medvir_xxvii_2_2013

10	Медицинскаявирусология.томXXVII(2)

чаи) 5-10% случаев острой инфекции нижних дыхательных путей у детей (Brandt et al., 1969). Имеются сообщения о тяжелой пневмонии с летальным исходом у новорожденных, вызванной аденовиру-

сами 11 и 35 типа (Osamura et al., 1993; Pinto et al., 1992). Особое место в клинической практике занимаютвспышкипневмонииупризывников,вызываемые преимущественно аденовирусами 4 и 7 типов,

реже 14 и 21 типов (Dingle and Langmuir, 1968; Tate etal.,2009).Этаформааденовируснойинфекциипо неизвестной причине наблюдается практически исключительноупризывниковвпервыенеделипосле призыва. Во время вспышек заболеваемость среди призывников составляет до 80%, в 20% случаев тре-

буется госпитализация (Dingle and Langmuir, 1968),

возможны летальные исходы (Tate et al., 2009). Актуальностьпневмониипризывниковобусловиланеобходимость разработки аттенуированной вакцины в 1960-е гг. Внедрение вакцинации в США позволило снизить заболеваемость ОРВИ среди призывни-

ковна50-60%(Topetal.,1971).

Достаточно редкой формой аденовирусной инфекции является фарингоконъюнктивальная лихорадка(Aronsonet al.,1956).Заболеваниепротекает с гипертермией, фарингитом, лимфаденитом шейных и заушных лимфоузлов, серозным конъюнктивитом. В отличие от аденовирусного кератоконъюнктивита (см. ниже), заболевание вызывается обычно аденовирусами 3, 7 и 11 типа (вид В), протекает легче и не сопровождается кератитом (Aoki and Tagawa, 2002; Bell, 1957).

Аденовирусы видов F и G устойчивы к действию низкого рН и реплицируются в желудочнокишечном тракте. Аденовирусы вызывают около 3,5% случаев гастроэнтерита у взрослых (Jones et al., 2007; Tam et al., 2012).

В целом, аденовирусы редко представляют серьезную угрозу для иммунокомпетентных людей. У лиц с иммунодефицитом (как правило, реципиентовтрансплантациивнутреннихоргановиликостного мозга)аденовирусымогутвызыватьтяжелуюсистем-

ную инфекцию (Kampmann et al., 2005; Kojaoghlanian et al., 2003; Seidemann et al., 2004). В отдельных слу-

чаях аденовирусы вида В могут вызывать миелопа-

тии(Linssenet al.,1991;Ohtsukiet al.,2000)иэнцефалит(Chuangetal.,2003;Koskiniemietal.,1991).Описа-

ныслучаиаденовирусногогеморрагическогоцистита

(Horwitz,2001)имиокардита(Bowlesetal.,2003).

Аденовирусный кератоконъюнктивит

Аденовирусы являются основным возбудителем эпидемическогокератоконъюнктивита(ЭКК).Истинная заболеваемость ЭКК до сих пор остается неизвестной из-за того, что официально регистрируются только те случаи, по которым имело место обращение к врачу, а аденовирусная этиология была дока-

1969). There are reports of severe pneumonia with lethal outcome in newborns caused by type 11 and 35 adenoviruses (Osamura et al., 1993; Pinto et al., 1992). A very special kind of adenovirus infection is the recruit pneumonia caused mainly by type 4 and 7 adenoviruses, less frequently by types 14 and 21 (Dingle and Langmuir, 1968; Tate et al., 2009). For an unknown reason, this form of adenovirus infection is observed almost exclusively in military recruits in the first few weeks after conscription. During outbreaks, incidence of pneumonia among recruits can be 80%, 20% of cases require hospitalization (Dingle and Langmuir, 1968), and lethal outcomes are possible (Tate et al., 2009). Significance of the recruit pneumonia justified development of a live attenuated vaccine in 1960-s. Implementation of the vaccine in the USA led to 50-60% reduction of pneumonia incidence among the conscripts (Top et al., 1971).

Arelativelyinfrequentformofadenovirusinfection isthepharyngoconjunctivalfever(Aronsonetal.,1956). The disease manifests with hyperthermia, pharyngitis,

cervical and retroauricular	lymphadenopathy
and conjunctivitis. Contrarily	to adenovirus

keratoconjunctivitis (see below), the disease is usually caused by type 3, 7 and 11 adenoviruses (members of adenovirusBspecies),hasmilderclinicalcourseandis not accompanied by keratitis (Aoki and Tagawa, 2002; Bell, 1957).

Adenoviruses of species F and G are acid-resistant and replicate in the gastrointestinal tract. They cause about 3.5% of gastroenteritis in adults (Jones et al., 2007; Tam et al., 2012).

In general, adenoviruses rarely pose a serious threat for immunocompetent humans. In immunodeficient patients (mainly in recipients of solid organ or bone marrow transplantation) adenoviruses may cause a severe systemic infection (Kampmann et al., 2005; Kojaoghlanian et al., 2003; Seidemann et al., 2004). In rare cases species B adenoviruses can cause myelopathy (Linssen et al., 1991; Ohtsuki et al., 2000) and encephalitis (Chuang et al., 2003; Koskiniemi et al., 1991). There have also been reports of adenovirus hemorrhagic cystitis (Horwitz, 2001) and myocarditis (Bowles et al., 2003).

Adenovirus keratoconjunctivitis

Adenoviruses are the main cause of epidemic keratoconjunctivitis (EKC). The true incidence of ECK remains unknown because official statistics only accounts for cases that required a visit to an ophthalmologist, and with adenovirus etiology

medical virology. vol. XXVII (2)

11

зана при помощи лабораторных исследований. Так, регистрируемая заболеваемость в Германии состав-

ляет0,2-0,8случаевна100000вгод(Schrauderetal., 2006),однаковнекоторыхрегионахофициальнорегистрируется до 4,6 случаев на 100 000 населения, а предполагаемая истинная заболеваемость может быть еще в несколько раз выше (Meyer-Rusenberg et al., 2011). По некоторым оценкам, в США ежегодно имеет место 15-20 миллионов случаев инфекционного конъюнктивита. ЭКК составляет до 60% всех случаев вирусного конъюнктивита (Sambursky et al., 2007), является причиной 8% экстренных обращений к офтальмологу (Tullo, 1980) и самой распространенной внутрибольничной глазной инфекцией (Dartetal.,2009).АнтителаквозбудителямЭККиме-

ютсяу10-20%взрослыхлиц(AokiandTagawa,2002).

