.Нестероидные противовоспалительные препараты (нпвп)

Несмотря на широкое клиническое применение, механизм действия НПВП долгое время оставался неизвестным. К середине 60-х годов были описаны многочисленные биологические эффекты аспирина, включая нарушение окислительного фосфорилирования и ингибицию синтеза некоторых ферментов, принимающих участие в биосинтезе белков и РНК, особенно тех, активность которых зависит от пиридиннуклеотида. Однако все эти эффекты проявлялись в концентрации препаратов, которая была существенно выше терапевтической, и не коррелировали с их противовоспалительной, анальгетической и жаропонижающей активностью.

В 1971 г. J. Vane, J. Smith и A. Willis расшифровали основной механизм действия НПВП, который, как оказалось, был связан с ингибицией синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов. В том же году J. Vane выдвинул гипотезу о том, что механизм действия аспириноподобных препаратов связан с ингибицией синтеза ПГ. Действительно, ПГ (в первую очередь, ПГЕ₂) выявляются в очаге воспаления при различных его формах, начиная от острого отёка' и кончая хроническим воспалением, и принимают участие в развитии вазодилатации, гиперемии и лихорадки, проявляют синергическую активность с другими субстанциями в отношении боли (за счёт повышения чувствительности рецепторов афферентных нервов к действию брадикинина и гистамина).

ЦОГ, известная также как ПГН-эндопероксид-синтетаза - бифункциональный связанный с мембраной гемо- и гликопротеин, располагающийся в эндоплазматической сети и ядерной мембране ПГ-образующих клеток. Этот фермент катализирует 2 независимые реакции - циклооксигеназную, заключающуюся в присоединении молекулы кислорода к молекуле арахидоновой кислоты с образованием нестабильной ПГG₂, и пероксидазную, приводящую к конверсии ПГG₂ в более стабильный ПГН₂. Таким образом, ЦОГ является ферментом, играющим фундаментальную роль в метаболизме арахидоновой кислоты, приводящее к образованию ПГ, тромбоксана и простациклина (ПГI₂).

Одним из наиболее существенных достижении фармакологии последних лет стало открытие двух основных изоформ ЦОГ: структурного фермента — ЦОГ-1 обеспечивающего синтез ПГ, регулирующих физиологическую активность клеток, и ЦОГ-2, принимающей участие в синтезе ПГ вовлеченных в процессы воспаления и клеточной пролиферации. В конце 80-х годов P.Neeleman и соавт. впервые обнаружили, что содержание ЦОГ увеличивается в очаге воспаления, а интерлейкин-1 (ИЛ-1) регулирует экспрессию ЦОГ на уровне транскрипции гена. Было установлено, что in vitro бактериальный липополисахарид (ЛПС) индуцирует активность ЦОГ в моноцитах человека, а дексаметазон подавляет ЛПС (или цитотоксин)-индуцированную экспрессию ЦОГ, не оказывая влияния на базальный синтез ПГ. Сходные результаты были получены в опытах in vivo. Примечательно, что снижение синтеза ГК после удаления надпочечников ассоциировалось с увеличением экспрессии ЦОГ в перитонеальных макрофагах. Всё это вместе взятое позволило высказать предположение о существовании ранее не известной «индуцируемой» формы ЦОГ, активность которой увеличивается под влиянием провоспалительных стимулов, в частности цитокинов, а противовоспалительная активность ГК частично связана с их способностью подавлять экспрессию этой формы ЦОГ. В 1991 г. несколько исследователей независимо друг от друга клонировали эту изоформу ЦОГ, в настоящее время известную как ЦОГ-2, и охарактеризовали гены ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

ЦОГ-1 структурный фермент, постоянно присутствующий в большинстве клеток (за исключением эритроцитов), регулирует продукцию функциональной активности клеток. Например, образование ПГI₂ клетками сосудистого эндотелия и слизистой оболочкой желудка, обладающего соответственно антиагрегационной /сосудорасширяющей и цитопротективной активностью, регулируется исключительно ЦОГ-1.

