Патогенетическое обоснование пероральной регидратации

У взрослых людей через эпителий слизистой оболочки пищеварительного тракта проходит примерно 6500 мл жидкости в день. Водно-электролитное обеспечение человека зависит от функционирования механизмов секреции и абсорбции воды и электролитов в пищеварительном тракте [6].

Абсорбция электролитов

Ионы Na⁺поступают в энтероциты через апикальную поверхность цитоплазматической мембраны преимущественно через изоформу 3 Na⁺/H⁺обменника (Na⁺/H⁺exchanger isoforma 3 — NHE3), а ионы Cl^–— в обмен на анион бикарбоната через анионный антипортер SLC26A3 (solute carrier family 26, member 3), известный как обменник (эксченджер), экспрессия которого снижена в ткани аденомы (downregulated in adenoma — DRA). Чтобы попасть в кровеносное русло, ионы натрия и хлора высвобождаются из клетки в регионе базолатеральной поверхности их цитоплазматической мембраны. Ионы Na⁺высвобождаются при помощи Na⁺/K⁺АТФазы, в то время как ионы Cl^–— через кальций-активируемый хлоридный канал (chloride channel accessory — CLCA) и Cl^–/HCO^–₃обменник (эксченджер) (рис. 1). В дистальных отделах толстой кишки абсорбция ионов Na⁺из просвета кишечника происходит через эпителиальный натриевый канал (epithelial sodium channel — ENaC). Существуют и другие трансмембранные транспортеры, которые участвуют в абсорбции электролитов, например, изоформы 2 Na⁺/H⁺обменника (NHE2) [18, 21].

Секреция электролитов

Ионы Cl^–из межклеточного пространства попадают в клетку через электронейтральный котранспортер NKCC1 (Na⁺/K⁺/2Cl^–cotransporter 1-a), который находится исключительно на базолатеральной поверхности цитоплазматической мембраны энтероцитов. Энергетические потребности для активной секреции ионов Cl^–обеспечивает Na⁺/K⁺АТФаза, которая, взаимодействуя с тремя ионами Na⁺, гидролизирует одну молекулу АТФ. Na⁺/K⁺АТФаза транспортирует три иона Na⁺из клетки, а два иона К⁺— в клетку, в результате чего во внеклеточной среде создается высокая концентрация ионов Na⁺, а во внутриклеточной — высокая концентрация ионов K⁺, которая способствует продвижению ионов Cl^–в цитоплазме от базолатеральной к апикальной поверхности мембраны клетки. Через апикальную поверхность цитоплазматической мембраны клетки ионы Cl^– высвобождаются в просвет кишечника при помощи трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (cystic fibrosis transmembrane regulator — CFTR), который преимущественно экспрессируется энтероцитами крипт и в меньшей степени — эпителиоцитами ворсинок (рис. 2). Через CFTR кишечного эпителия секретируется также бикарбонат-анион [18, 21]. CFTR является цАМФ-активируемым каналом Cl^–, который был впервые клонирован John R. Riordan и соавт. [13] в 1989 году и изменил не только представление о транспорте ионов хлора, но и концепцию патогенеза муковисцидоза.

Процессы абсорбции и секреции электролитов происходят одновременно и регулируются сопряженными механизмами.

Абсорбция и секреция воды

Абсорбция воды преимущественно связана с транспортным вектором ионов Na⁺— от апикальной к базолатеральной поверхности мембраны энтероцитов, т.е. из просвета кишечника в просвет кровеносных сосудов, в то время как секреция воды ассоциирована преимущественно с транспортным вектором ионов Cl^–— от базолатеральной к апикальной поверхности мембраны энтероцитов, т.е. из просвета кровеносных сосудов в просвет кишечника. Перемещение воды может происходить и через парацеллюлярное пространство, просвет которого регулируется тесными межклеточными контактами. Эпителиоциты кишечника экспрессируют несколько аквапоринов AQP3, AQP4, AQP6, AQP7 и AQP8, но их роль в кишечнике изучена недостаточно [7, 18].