Основными возбудителями ЭКК являются адено-

вирусы типов D8, D19 и D37 (Buffington et al., 1993; Chaberny et al., 2003; Robinson et al., 2008; Robinson et al., 2009). В последнее время описаны случаи кератоконъюнктивита,вызванныенедавнооткрытымитипа-

ми D37 (Robinson et al., 2008), D53 (Walsh et al., 2009), D54(Ishikoetal.,2008)иD56(Henquelletal.,2009;Robinsonetal.,2011).СезонностьуЭККневыражена(Mey- er-Rusenberg et al., 2011), частота фарингоконъюнктивальнойлихорадкинескольковышевлетниемесяцы. Заболевание поражает все возраста (Aoki and Tagawa, 2002).Вируспередаетсяпреимущественночерезслезную жидкость, распространяется контактным путем. Часто источником заболевания становится медицинский персонал и манипуляции: тонометрия, инфицированныйинструмент,глазныекаплиит.д.Инкубаци- онныйпериодсоставляет2–12дней,больнойЭККсчи- тается заразным в течение 10–14 дней от появления симптомов заболевания (Gonzalez-Lopez et al., 2013; Meyer-Rusenbergetal.,2011).

Заболевание начинается с острой рези и светобоязни. В дальнейшем развивается отек век, покраснение конъюнктивы, слезотечение, нарушение зрения. Через 2-7 дней аналогичные, но обычно менее выраженные изменения развиваются во второмглазу(Meyer-Rusenberget al.,2011).Удетей младшеговозрастасложноустановитьрезьифотофобию, что затрудняет своевременную постановку диагноза и способствует распространению инфек-

ции во время вспышек (Kunz and Ottolini, 2010).

Диагностика ЭКК основана на характерных симптомах и обнаружении аденовируса в слезной жидкости или в соскобах с конъюнктивы. Для детекцииаденовирусаможноиспользоватьМФА(метод флюоресцирующих антител) или ПЦР (полимеразную цепную реакцию). Реже используется иммуноферментный анализ (ELISA). Дифференциальная диагностика поводится с фарингоконъюнктивальной лихорадкой, вызванной аденовирусами вида В, и конъюнктивитом, вызванным вирусами

confirmed by laboratory tests. For example, in Germany overall incidence of EKC is 0.2-0.8 cases per 100,000 population per year (Schrauder et al., 2006), however in some regions it may reach 4.6 cases per 100,000, and the true incidence may be several times higher (Meyer-Rusenberg et al., 2011). Some estimates indicate that 15-20 million cases of conjunctivitis caused by infectious agents take place in the USA each year. ECK comprises up to 60% of all virus conjunctivitis (Sambursky et al., 2007), is the cause of 8% of urgent ophthalmologist calls (Tullo, 1980) and the most prevalent nosocomial ophthalmic infection (Dart et al., 2009). Antibodies toEKCcausativeagentsarefoundin10-20%ofadults (Aoki and Tagawa, 2002).

The major cause of EKC are adenoviruses D8, D19 and D37 (Buffington et al., 1993; Chaberny et al., 2003; Robinson et al., 2008; Robinson et al., 2009). Recently there have been reports of EKC caused by newly discovered adenoviruses D37 (Robinson et al., 2008), D53 (Walsh et al., 2009), D54 (Ishiko et al., 2008) and D56 (Henquell et al., 2009; Robinson et al., 2011). Seasonal pattern of EKCisnotobserved(Meyer-Rusenbergetal.,2011); pharyngoconjunctival fever is more prevalent in summer. All ages can be affected (Aoki and Tagawa, 2002). The virus is transmitted mainly by contact with tears. Common sources of infection include medical personnel and medical manipulations, such as tonometry, infected tools, eyedrops etc. Incubation period is 2–12 days, the patient remains contagious 10–14 days after emergence of the first symptoms (Gonzalez-Lopez et al., 2013; MeyerRusenberg et al., 2011).

The disease manifests as acute pain and photophobia. Later these symptoms are complementedwithswellingoftheeyelid,rednessof the conjunctiva, lacrimation and vision impairment. In 2 to 7 days similar, but usually less pronounced symptoms develop in the contralateral eye (MeyerRusenberg et al., 2011). In infants it is difficult to detect pain and photophobia, which complicates timely diagnostics and promotes spreading of an outbreak (Kunz and Ottolini, 2010).

EKC diagnostics is based on typical symptoms and detection of adenovirus in tears or conjunctival swabs. Adenoviruses can be detected by immunofluorescence or PCR, less commonly by ELISA. Differential diagnosis: pharyngoconjunctival

12	Медицинскаявирусология.томXXVII(2)

простого герпеса, энтеровирусом 70 типа, вирусом Коксаки А24, хламидиями.

Как правило, заболевание заканчивается полным самопроизвольным излечением через 3–6 недель

(Buffington et al., 1993; Chaberny et al., 2003). Иногда на роговице могут образовываться очаговые помут- нения–нуммулы,образованныеотложениемиммун- ных комплексов под эпителием роговицы. Нуммулы могут вызывать нарушению зрения и рассасыва- ютсявтечениенесколькихмесяцев(Meyer-Rusenberg et al.,2011).Вотдельныхслучаяхвозможноразвитие вторичныхбактериальныхкератитовиперманентное повреждениероговицы(Murrah,1988).

Лечение острого аденовирусного кератоконъюнктивита

Специфической терапии аденовирусного кератоконъюнктивитанасегодняшнийденьнесуществует, лечение симптоматическое. Имеются сообщения о доклинических исследованиях ряда противовирусных препаратов: цидофовира (Kaneko et al., 2001; Morfin et al., 2005), аловудина, (S)-HPMPA, залцита- бина(Naesensetal.,2005),повидон-иода(Clementet al., 2011), N,N-дихлор-2,2-диметилтаурина (Jekle et al., 2013) и ряда других экспериментальных противовирусныхпрепаратов(Lenaertsetal.,2008).Широко доступные в клинике рибавирин и ганцикловир были совершенно не эффективны против аденови-

руса in vitro (Lenaerts et al., 2008). Цидофовир ино-

гда применяется при системной аденовирусной инфекции по жизненным показаниям у больных с иммунодефицитом, однако нефротоксичность значительно затрудняет его широкое применение. При ЭКК местное применение цидофовира практически не улучшало течение заболевания и сопровождалось местными побочными эффектами (Hillenkamp et al., 2002). Многочисленные рандомизированные клинические исследования не подтвердили эффективность различных рекомендуемых методов лечения ЭКК, в частности, кортикостероидов, препаратовинтерферона,ингибиторовкальциневрина,противовирусных препаратов (видарабин, метисазон, ганцикловир, рибавирин, цидофовир) и препаратов иода (Meyer-Rusenberg et al., 2011). В клинических исследованиях 2 фазы N-хлортаурин был достоверно эффективен для лечения тяжелых (но не легких) случаев ЭКК (Teuchner et al., 2005), однако после получения этих обнадеживающих результатов в 2005 году дальнейшая разработка препарата была свернута и клинические испытания 3 фазы по неизвестной причине не проводились. Кроме того, было показано, что цитостатик Циклоспорин А может ускорять разрешение нуммул после перенесенного ЭКК

(Meyer-Rusenbergetal.,2011).

fever caused by adenovirus B species, conjunctivitis caused by herpes simplex virus, enterovirus 70, coxsackievirus A24 and chlamydia.