Напротив, ЦОГ-2 норме обнаруживается в большинстве тканей (за исключением головного мозга и коркового вещества почек) лишь в следовых количествах, однако экспрессия ЦОГ-2 резко увеличивается на фоне развития воспаления, зависит от активации фактора транскрипции (NF-kB) и подавляется ГК.

Примечательно, что некоторые предварительные результаты позволяют обсуждать существование еще одной изоформы ЦОГ (ЦОГ-3?), экспрессия которой в головном мозге может объяснить своеобразные фармакологические эффекты парацетамола, который в терапевтической дозе обладает слабой антивоспалительной, но сильной анальгетической и жаропонижающей активностью. Показано, что ЦОГ, выделенная из головного мозга, более чувствительна к парацетамолу, чем ЦОГ, выделенная из селезенки.

В 1994 г. J. Vane сформулировал гипотезу, согласно которой противовоспалительное действие НПВП, связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) - с подавлением активности ЦОГ-1. Действительно, по данным эпидемиологических и экспериментальных исследований лекарственные препараты с лучшим отношением ингибиции ЦОГ-2/ЦОГ-1 обладают более благоприятным профилем токсичности в отношении поражения ЖКТ и почек. Например, пироксикам и индометацин проявляют более высокую гастротоксичность. чем ибупрофен и вольтарен , и меньшую селективность в отношении ЦОГ-2 по сравнению с этими препаратами.

Расшифровка локализации, генетической регуляции и особенно кристаллографической структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 созданы теоретические предпосылки для разработки нового класса НПВП, обладающих способностью селективно ингибировать ЦОГ-2. Несмотря на существенную гомологию структуры и функции, ЦОГ-1 и ЦОГ-2 функционируют как отдельные ферментные системы. ЦОГ-1 локализуется в эндоплазматической сети, а ЦОГ-2 — как в эндоплазматической сети, так и в ядерной мембране, причем ЦОГ-1 и ЦОГ-2 используют различные пулы арахидоновой кислоты, которые мобилизуются под влиянием различных стимулов. Поскольку недавно были открыты ядерные рецепторы для эйкозаноидов, которые функционируют как факторы транскрипции, предполагается, что ядерная локализация ЦОГ-2 позволяет ей взаимодействовать с этими рецепторами и регулировать экспрессию некоторых клеточных генов. Данные кристаллографических исследований свидетельствуют об определенных различиях в структуре ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Полагают, что присутствие небольшой боковой цепи валина в ЦОГ-2 приводит к появлению новой полости (отсутствующей в ЦОГ-1), с которой взаимодействуют селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Поскольку ПГ принадлежат к числу важных аутокринных и паракринных медиаторов воспаления, особенно существенное значение гиперэкспрессия ЦОГ-2 может иметь в патогенезе воспалительных заболеваний суставов. В ранних исследованиях продемонстрировано усиление экспрессии ЦОГ при стрептококковом и адъювантном (модель РА) артрите. Позднее было установлено, что у крыс с адъювантным артритом наблюдается увеличены экспрессии иРНК ЦОГ-2, но не ЦОГ-1, коррелирующее с выраженностью отека сустава. Введение крысам селективного ингибитора ЦОГ-.2 (SC-58125) на 80-85% уменьшало выраженность отека, что эквивалентно эффекту терапевтической дозы индометацина, но несколько ниже эффекта дексаметазона, который ингибировал отёк на 95-100%. В синовиальной жидкости при ревматоидном артрите отмечено увеличение ПГ; на фоне лечения уровень ПГЕ₂, тромбоксана , ПГF_2 и 6-кето-ПГF_1 снижается.

