Микрокапсулы (microcapsulae)

Микрокапсулы — мельчайшие частицы твердого, жидкого или газообразного вещества, покрытые оболочкой из полимерного или другого подходящего материала.

Микрокапсулирование — технологический процесс упаковки этих частичек в индивидуальную оболочку.

Содержание действующих веществ в них составляет от 15 до 99%.

Размеры от 1 до 500 мкм.

Частицы менее 1 мкм (нанокапсулы) предназначаются для парентерального введения.

Форма микрокапсул определяется агрегатным состоянием содержимого и методом получения:

• жидкие и газообразные лекарственные вещества придают шаровидную форму,

• твердые — овальную или неправильную геометрическую форму

Микрокапсулированию подвергают целый ряд лекарственных веществ, в том числе

• витамины,

• ферменты,

• антибиотики,

• сердечно-сосудистые,

• снотворные,

• диагностические средства,

которые затем выпускают в виде различных лекарственных форм:

• порошков,

• таблеток,

• капсул,

• суспензий,

• эмульсий и др.

Основными целями этого процесса являются:

• маскировка вкуса и запаха лекарственных веществ,

• предохранение их от воздействия внешних факторов,

• предотвращение несовместимости,

• возможность выпуска жидких или газообразных веществ в удобной готовой лекарственной форме.

Микрокапсулирование позволяет получить препараты

• с направленным действием и регулируемой скоростью выделения лекарственного вещества, что достигается нанесением оболочек, которым в зависимости от назначения, физико-химических показателей капсулируемого вещества можно придать необходимые свойства.

В качестве материалов для оболочек, хорошо прилипающих к капсулируемому веществу, обеспечивающих герметичность, эластичность, определенную проницаемость, прочность и стабильность при хранении, используют большое количество натуральных и синтетических полимеров:

1. водорастворимые соединения:

• желатин,

• гуммиарабик,

• крахмал,

• ПВП,

• КМЦ,

• спирт поливиниловый.

2. водонерастворимые соединения

• каучук,

• силиконы,

• этил-целлюлоза,

• ацетатцеллюлоза,

• полиэтилен,

• полипропилен,

• полиметакрилат,

• полиамид.

3.воски и липиды:

• парафин,

• спермацет,

• воск пчелиный,

• кислота стеариновая,

• кислота пальмитиновая.

4.спирты

• цетиловый,

• стеариловый,

• лауриловый.

5.энтеросолюбильные соединения:

• шеллак,

• зеин,

• ацетофталат-, ацетобутират-, ацетосукцинат целлюлозы.

Методы микрокапсулирования

Их можно разделить на три основные группы:

• физические,

• физико-химически

• химические.

Физические методы основаны на механическом нанесении оболочек на частицы лекарственного вещества. К физическим методам относятся: дражирование, распыление, диспергирование, напыление в псевдоожиженном слое.

Наиболее простым является метод дражированая. Толщина оболочки микро­капсул зависит от природы и концентрации пленкообразователя, скорости пульверизации раствора и температуры.

Метод распыления используется при получении микрокапсул с твердым ядром и жировой оболочкой. Ядра лекарственного вещества суспендируют в растворе или расплаве жирового компонента и распыляют в распылительной сушилке. При этом частицы лекарственного вещества покрываются жидкими оболочками, которые затвердевают в результате испарения растворителя или охлаждения.

Микрокапсулы с твердым или жидким ядром лекарственного вещества часто получают методом диспергирования жидкости. Раствор пленкообразователя с диспергированным лекарственным веществом в виде капель или тонкой струи подается в сосуд с несмешивающейся жидкостью (часто масло). Раствор с помощью мешалки диспергируется на мелкие капельки, которые охлаждаются, затвердевают, их отделяют от масла, промывают и сушат.

Широко используют методы напыления в псевдоожиженном слое (рис. 11.7). Лекарственное вещество растворяют или эмульгируют при нагревании в смесителях в водном растворе пленкообразователя (1) и (2). Нагретую жидкость насосом (3) подают в распылительное устройство (4) и распыляют в камере (6) под действием сжатого воздуха или газа, посту­пающего из ресивера (5). В нижней части камеры находится псевдоожиженный слой порошка, который создается потоком воздуха, подаваемого под решетку (9). Отработанный воздух из камеры отводится через патрубок (7). Капельки жидкости, попадая в псевдоожиженный слой порошка, постепенно затвердевают и удаляются из камеры. В камере устанавливается горизонтальная мешалка с электронагревателем для более интенсивного перемешивания порошка, который подается из питающего бачка (8) насосом (9). Полученные микрокапсулы имеют правильную сферическую форму и одинаковый размер, который зависит от вязкости и поверхностного натяжения распыляемого раствора и характеристик применяемого устройства. В настоящее время имеется ряд усовершенствованных аппаратов, например, в которых кристаллы лекарственного вещества интенсивно перемешиваются во всем объеме аппарата и на них распыляется раствор пленкообразователя. При этом происходит моментальное отложение последнего на кристаллах и одновременное испарение растворителя.