The disease usually resolves completely in 3–6 weeks (Buffington et al., 1993; Chaberny et al., 2003). Sometimes local opalescent nodes termed nummuli remain on the cornea. Nummuli can cause vision impairment and usually disappear in several months(Meyer-Rusenberget al.,2011).Insomecases secondary bacterial keratitis and permanent damage of cornea can occur (Murrah, 1988).

Treatment of acute EKC

There is currently no specific treatment for adenovirus EKC, the therapy is symptomatic. There have been reports of preclinical trials of a number of antiviral substances: cidofovir (Kaneko et al., 2001; Morfin et al., 2005), alovudine, (S)- HPMPA, zalcitabine (Naesens et al., 2005), povidoniodine (Clement et al., 2011), N,N-dichloro-2,2- dimethyltaurine (Jekle et al., 2013) and several other experimental antiviral compounds (Lenaerts et al., 2008). Commonly available in clinics ribavirin and ganciclovir were ineffective against adenovirus in vitro (Lenaerts et al., 2008). Cidofovir is sometimes usedinsystemiclife-threateningadenovirusinfection in immunodeficient patients, but nephrotoxicity limits its wide use. Topical application of cidofovir in EKCdidnotimproveclinicalcourseofthediseaseand produced local side effects (Hillenkamp et al., 2002). Multiple randomized clinical trials did not support efficacy of a number of EKC treatment approaches, in particular corticosteroids, interferons, calcineurin inhibitors, antiviral compounds (vidarabin, metisazon,ganciclovir,ribavirin,cidofovir)andiodine compounds (Meyer-Rusenberg et al., 2011). Phase II clinical trials demonstrated significant efficacy of N-chlorotaurine in severe (but not mild) EKC cases (Teuchner et al., 2005), however these encouraging resultsobtainedin2005werenotfollowedbyfurther development, and for an unknown reason Phase III clinical trials were not carried out. It has been also shown that cytostatic Cyclosporin A can facilitate resolution of nummuli after EKC (Meyer-Rusenberg et al., 2011).

medical virology. vol. XXVII (2)

13

Заключение

Достоверных оценок роли аденовирусов в заболеваниях глаз и социально-экономического значения эпидемического кератоконъюнктивита практически нет. Опубликованные данные значительно разнятся – от описания единичных вспышек в десятки случаев до оценок в десятки миллионов случаев ежегодно. В последние годы заболеваемость ЭКК демонстрирует устойчивый многократный рост

(Meyer-Rusenberg et al., 2011), что может отражать либо истинное увеличение числа случаев, либо повышение качества диагностики и эпидемиологического надзора. Социально-экономическое значение ЭКК связано, прежде всего, с длительностью течения заболевания – от 3 до 6 месяцев. Таким образом, ущерб от небольшой вспышки ЭКК в 100 случаев может составлять порядка миллиона долларов США, причем ущерб будет значительно больше в странах с высокой стоимостью труда. Экономический ущерб от вспышки ЭКК может быть сконцентрирован в пределах одного предприятия (завода, больницы, электростанции, воинской части) или населенного пункта, что резко повышает социальное значениеэтогозаболевания.

ВнастоящеевремянесуществуетметодовлеченияЭККсдоказаннойэффективностью.Противовирусные препараты, разрешенные для клинического применения, не эффективны против аденовирусов. Внедрение в клиническую практику новых препаратов может быть осложнено их токсичностью (цидофовир), а финансирование клинических испытаний затрудняется отсутствием точных данных о заболеваемости ЭКК и невозможностью точной оценки объемов рынка. Таким образом, ЭКК в развитыхстранахможнопризнатьодновременнои возникающим заболеванием, и орфанным заболеванием, требующим особого внимания со стороны государственной системы здравоохранения.

Conclusion

There are currently no reliable estimates of the role of adenoviruses in ophthalmic infection and of the social and economic impact of EKC. Published data vary from description of isolated outbreaks involving dozens of cases to extrapolations of tens of millions of cases annually. Reported incidence of EKC have been increasing in the last years (MeyerRusenberg et al., 2011), which might reflect either the true increase of incidence or improvement of diagnostics and surveillance. Social and economic impact of EKC results mainly from a long duration of the disease – 3 to 6 months. As a result, even a limited outbreak of 100 cases might have a total impact on the order of one million US dollars, and much more in countries with a high cost of labor. Economic losses from EKC outbreak can be concentrated at a single enterprise (plant, hospital, power plant, military detachment etc.) or settlement, thus sharply increasing the social impact of EKC.

There are currently no treatment approaches with a proven efficacy. Commonly used antiviral drugs are not effective against adenoviruses. Use of novel compounds can be limited by their toxicity (cidofovir),andfundingofclinicalstudiesishampered by absence of precise market estimates. Therefore, EKS in developed countries may be acknowledged as both an emerging disease and an orphan disease requiring a special attention of the state healthcare system.

rEFERENCES / Литература

1.Aoki K., Ishiko H., Konno T., Shimada Y., Hayashi A., Kaneko H., Ohguchi T., Tagawa Y., Ohno S., Yamazaki S. Epidemic keratoconjunctivitis due to the novel hexon-chimeric-intermediate 22,37/H8 human adenovirus // J Clin Microbiol. 2008. Vol. 46. № 10. — p. 3259–69.

2.Aoki K., Tagawa Y. A twenty-one year surveillance of adenoviral conjunctivitis in Sapporo, Japan // Int Ophthalmol Clin. 2002. Vol. 42. № 1. — p. 49–54.

3.Aronson B., Aronson S., Sobel G., Walker D. Pharyngoconjunctival fever;report of an epidemic outbreak // AMA J Dis Child. 1956. Vol. 92. № 6. — p. 596–612.

4.Bell J.A. Clinical manifestations of pharyngoconjuncti-

valfever//AmJOphthalmol.1957.Vol.43.№4Part

2. — p. 11–4.

5.Berk A.J. Adenoviridae: The Viruses and Their Replication//FieldsVirology,5thEditionKnipeD.M.,Howley P.M. — Philadelphia :‌ Lippincott Williams & Wilkins, 2007. — p. 2355–2394.