Отмечено увеличение экспрессии ЦОГ-2 в микрососудах синовиальной оболочки при стимуляции ИЛ-1 и синовиальных клетках при РА. Индукторами ЦОГ-2 в синовиоцитах (а также хондроцитах и остеобластах) являются следующие медиаторы: ЛПС, ИЛ-1, ФНО-,трансформирующий фактор роста , суперантиген клеток, стимулированных интерфероном-, в то время как ГК, ИЛ-4, ИЛ-13 ингибируют экспрессию ЦОГ-2. Примечательно, что недостаток синтеза ИЛ-4 рассматривают в качестве важного механизма хронизации воспаления при РА.

Гиперпродукция ПГ имеет большое значение в развитии краевых костных эрозий за счёт индукции матриксных металлопротеиназ в синовиоцитах, причем увеличение экспрессии ЦОГ-2 коррелирует с увеличением уровня коллагеназы. Полагают, что стабильная гиперэкспрессия ЦОГ-2 повышает резистентность синовиоцитов к апоптозу, как это было продемонстрировано при изучении опухолевых клеток, и таким образом, может играть роль в поддержании «злокачественного фенотипа» синовиальных клеток, участвующих в образовании ревматоидного паннуса при РА. Очевидно, что специфические ингибиторы ЦОГ-2 могут иметь определённые преимущества перед стандартными НПВП, так как достижение эффективной локальной противовоспалительной концентрации не будет лимитироваться побочными эффектами препаратов.

ПГ, особенно ПГЕ₂, относятся к числу важных локальных медиаторов ремоделирования костной ткани. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что НПВП обладают определенным антирезорбтивным потенциалом. В опытах in vivo было показано, что НПВП предотвращают потерю костной массы у крыс, индуцированную удалением яичников, и ингибируют синтез маркеров костной резорбции у женщин в постменопаузе. Ежедневный длительный (более 1 года) прием НПВП приводит к увеличению МПК позвоночника (+2,5%) и проксимального участка бедра (+5,8%), а у лиц, принимающих НПВП, риск переломов шейки бедра ниже, чем у лиц, не получающих эти препараты.

Но в последние годы стало очевидным, что в простагландиновую гипотезу укладываются терапевтические эффекты только низких, но не высоких доз НПВП. Полагают, что анионные свойства НПВП позволяют им проникать в бислой фосфолипидных мембран иммунокомпетентных клеток и непосредственно влиять на взаимодействие белков, предотвращая клеточную активацию на ранних стадиях воспаления. Имеются данные о том, что НПВП повышают уровень внутриклеточного кальция в Т-лимфоцитах, что ассоциируется с увеличением пролиферации Т-лимфоцитов и синтезом ИЛ-2. Одним из возможных механизмов противовоспалительного действия НПВП является прерывание активации нейтрофилов на уровне гуазинтрифосфат-связывающего белка (G-белок). Таким образом, эффект НПВП может опосредоваться как минимум двумя механизмами: в низких концентрациях они взаимодействуют с комплексом арахидонат-циклооксигеназа, предотвращая образование стабильных простагландинов, а в высоких блокирует.

Ещё один универсальный механизм противовоспалительной активности НПВП, связанный с влиянием на экспрессию молекул адгезии, экспрессирующихся на мембранах лейкоцитов, лимфоцитов и эндотелиальных клеток. Именно молекулы адгезии определяют миграцию клеток в очаг воспаления. Так, НПВП, уменьшают прилипание нейтрофилов к эндотелию, опосредованное лейкоцитарными ₂-интегринами (С11b/CD18)Г).

Как известно, до недавнего времени в основе классификации НПВП лежало разделение эта препаратов по химической структуре. На основании полученных данных о связи между селективностью НПВП в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2, с одной стороны, и их эффективностью и токсичностью, с другой — предложена новая рабочая классификация, базирующаяся на разделении НПВП по селективности в отношении ингибиции различных изоформ ЦОГ.