В патогенетической основе диареи лежат патоген-индуцированные изменения в направлении движения ионов и воды через эпителиальный пласт слизистой оболочки кишечника, проявляющиеся преобладанием активности секреции над потенциальными возможностями механизмов реабсорбции, что приводит к существенному увеличению объема жидкости в просвете кишечника. В настоящее время выделяют три патогенетических варианта диареи: инвазивный, секреторный и осмотический. Обезвоживание развивается, как правило, при секреторном и осмотическом типе диареи [5, 15]. Секреторная диарея характерна для большинства диарей, протекающих с поражением тонкого кишечника. Инфекционные кишечные агенты могут способствовать увеличению объема жидкости в просвете кишечника, как непосредственно, модулируя процессы переноса ионов эпителиальными клетками и изменяя уровень барьерной функции эпителия слизистой оболочки, так и косвенно, вследствие развития воспаления, индукции синтеза нейропептидов или уменьшения площади эпителиальной поверхности, поглощающей жидкость. Так, кишечные инфекционные патогены, модулируя активность трансмембранных молекулярных транспортеров — SGLT1, NHE3, Cl^–/HCO^–₃, CFTR, CLCA, DRA, усиливают секрецию в просвет кишечника ионов Cl^–и воды секреторными клетками кишечных крипт и подавляют абсорбцию из просвета кишечника ионов Na⁺и глюкозы клетками ворсинок. Нарушение тесных межклеточных контактов обусловливает усиление перемещения тканевой жидкости через парацеллюлярное пространство в просвет кишечника. Уменьшение экспрессии аквапоринов также приводит к снижению объема всасывания жидкости из внутрикишечного пространства (рис. 3). Увеличение объема воды в просвете кишечника обуславливает развитие диареи [12].

Метод ПРТ был разработан после открытия тесной взамосвязи транспортных механизмов натрия и глюкозы в энтероцитах. Было показано, что ионы Na⁺более эффективно всасываются из просвета кишечника транспортером SGLT1 в присутствии глюкозы или галактозы. Существует представление, что транспортер SGLT1 характеризуется наличием поверхностного воротного протеина, связывающего глюкозу на входе в транспортную систему, и двух параллельных взаимодействующих каналов — для ионов натрия и глюкозы. Исходно глюкозный и натриевый каналы находятся в неактивном состоянии. При связывании глюкозы с аллостерическим центром воротного протеина активируется натриевый канал, и ионы Na⁺ транслоцируются через мембрану клетки в интрацеллюлярное пространство. На определенном этапе движения ионов Na⁺ по каналу происходит активация трансмембранного глюкозного канала, через который начинает транспортироваться первоначально зафиксированная на воротном устройстве молекула глюкозы. Освобождение воротного протеина от молекулы глюкозы приводит к дезактивации натриевого канала. Перемещение ионов натрия создает осмотический градиент, в связи с чем происходит пассивное передвижение молекул воды в клетку. Таким образом, всасывание воды является вторичным по отношению к активному транспорту натрия и глюкозы. Стехиометрия транспорта Nа⁺: глюкоза : Н₂О составляет 2 : 1 : 210 (рис. 4) [4].

Этот мощный механизм обеспечивает всасывание половины суточного количества воды из тонкой кишки. Механизм сотранспорта ионов Na⁺ и глюкозы является физиологической основой для аргументации применения ПРТ при купировании секреторной диареи. Ионы Na⁺, вошедшие в клетку вместе с глюкозой через мембрану щеточной каймы (транспортер SGLT1), выкачиваются в кровь через базолатеральную мембрану 3Na⁺/2K⁺-насосом, а глюкоза через базолатеральную мембрану транспортируется в кровь за счет облегченной диффузии [4]. Растворы, предназначенные для ПРТ, содержат в оптимальном соотношении ионы натрия и глюкозу, что обеспечивает максимальный уровень всасывания натрия и воды в кишечнике [12].

Осмотическая диарея характерна для вирусных диарей, которые сопровождаются избыточным скоплением различных веществ в полости кишечника. Характерное вирус-индуцированное поражение энтероцитов ворсинок слизистой оболочки кишечника обусловливает развитие дисахаридазной, преимущественно лактозной, недостаточности, которая приводит к избыточному накоплению веществ с высокой осмотической активностью, предопределяя повышение осмолярности химуса и передвижение воды из низкоосмолярной межклеточной жидкости в просвет кишечника. Увеличение объема «водянистого» химуса ведет к возникновению диареи. Применение гипоосмолярных растворов при осмотической диарее позволяет снизить гиперосмолярность химуса [5, 15].