6.Bowles N.E., Ni J., Kearney D.L., Pauschinger M., Schultheiss H.P., McCarthy R., Hare J., Bricker J.T., Bowles K.R., Towbin J.A. Detection of viruses in myocardial tissues by polymerase chain reaction. evidence of adenovirus as a common cause of myocarditis in childrenand adults // JAm Coll Cardiol. 2003. Vol. 42. № 3. — p. 466–72.

14	Медицинскаявирусология.томXXVII(2)

7.Brandt C.D., Kim H.W., Vargosko A.J., Jeffries B.C., Arrobio J.O., Rindge B., Parrott R.H., Chanock R.M. Infections in 18,000 infants and children in a controlled study of respiratory tract disease. I. Adenovirus pathogenicity in relation to serologic type and illness syndrome // Am J Epidemiol. 1969. Vol. 90. № 6. — p. 484–500.

8.BuffingtonJ.,ChapmanL.E.,StobierskiM.G.,Hierholzer J.C., Gary H.E., Jr., Guskey L.E., Breitenbach R.A., Hall W.N., Schonberger L.B. Epidemic keratoconjunctivitis inachroniccarefacility:riskfactorsandmeasuresfor control//JAmGeriatrSoc.1993.Vol.41.№11.—p. 1177–81.

9.Chaberny I.E., Schnitzler P., Geiss H.K., Wendt C. An outbreak of epidemic keratoconjunctivtis in a pediatric unit due to adenovirus type 8 // Infect Control Hosp Epidemiol. 2003. Vol. 24. № 7. — p. 514–9.

10.Chuang Y.Y., Chiu C.H., Wong K.S., Huang J.G., Huang Y.C., Chang L.Y., Lin T.Y. Severe adenovirus infection in children // J Microbiol Immunol Infect. 2003. Vol. 36.

— p. 37–40.

11.ClementC.,CapriottiJ.A.,KumarM.,HobdenJ.A.,FosterT.P.,BhattacharjeeP.S.,ThompsonH.W.,Mahmud R., Liang B., Hill J.M. Clinical and antiviral efficacy of an ophthalmic formulation of dexamethasone povi- done-iodine in a rabbit model of adenoviral keratoconjunctivitis // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011. Vol. 52. № 1. — p. 339–44.

12.Dart J.K., El-Amir A.N., Maddison T., Desai P., Verma S., Hughes A., MacMahon E. Identification and control of nosocomial adenovirus keratoconjunctivitis in an ophthalmic department // Br J Ophthalmol. 2009. Vol. 93. № 1. — p. 18–20.

13.DingleJ.H.,LangmuirA.D.Epidemiologyofacute,respiratory disease in military recruits // Am Rev Respir Dis. 1968. Vol. 97. № 6. — p. Suppl:1–65.

14.Firth C., Kitchen A., Shapiro B., Suchard M.A., Holmes E.C., Rambaut A. Using time-structured data to estimate evolutionary rates of double-stranded DNA viruses // Mol Biol Evol. 2010. Vol. 27. № 9. — p. 2038–51.

15.Gonzalez-Lopez J.J., Morcillo-Laiz R., Munoz-Negrete F.J.Adenoviralkeratoconjunctivitis:anupdate//Arch Soc Esp Oftalmol. 2013. Vol. 88. № 3. — p. 108–15.

16.GreberU.F.Signallinginviralentry//CellMolLifeSci. 2002. Vol. 59. № 4. — p. 608–26.

17.Gupta S.K., Hodge W.G. Adenovirus // Duane’s Ophthalmology Tasman W., Jaeger E.A. :‌ Lippincott Williams & Wilkins, 2006.

18.HenquellC.,BoeufB.,MirandA.,BacherC.,TraoreO., Dechelotte P., Labbe A., Bailly J.L., Peigue-Lafeuille H. Fataladenovirusinfectioninaneonateandtransmission to health-care workers // J Clin Virol. 2009. Vol. 45. № 4. — p. 345–8.

19.Hillenkamp J., Reinhard T., Ross R.S., Bohringer D., Cartsburg O., Roggendorf M., De Clercq E., Godehardt E., Sundmacher R. The effects of cidofovir 1% with and without cyclosporin a 1% as a topical treatment of acute adenoviral keratoconjunctivitis: a con-

trolled clinical pilot study // Ophthalmology. 2002. Vol. 109. № 5. — p. 845–50.

20.Horwitz M.S. Adenoviruses // Fields Virology, Fourth Edition Knipe D.M., Howley P.M. — Philadelphia :‌ Lippincott-Raven, 2001.

21.IshikoH.,ShimadaY.,KonnoT.,HayashiA.,OhguchiT., TagawaY.,AokiK.,OhnoS.,YamazakiS.Novelhuman adenovirus causing nosocomial epidemic keratocon- junctivitis//JClinMicrobiol.2008.Vol.46.№6.—p. 2002–8.

22.Ivanova O.E., Yurashko O.V., Eremeeva T.P., Baikova O.Y., Morozova N.S., Lukashev A.N. Adenovirus isolation rates in acute flaccid paralysis patients // J Med Virol. 2012. Vol. 84. № 1. — p. 75–80.

23.Jekle A., Abdul Rani S., Celeri C., Zuck M., Xu P., Wang L.,Najafi-TagolK.,AndersonM.,StromanD.,Debabov D. Broad-spectrum virucidal activity of (NVC–422) N,N-dichloro-2,2-dimethyltaurine against viral ocular pathogensinvitro//InvestOphthalmolVisSci.2013. Vol. 54. № 2. — p. 1244–51.

24.JonesM.S.,2nd,HarrachB.,GanacR.D.,GozumM.M., DelaCruzW.P.,RiedelB.,PanC.,DelwartE.L.,Schnurr D.P. New adenovirus species found in a patient presenting with gastroenteritis // J Virol. 2007. Vol. 81. № 11. — p. 5978–84.

25.Kampmann B., Cubitt D., Walls T., Naik P., Depala M., Samarasinghe S., Robson D., Hassan A., Rao K., Gaspar H., Davies G., Jones A., Cale C., Gilmour K., Real M., Foo M., Bennett-Rees N., Hewitt A., Amrolia P., Veys P. Improved outcome for children with disseminated adenoviral infection following allogeneic stemcelltransplantation.//BrJHaematol.2005.Vol. 130. — p. 595–603.

26.KanekoH.,KatoK.,MoriS.,ShigetaS.Antiviralactivity ofNMSO3againstadenovirusinvitro//AntiviralRes. 2001. Vol. 52. № 3. — p. 281–8.