Таблица 1. Общепринятая классификация (по химической структуре)

Препараты	Разовая доза	Суточная доза	р/д	Примечания
1.Препараты салициловой кислоты
Ацетилсалициловая кислота (АСК) (аспирин)	500мг	3000-6000 мг/сут	3-6	салицилизм (головная боль, шум в ушах, понижение слуха, тошнота, психические нарушения)
неацетилированные салицилаты трилисат дисалцид долобид		4500 мг/сут 1500 г/сут	3 2	Более слабые и почти безопасные Не вызывают «аспириновой астмы»
2.Пр. пиразолона
бутадион = фенилбутазон реопирин (Sol. Reopirini)	150 мг 5,0 в/м	600-1200 мг/сут	3-4	очень много побочных эффектов, особенно лейкопения, отеки, язвы ЖКТ, энцефалопатия, поражения миокарда, мутагенный эф-т
амидопирин				Лейкопении, аллергические р-ции
азапропазон =проликсан=реймокс	900 мг	1800 мг/сут	2
клофезон =перклюзон	600мг	1200 мг/сут	2	Задержка Na и Н2О: головная боль, головокружение, кровоточивость
3. Пр. индолуксусной к-ты
индометацин =метиндол	25 мг	150-200 мг/сут	3-4	язвы, энцефалопатия, отеки, АД, шум в ушах и пр.
сулиндак=клинорил	200 мг	400 мг/сут	2	гастропатии, головная боль и нарушение внимания, кожная сыпь, редко поражает почки
толметин=толектин		2000 мг/сут		Быстро начинает действовать
4. Пр. арилуксусной к-ты
диклофенак Na = ортофен = вольтарен	25 мг 50, 100 мг	150-200 мг/сут	3-4 2-3	Побочные эффекты - редко
диклофенак K = вольтарен рапид		150-200 мг/сут
5. Пр. пропионовой к-ты
ибупрофен = бруфен = мотрин	200мг,400 мг, 600 мг	1200-3200мг/сут	3-4	Почти не вызывает побочных эффектов, п/п -только ЯБ в стадии обострения Быстро начинает действовать
кетопрофен=профенид	100мг	300 мг/сут	3	гастропатии; Быстро начинает действовать
флурбипрофен =флугалин=ансаид	100мг	400 мг/сут	4	гастропатии
тиапрофеновая к-та=сургам	300мг	900 мг/сут	3	гастропатии, лейкопении
напроксен=напросин	500 мг	1000 мг/сут	2	гастропатии, задержка воды, пор-ие почек, кровоточивость
6. Оксикамы
пироксикам=фелден	20 мг	20-40 мг/сут	1	гастропатии, энцефалопатия, отёки
теноксикам=теноктил	40 мг	40 мг/сут	1
мелоксикам =мовалис	7,5 мг	7,5-15 мг/сут	1	примерно в 100 раз более активно ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, и превосходит в этом отношении другие НПВП (рис. 2 ), сходная эффективность но более низкую частоту побочных эффектов, по сравнению с такими широко применяемыми НПВП, как диклофенак, пироксикам и напроксен.
7. Пр. антраниловой к-ты= фенаматы				слабые и токсичные
мефенамовая к-та =понстил		2000 мг/сут		желудочная и кишечная диспепсия, отёки, энцефалопатия, кожная сыпь
меклофенамовая к-та = мекломет		800 мг/сут
толфенамовая к-та=клотам		600 мг/сут	3-4

Таблица 2. Новая классификация (по механизму действия)

Селективные ингибиторы ЦОГ-1	низкие дозы аспирина
Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2	Большинство НПВП
Селективные ингибиторы ЦОГ-2	Мелоксикам («Boehringer Ingelheim») Этодолак ' Набуметон' Нимесулид'
Высоко селективные ингибиторы ЦОГ-2	МК-966 («Merck & Со») (фаза III) Целекоксиб = Целебрекс 100-200 мг 1-2 р/д «Searle» L-745337 («Merck & Со»)(преклиническая фаза) DuP 697 («Dupont») (преклиническая фаза) NS-398 («Taisho Pharm») (преклиническая фаза) Флосулид (CGP 28238, «Novartis») (преклиническая фаза)

' - результаты определения селективности в отношении ЦОГ-2 противоречивы