Физико-химические методы основаны на разделении фаз, они позволяют заключить в оболочку вещество в любом агрегатном состоянии и получить микрокапсулы разными по размеру и свойствам пленок (толщина, пористость, эластичность и др.). Лекарственные вещества диспергируют в растворе или расплаве пленкообразователя. При изменении какого-либо параметра дисперсной системы (температура, состав, значение рН, введение химических добавок) добиваются образования мельчайших капелек — коацерватов (от лат. coacervare — сгребать в кучу) вокруг частиц диспергируемого вещества в виде «ожерелья». Коацерваты сливают. После затвердения отделяют получившиеся микрокапсулы от дисперсионной среды.

В настоящее время коацервацию рассматривают как процесс расслоения двух фаз, обогащенной и обедненной молекулами растворенного вещества. Фаза, более богатая растворенным веществом, выделяется в виде коацервата. Коацервация из раствора сопровождается сближением, концентрированием молекул в меньшем объеме, потерей ими воды и переходом в осадок. В зависимости от химического состава и характера сил взаимодействия между веществами она может быть простой и сложной. Простые коацерваты образуются при обезвоживании гидрофильных коллоидов, что приводит к снижению их растворимости. Например, капсулируемое вещество (масла или растворенные в них вещества) эмульгируют при нагревании (50 °С) в растворе желатина, добиваясь при этом размера капель в эмульсии 2-5 мкм. При по­стоянном перемешивании добавляют 20 % водный раствор натрия сульфата. Дегидратирующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина, образуя гетерогенную жидкую систему, состоящую из обогащенной и обедненной фаз. В частности, в 3 % растворе желатина 2,02 % его будет находиться в коацерватном слое и 0,98 % — в равновесной жидкости. С понижением температуры микрокапли коацервата концентрируются вокруг капель масла, образуя вначале «ожерелье», а затем покрывают их сплошной тонкой оболочкой, для застудневания которых смесь выливают в холодный раствор натрия сульфата (19 °С). Микрокапсулы отфильтровывают, промывают. После чего они затвердевают при 37 % воздействии водного раствора формалина или 25 % глутарового раствора.

В настоящее время успешно применяют метод сложной коацервации, основанный на взаимодействии между положительными и отрицательными зарядами двух полимеров. Сложные коацерваты могут быть одно-, двух- и трехкомплексные. В однокомплексных коацерватах оба полимера относятся к одной и той же группе химических соединений и несут равное количество положительных и отрицательных зарядов, т. е. являются амфионами. Положительные заряды одного амфиона притягиваются к противоположному и наоборот.

В двухкомплексных коацерватах оба полимера несут противоположные заряды: положительные макроионы — макрокатионы или отрицательные — макроанионы. Коацерваты возникают при взаимодействии двух противоположно заряженных ионов.

При образовании трехкомплексных коацерватов участвуют амфион (макрокатион или макроанион) и микроион (катион или анион).

Для получения коацерватов используют и целый ряд других методов:

• испарение легколетучего растворителя в жидкой среде;

• затвердение пленкообразующего материала при охлаждении в жидкой среде и др.

Химические методы основаны на образовании оболочек вокруг ядер микрокапсулируемого вещества в результате полимеризации или поликонденсации плен­кообразующих компонентов. Реакция идет на поверхности раздела двух фаз при определенных количественных соотношениях капсулируемого вещества и материала оболочки при определенных концентрациях полимера в растворе. Материал оболочки должен легко адсорбироваться на поверхности диспергированных частичек. Химические методы применяются для микрокапсулирования как твердых, так и жидких веществ. Размеры микрокапсул можно изменять в широком диапазоне, с содержанием капсулированного вещества до 99 %.

В зависимости от целей, технологических возможностей, свойств капсулируемых веществ и полимерных материалов выбирают метод микрокапсулирования.