27.Kojaoghlanian T., Flomenberg P., Horwitz M.S. The impact of adenovirus infection on the immunocompromised host // Rev Med Virol. 2003. Vol. 13. № 3.

— p. 155–71.

28.Koskiniemi M.,RautonenJ.,Lehtokoski-LehtiniemiE., Vaheri A. Epidemiology of encephalitis in children: a 20-year survey // Ann Neurol. 1991. Vol. 29. № 5. — p. 492–7.

29.Kunz A.N., Ottolini M. The role of adenovirus in respiratory tract infections // Curr Infect Dis Rep. 2010. Vol. 12. № 2. — p. 81–7.

30.Lenaerts L., De Clercq E., Naesens L. Clinical features and treatment of adenovirus infections // Rev Med Virol. 2008. Vol. 18. № 6. — p. 357–74.

31.Linssen W.H., Gabreels F.J., Wevers R.A. Infective acute transverse myelopathy: report of two cases. // Neuropediatrics. 1991. Vol. 22. № 107–109.

32.Lukashev A.N., Ivanova O.E., Eremeeva T.P., Iggo R.D. Evidence of frequent recombination among human adenoviruses // J Gen Virol. 2008. Vol. 89. № Pt 2.

— p. 380–8.

33.Meyer-Rusenberg B., Loderstadt U., Richard G., Kaulfers P.M., Gesser C. Epidemic keratoconjunctivi-

medical virology. vol. XXVII (2)

15

tis: the current situation and recommendations for prevention and treatment // Dtsch Arztebl Int. 2011. Vol. 108. № 27. — p. 475–80.

34.Morfin F., Dupuis-Girod S., Mundweiler S., Falcon D., Carrington D., Sedlacek P., Bierings M., Cetkovsky P., Kroes A.C., van Tol M.J., Thouvenot D. In vitro susceptibility of adenovirus to antiviral drugs is speciesdependent // Antivir Ther. 2005. Vol. 10. № 2. — p. 225–9.

35.Murrah W.F. Epidemic keratoconjunctivitis // Ann Ophthalmol. 1988. Vol. 20. № 1. — p. 36–8.

36.Naesens L., Lenaerts L., Andrei G., Snoeck R., Van BeersD.,HolyA.,BalzariniJ.,DeClercqE.Antiadenovirus activities of several classes of nucleoside and nucleotide analogues // Antimicrob Agents Chemother. 2005. Vol. 49. № 3. — p. 1010–6.

37.Ohtsuki N., Kimura S., Nezu A. Three cases with encephalopathy related with adenovirus type 7 infection. // No To Hattatsu. 2000. Vol. 32. — p. 68–72.

38.Osamura T., Mizuta R., Yoshioka H., Fushiki S. Isolation of adenovirus type 11 from the brain of a neonatewithpneumoniaandencephalitis//EurJPediatr. 1993. Vol. 152. № 6. — p. 496–9.

39.Pinto A., Beck R., Jadavji T. Fatal neonatal pneumoniacausedbyadenovirustype35.Reportofonecase and review of the literature // Arch Pathol Lab Med. 1992. Vol. 116. № 1. — p. 95–9.

40.Proenca-Modena J.L., Pereira Valera F.C., Jacob M.G., Buzatto G.P., Saturno T.H., Lopes L., Souza J.M., Escremim Paula F., Silva M.L., Carenzi L.R., Tamashiro E., Arruda E., Anselmo-Lima W.T. High rates of detection of respiratory viruses in tonsillar tissues from children with chronic adenotonsillar disease // PLoS One. 2012. Vol. 7. № 8. — p. e42136.

41.Robinson C.M., Shariati F., Gillaspy A.F., Dyer D.W., Chodosh J. Genomic and bioinformatics analysis of human adenovirus type 37: new insights into corneal tropism // BMC Genomics. 2008. Vol. 9. — p. 213.

42.Robinson C.M., Shariati F., Zaitshik J., Gillaspy A.F., Dyer D.W., Chodosh J. Human adenovirus type 19: genomic and bioinformatics analysis of a keratoconjunctivit s isolate // Virus Res. 2009. Vol. 139. № 1.

— p. 122–6.

43.Robinson C.M., Singh G., Henquell C., Walsh M.P., Peigue-Lafeuille H., Seto D., Jones M.S., Dyer D.W., Chodosh J. Computational analysis and identification of an emergent human adenovirus pathogen implicated in a respiratory fatality // Virology. 2011. Vol. 409. № 2. — p. 141–7.

44.Sambursky R.P., Fram N., Cohen E.J. The prevalence of adenoviral conjunctivitis at the Wills Eye Hospi-

tal Emergency Room // Optometry. 2007. Vol. 78.

№ 5. — p. 236–9.

45.SchrauderA.,AltmannD.,LaudeG.,ClausH.,Wegner K., Kohler R., Habicht-Thomas H., Krause G. Epidemic conjunctivitis in Germany, 2004 // Euro Surveill. 2006. Vol. 11. № 7. — p. 185–7.

46.SeidemannK.,HeimA.,PfisterE.D.,KoditzH.,Beilken A., Sander A., Melter M., Sykora K.W., Sasse M., Wessel A. Monitoring of adenovirus infection in pediatric transplant recipients by quantitative PCR: reportofsixcasesandreviewoftheliterature.//Am J Transplant. 2004. Vol. 4. — p. 2102–2108.

47.Tam C.C., O’Brien S.J., Tompkins D.S., Bolton F.J., BerryL.,DoddsJ.,ChoudhuryD.,HalsteadF.,IturrizaGomara M., Mather K., Rait G., Ridge A., Rodrigues L.C., Wain J., Wood B., Gray J.J., Committee I.I.D.S.E. Changes in causes of acute gastroenteritis in the United Kingdom over 15 years: microbiologic findings from 2 prospective, population-based studies of infectious intestinal disease // Clin Infect Dis. 2012. Vol. 54. № 9. — p. 1275–86.

48.TateJ.E.,BunningM.L.,LottL.,LuX.,SuJ.,MetzgarD., Brosch L., Panozzo C.A., Marconi V.C., Faix D.J., Prill M., Johnson B., Erdman D.D., Fonseca V., Anderson L.J.,Widdowson M.A.Outbreakofsevererespiratory diseaseassociatedwithemergenthumanadenovirus serotype 14 at a US air force training facility in 2007 // J Infect Dis. 2009. Vol. 199. № 10. — p. 1419–26.

49.TeuchnerB.,NaglM.,SchidlbauerA.,IshikoH.,Dragosits E., Ulmer H., Aoki K., Ohno S., Mizuki N., Gottardi W., Larcher C. Tolerability and efficacy of N-chlorotau- rine in epidemic keratoconjunctivitis–a double-blind, randomized, phase-2 clinical trial // J Ocul Pharmacol Ther.2005.Vol.21.№2.—p.157–65.

50.Top F.H., Jr., Dudding B.A., Russell P.K., Buescher E.L. Controlofrespiratorydiseaseinrecruitswithtypes4 and 7 adenovirus vaccines // Am J Epidemiol. 1971. Vol. 94. № 2. — p. 142–6.

51.Tullo A.B. Clinical and epidemiological features of adenovirus keratoconjunctivitis // Trans Ophthalmol Soc U K. 1980. Vol. 100. № Pt 2. — p. 263–7.

52.Walsh M.P., Chintakuntlawar A., Robinson C.M., Madisch I., Harrach B., Hudson N.R., Schnurr D., Heim A., Chodosh J., Seto D., Jones M.S. Evidence of molecular evolution driven by recombination events influencing tropism in a novel human adenovirus that causes epidemic keratoconjunctivitis // PLoS One. 2009. Vol. 4. № 6. — p. e5635.

53.Williams J.F., Ustacelebi S. Complementation and recombination with temperature-sensitive mutants of adenovirus type 5 // J Gen Virol. 1971. Vol. 13. № 2. — p. 345–8.

16	Медицинскаявирусология.томXXVII(2)

Терапия хронического гепатита C:

настоящее и будущее

Н.И. Громова

ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова» РАМН; ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами Президента РФ

Резюме. Приведены данные о совершенствовании методов противовирусной терапии больных с хроническим гепатитом С. Эффективность лечения препаратами интерферона и рибавирина зависит от генотипа возбудителя, исходной вирусной нагрузки, темпов достижения вирусологического ответа, а также ассоциирована с полиморфизмами гена IL28B. Новые противовирусные препараты из группы ингибиторов вирусной протеазы являются компонентом «тройной» терапии в сочетании с интерферономирибавирином,существенноповышают эффективность лечения, одновременно увеличивая число побочных эффектов лечения. Препараты группы нуклеоз(т)идных и ненуклеозидных ингибиторов полимераз (NS5B и NS5A) обладают прямым противовирусным действием, имеют существенно улучшенный профиль безопасности и удобный режим дозирования. Комбинации препаратов с прямым противовирусным действием в будущем могут привести к разработке эффективных схем лечения без использования интерферона.

Ключевые слова: хронический гепатит С, противовирусная терапия, интерферон, рибавирин, ингибиторы вирусной протеазы, ингибиторы полимераз.

Появление в течение последних десятилетий новыхвирусологическихметодовисследованияпривелоксовершенствованиюпредставленийопатогенезе вирусных заболеваний печени, в т.ч. обусловлен- ныхHCV-инфекцией,и,какследствие–кразработке новых противовирусных препаратов, точкой приложения которых являются различные этапы синтеза вирусных белков. Основными препаратами комбинированнойпротивовируснойтерапии(ПВТ)длялечения больных ХГС пока остаются пегилированные интерфероны и рибавирин. Появившиеся новые противовирусные препараты – Телапревир (Janssen, Бельгия) и Боцепревир (MSD, США) рекомендованы для лечения больных ХГС, инфицированных 1 генотипом возбудителя и эффективны только в сочетанииспрепаратамиинтерферонаирибавирином.

Задачей ПВТ при ХГС является элиминация возбудителя после завершения курса лечения – устой-

TherapyofchronichepatitisC: current status

and future prospects

N.I. Gromova

Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral

Encephalitides;

FSBI «Polyclinic №1» Administration of President of

Russian Federation.

Abstract. The review presents the data on new achievements in antiviral therapy of patients with chronic hepatitis C. The efficiency of treatment with interferons and ribavirin depends on the virus genotype, initial viral load, and the rate of attaining virologic response and is associated with IL28B gene polymorphisms. New antiviral drugs, representatives of viral protease inhibitor group, when used as a componentoftripledrugtherapyalongwithinterferon and ribavirin, considerably improve the efficiency of treatment, though increase the number of side effects. Direct-acting antivirals, nucleos(t)ide and nonnucleoside NS5B and NS5A polymerase inhibitors, are characterized by better safety profile and more convenient dosage regimen. Combinations of directacting antiviral drugs can lead in the future to the development of effective interferon-free treatment regimens.

Key words: chronic hepatitis C, antiviral therapy, interferon, ribavirin, viral protease inhibitors, polymerase inhibitors

New virological methods developed during recent decades extended our understanding of the pathogenesis of viral liver diseases, including diseases caused by HCV infection, and prompted creation of new antiviral drugs targeted at different stages of viral protein synthesis. Pegylated interferons and ribavirin are still used as the standard drugs for combined antiviral therapy (AVT) for patients with chronic hepatitis C (CHC). Recently developed antiviral agents, Telaprevir (Janssen, Belgium) and Boceprevir (MSD, USA),arerecommendedforCHCpatientsinfectedwith HCV genotype 1 and are effective only in combination with interferon and ribavirin.

The purpose of AVT in CHC is elimination of the pathogen after completion of the treatment course –

medical virology. vol. XXVII (2)

17

чивый вирусологический ответ (УВО), который регистрируется при отсутствии РНК HCV в крови методомполимеразнойцепнойреакции(ПЦР)втечение 24 и более недель после окончания лечения с чувствительностью метода < 50 МЕ/мл. Это состояние расценивается как разрешение HCV-инфекции и выздоровление пациента. Однако в группе боль- ныхсциррозомпечениHCV-этиологииэлиминация вируса не обладает протективным действием в отношении развития гепатокарциномы (ГЦК).

Для оценки эффективности противовирусной терапии используется несколько вариантов вирусологического ответа на лечение: быстрый вирусологический ответ (БВО) – авиремия (РНК HCV < 50 МЕ/ мл) после 4 недель лечения; ранний вирусологический ответ (РВО) – развитие авиремии после 12 недель лечения; частичный ответ – снижение уровня виремииболеечемна2log10на12неделелечения.

Оценка вариантов вирусологического ответа на лечение позволяет принять решение о продолжительности курса ПВТ у каждого больного индивидуально. Формирование БВО является предиктором развития устойчивого вирусологического ответа и позволяет в некоторых случаях сократить длительность курса лечения. При отсутствии вирусологического ответа на лечение или частичном ответе

–продолжение ПВТ не целесообразно, поскольку в этомслучаевероятностьформированияУВОсостав-

ляетлишь1-3%(Bergetal.,2003,Davisetal.,2003).

По мнению ряда авторов лишь 24 – 27% пациентов, инфицированных 1 генотипом РНК HCV, и 64

–67% больных с 2 и 3 генотипами вируса достигают БВО при лечении препаратами интерферона и рибавирина. В случае если исходная вирусная нагрузка у пациентов с БВО составляет от 400 000 – 800 000 МЕ/мл, продолжительность курса ПВТ может быть сокращена до 24 недель. Для больных ХГС с более высоким исходным уровнем РНК HCV, несмотря на БВО, а также для больных с РВО продолжительность лечения остается стандартной –

48 недель (Zeuzem et al., 2006, Mangia et al., 2008, Morenoetal.,2010). Призамедленномвирусологическом ответе на ПВТ исследования Berg T, Ferenci P и др. свидетельствуют о необходимости и оправданности удлинения продолжительности курса ле-

чения до 72 недель (Berg et al., 2006, Ferenci et al., 2010,Butietal.,2010).Исследования,проведенные

Zeuzem S, Shiffman M. и др., позволили также реко-

мендовать сокращение длительности ПВТ до 14-16 недель пациентам, инфицированным 2 и 3 генотипами РНК HCV при условии низкого уровня исходнойвиремии(от400000до800000МЕ/мл)ираз-

витияБВО(Zeuzemetal.,2004,Shiffmanetal.,2007). Ge D. с соавт. показано, что частота УВО после курсаПВТубольныхХГСассоциированатакжесполиморфизмами гена IL28B. У пациентов с СС гено-

sustained virologic response (SVR), i.e. the absence of HCV RNA documented by polymerase chain reaction (PCR; test sensitivity < 50 IU/ml) for at least 24 weeks aftertheendoftherapy.Thisconditionisconsideredas HCVinfectionresolutionandconvalescence.However, virus elimination in patients with HCV-related cirrhosis of the liver does not protect them from the development of hepatocellular carcinoma (HCC).

The following variants of virologic response are used for evaluation of the efficiency of antiviral therapy: rapid virologic response (RVR), i.e. aviremia (HCVRNA<50IU/ml)after4weeksoftreatment;early virologic response (EVO), i.e. aviremia after 12 weeks of treatment; partial response, i.e. viremia reduction by more than 2 log10 at week 12 of treatment.

Evaluation of these variants of virologic response to treatment allows individual adjustment of AVT duration for each patient. RVR is a predictor of SVR development and sometimes allows reducing the duration of the treatment course. In case of null or partial virologic response, further treatment is inadvisable, because the probability of SVR is only 1-3% (Berg et al., 2003, Davis et al., 2003).

Accordingtosomereports,therapywithinterferon and ribavirin yields RVR in only 24-27% of patients infected with HCV genotype 1 RNA and 64-67% of patients with genotypes 2 and 3 attained. If the initial viral load in patients with RVR is 400,000 – 800,000 IU/ml, the duration of AVT can be reduced to 24 weeks. In CHC patients with higher initial level of HCV RNA, irrespectively of the development of RVR, and in patients with EVR, standard 48-week therapy course should be used (Zeuzem et al., 2006, Mangia et al., 2008, Moreno et al., 2010). Studies performed by Berg T., Ferenci P., and others have demonstrated the necessity and advisability of extended 72-week treatment course in case of slow virologic response to AVT (Berg et al., 2006, Ferenci et al., 2010, Buti et al., 2010). Zeuzem S, Shiffman M. et al. recommended reduced 14-16-week AVT for patients infected with HCV genotypes 2 and 3 RNA, in case of low initial viremia (from 400,000 to 800,000 IU/ml) and RVR development (Zeuzem et al., 2004, Shiffman et al., 2007).

Ge D. with co-workers has demonstrated that the rate of SVR after AVT course in CHC patients is

18	Медицинскаявирусология.томXXVII(2)

типом по IL28B частота БВО и УВО в 2-3 раза выше, чем у пациентов с СТ и ТТ генотипами. Оценка вероятности развития УВО с помощью генетического исследованияможетучитыватьсяприпринятиирешения о назначении ПВТ, однако не является основополагающей в этом вопросе, поскольку такая вероятностьхотяиниже,ноимеется.Т.к.частотаформирования УВО в группе больных ХГС, инфицированных 2 и 3 генотипами HCV, значительно выше, чем у больных с 1 генотипом HCV, то исследование полиморфизмов IL28B у пациентов с «не 1 генотипом» HCV считается нецелесообразным (Ge et al., 2009, Rauch et al., 2010).

Втечение последних лет стал использоваться также термин пролонгированный быстрый вирусологический ответ (пБВО) – авиремия на 4 неделе лечения, сохраняющаяся до 24 недели ПВТ. Появление этого термина связано с изучением новых препаратов прямого противовирусного действия, которые ассоциированы с формированием лекарственной устойчивости и рецидивами виремии на фоне лечения (Flisiak et al., 2010).

Внастоящеевремяназавершающемэтапеклинических исследований находятся до 15 представителей новых классов препаратов с прямым противовирусным действием (ПППА) – ингибиторы протеазы, нуклеоз(т)идные и ненуклеоз(т)идные ингибиторы полимеразы, ингибиторы NS5A, ингибиторы циклофилина. Продолжается изучение схем лечения пациентов с хроническим гепатитом

Сбез использования препаратов интерферона.

Кингибиторам протеазы первого поколения относятся телапревир и боцепревир, которые уже сейчас доступны для применения в России. Телапревир является обратимым селективным ингибитором сериновой протеазы NS3/4A HCV, высокоэффективным для пациентов с 1 генотипом HCV. Курс лечения состоит из 12 недель тройной терапии – телапревир 750 мг (1 табл.) 3 раза в сутки per os в сочетании ПЕГ ИФН и рибавирином. Через 12 недель лечение продолжается двумя препаратами

–пегилированным интерфероном и рибавирином. Общая продолжительность курса лечения составляет 24 недели, что в 2 раза короче, чем при стандартной ПВТ больных с 1 генотипом HCV. По дан-

ным Hezode C. с соавт. и McHutchison J. с соавт. ча-

стота УВО на фоне «тройной» терапии пациентов с 1генотипомHCVповышаласьс46%до69%(Hezode et al., 2009, McHutchison et al., 2010).

ВисследованииMarcellinP.ссоавт.УВОполучен у 95,3% (122/128) больных, завершивших 24или 48-недельный курс «тройной» противовирусной терапии, которая включала в себя телапревир в течение 12 недель и ПЕГ ИФН в сочетании с рибавирином на протяжении всего курса лечения. Достоверных различий эффективности лечения у боль-

associated with IL28B gene polymorphisms: the rate of RVR and SVR is twofold higher in patients with CC genotype in comparison with CT and TT genotypes. SVR probability estimate based on genetic analysis can be taken into account, but it is not decisive for prescribingAVT,becausethisprobabilitythoughlower but differs from zero. Since the rate of SVR in CHC patientsinfectedwithHCVgenotypes2and3ishigher thatinpatientsinfectedwithHCVgenotype1,analysis of IL28B gene polymorphisms in patients with nongenotype 1 is considered to be inexpedient (Ge et al., 2009, Rauch et al., 2010).

During recent decades, the term extended rapid virologic response (eRVR) was introduced for description of aviremia from week 4 through week 24 of AVT. The appearance of this term was prompted by the development of new direct-acting antivirals (DAA) that are associated with the formation of drug resistance and viremia relapses during treatment (Flisiak et al., 2010).

Clinical trials of 15 representatives of new DAA classes: protease inhibitors, nucleos(t)ide and nonnucleos(t)ide polymerase inhibitors, NS5A inhibitors, and cyclophilin inhibitors are nearly completed. Analysis of interferon-independent treatment schemes for patients with chronic hepatitis C are now in progress.

First-generation protease inhibitors telaprevir and boceprevir are now available in Russia. Telaprevir is a selective inhibitor of HCV serine protease NS3/4A and is highly effective in patients infected with HCV genotype1.Thetreatmentcourseconsistsof12weeks of triple therapy: telaprevir 750 mg (1 tablet) three times a day per os in combination with PEG IFN and ribavirin, followed by 12 weeks of treatment with two preparations, pegylated interferon and ribavirin. The total course duration is 24 weeks, i.e. 2-fold shorter than standard AVT course for patients infected with HCV genotype 1. According to the reports of Hezode C. et al. and McHutchison J. et al., SVR rate in patients with HCV genotype 1 against the background of triple therapy increased from 46% to 69% (Hezode et al., 2009, McHutchison et al., 2010).

In the study performed by Marcellin P. et al., SVR was achieved in 95.3% (122/128) patients completing 24or 48-week course of triple AVT consisting of

medical virology. vol. XXVII (2)

19

ных с 24- и 48-недельными курсами «тройной» ПВТ получено не было (Marcellin et al., 2011). Та-

ким образом, использование телапревира позволяет повысить эффективность ПВТ у больных с 1 генотипом HCV до 83-88% (исследования ADVANCE, ILLUMINATE, REALIZE) и сократить курс лечения пациентов этой группы до 24 недель без ущерба для частоты формирования УВО.

Вмае 2011 г. Европейское агентство по лекарственным препаратам и FDA (США) зарегистрировалиновыйингибиторпротеазыдлялеченияболь-

ныхХГС–боцепревир(boceprevir–Victrelis)компа-

нииMSD(США).Препаратбылодобрендляприменения в комбинации с ПЕГ ИФН-альфа и рибавирином. Эффективность и безопасность боцепревира оценивалась в крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях SPRINT-2 и RESPOND-2

сучастием 1500 взрослых больных ХГС. Особенностью применения боцепревира является предшествующий его назначению «вводный» курс стандартной ПВТ в течение 4 недель, после которого к терапиидобавляютбоцепревир.Длительностьвсего курса лечения также может быть сокращена до 28 недель без потери уровня эффективности ПВТ, которая составляет 69–75%.

Вгруппах больных ХГС с 1 генотипом возбудителя в случае формирования БВО эффективность тройной терапии была максимальной как при использовании телапревира, так и боцепревира (>90%). Наиболее важными свойствами ингибиторов протеаз являются новые возможности для пациентов с не эффективной предшествующей терапией – пациентов с рецидивом болезни, частичнымответомнаПВТи«неответивших»налечение. Так, эффективность тройной терапии с телапревиром у пациентов с предшествовавшим рецидивом болезни составила 84–88%, у больных ХГС с частичным ответом на ПВТ – 56–61%, а у наиболее сложной категории пациентов, «не ответивших» на ле-

чение – 31–33%.

Эффективность тройной терапии с боцепревиром у пациентов с рецидивом болезни – 69–75%, с предшествовавшим частичным ответом – 42–52%, убольныхХГС,упациентов,«неответивших»налечение исследования эффективности боцепревира не проводились. Вместе с тем, ингибиторы протеазы, обладая мощным противовирусным действием, демонстрируют селективность в отношении различных генотипов HCV. Так при 2 генотипе вирусапротивовирусныйэффектумеренный,апри3генотипе – низкий.

Изучение побочных эффектов тройной терапии с применением ингибиторов протеаз свидетельствует об увеличении их числа и выраженности. При использовании телапревира в 2 раза чаще встречались изменения со стороны кожи (кожный

telaprevir for 12 weeks and PEG IFN in combination with ribavirin throughout the treatment course. No significant differences in the efficiency of treatment betweenpatientsreceiving24-and48-weekcoursesof triple SVT were revealed (Marcellin et al., 2011). Thus, administrationoftelaprevirimprovesAVTefficiencyin patients with HCV genotype 1 to 83-88% (ADVANCE, ILLUMINATE, and REALIZE trials) and shortened the treatment course to 24 weeks without reducing the rate of SVR.

In May 2011, a new NS3/NS4A serine protease inhibitorboceprevir(Victrelis,MSD)fortheuseinCHC patients was registered by the Europeans Medicines Agency and FDA (USA). The drug was approved for administration in combination with PEG IFN-α and ribavirin. The efficiency and safety of boceprevir was evaluated in large multicenter randomized trials SPRINT-2 and RESPOND-2 with participation of 1500 adult patients with CHC. A peculiarity of boceprevir therapy is the need in 4-week lead-in course of standard AVT after that boceprevir is added to the treatment scheme. The treatment course also can be shortenedto28weekswithoutreducingAVTefficiency that constitutes 69–75%.

InpatientswithCHCcausedbyHCVgenotype1,the efficiency of telaprevirand boceprevir-based triple therapy in case of SVR development was maximum (>90%). The most important advantages of protease inhibitorsarenewtreatmentoptionsforpatientsafter previous treatment failure (disease relapse, partial or null response to AVT). For instance, the efficiency of triple therapy with telaprevir was 84-88% in patients with disease relapse, 56–61% in CHC patients with partialresponsetoAVT,and31–33%innon-responders (the most difficult cases).

Theefficiencyoftripletherapywithboceprevirwas 69–75% in patients with disease relapse and 42–52% inpatientswithpartialresponse;boceprevirefficiency in non-responders was not analyzed. At the same time, protease inhibitors along with potent antiviral activity demonstrate selectivity towards different HCV genotypes: moderate antiviral effect against genotype 2 and low effect against genotype 3.

Analysis of the side effects of triple therapy with protease inhibitors has shown an increase in their spectrum and degree. Skin problems (pruritas ani and