69. Алкалоиды, производные пирролизидина (платифиллин) в химико-токсикологическом отношении.

Алкалоиды, производные 1-метилпирролизидина – платифиллин.

Платифиллин является одним из основных алкалоидов лекарственного растения крестовника, сем сложноцветных.

Платифиллин – белый горький кристаллический порошок. Легко растворим в эфире, спирте, хлороформе.

Токсикологическое значение: в медицинской практике применяют платифиллина гидротартрат. При химико-токсикологическом исследовании биологического материала количественное опреде­ление платифиллина основано на переведении выделенного ал­калоида в тропеолинат платифиллина фиолетово-красного цвета и колориметрировании образовавшегося окрашенного соедине­ния. Расчет содержания платифиллина производится по калибро­вочном кривой, построенной по гпдротартрату платифиллина, от­вечающего требованиям ГФХI.

Платифиллин получил признание ценного лекарственного вещества. В медицинской практике при­меняют гпдротартрат платифиллина.

По своему действию на периферические холинореактивные си­стемы организма платифиллин близок к атропину. Применяется как холинолитическое и спазмолитическое средство при спазмах гладкой мускулатуры органов брюшной полости, оказывает дей­ствие при спазмах кровеносных сосудов (при гипертонии, стено­кардии, спазмах сосудов головного мозга). Применяется в глаз­ной практике.

Растения рода Senecio неоднократно приводили к отрав­лениям скота в случаях, когда пастбища были засорены этим растением. Общим симптомом отравления является некроз печени.

С 1949—1950 гг. платифиллин применяется в практике свино­водческих хозяйств.

Считают, что он как нейротропный препарат задерживает по­ловое формирование у молодых и тормозит половую активность у взрослых особей.

Качественное обнаружение.

Реакция образования хлораурата или бромаурата платифилина – сростки светло-коричневых игольчатых кристаллов в виде снопов или пучков.

Реакция образования рейнеката платифиллина с 1% раствором Рейнеке – игольчатые кристаллы, собранные сфероиды.

Количественное определение

Выделение тропеолината платифиллина фиолетового цвета и проводят ФЭК или спектрофотометрическое определение.

70. Алкалоиды, производные пиримидина (кофеин, теобромин, теофиллин) в химико-токсикологическом отношении.

Кофеин

Кофеин (1,3,7-триметилксантин) принадлежит к числу алкалоидов, содержащихся в кофе, чае и в некоторых других растениях. Кроме кофеина в указанных растениях содержатся и другие производные ксантина (теобромин, теофиллин). Кофеин не только выделяют из растений, но и получают синтетическим путем.

В щелочной среде кофеин разлагается с образованием физиологически неактивного кофеидина:

Основание кофеина растворяется в хлороформе (1 : 7), воде (1 : 60), этиловом спирте (1 : 130), слабо растворяется в диэтиловом эфире.

Кофеин экстрагируется органическими растворителями из кислых и щелочных растворов. Однако максимальные количества кофеина экстрагируются хлороформом при рН = 4,0—5,5 (А. И. Шкадова).

Применение. Действие на организм. Кофеин оказывает возбуждающее действие на центральную нервную систему, ослабляет действие снотворных и наркотических средств, повышает возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры. Под влиянием кофеина усиливается сердечная деятельность. В медицине применяются основание кофеина и его растворимые (двойные) соли (кофеин-бензоат натрия, кофеин-салицилат натрия). Кофеин входит в состав многих лекарственных форм (аскофен, пирамеин, цитрамон и др.).

Метаболизм. Кофеин быстро всасывается из пищевого канала. По токсичности кофеин слабее теофиллина, но сильнее теобромина. Кофеин быстро разлагается в организме (примерно 15 % принятой дозы разлагается за 1 ч) путем N-деметилирования и окисления. В результате разложения кофеина образуется ряд метаболитов (1-метилксантин, 7-метилксантин, 1,7-диметилксантин, 1-метилмочевая кислота, 1,3-метилмочевая кислота), которые выделяются с мочой. Только незначительное количество поступившего в организм кофеина выделяется с мочой в неизмененном виде.

Обнаружение кофеина

Для обнаружения кофеина используется хлороформная вытяжка из кислых водных растворов.

1. Кофеин дает положительную мурексидную реакцию.

2. Кофеин дает осадки с реактивами Драгендорфа, Зонненшейна, Шейблера и др.

3. При нагревании (на кипящей водяной бане) раствора кофеина с реактивом Несслера в течение 1—2 мин появляется красно-бурый осадок. Теобромин в этих условиях дает только слабо-коричневую· окраску.

4. Обнаружение кофеина по УФ- и ИК-спектрам. Раствор кофеина в этиловом спирте имеет максимум поглощения при длине волны, равной 273 нм. В 0,1 н. растворе соляной кислоты кофеин имеет максимум поглощения при длине волны, равной 272 нм. В ИК-области спектра основание кофеина (диск с бромидом калия) имеет основные пики при 1695, 1658 и 745 см ^-1.

Обнаружение кофеина методом хроматографии. На хроматографической пластинке (12x18 см), покрытой тонким слоем силикагеля, отмечают линию старта, на которую наносят каплю исследуемого раствора, а правее на расстоянии 2 см от нее — каплю раствора «свидетеля» (0,01 %-й раствор кофеина в хлороформе). Пятна на пластинке подсушивают на воздухе, а затем пластинку помещают в камеру для хроматографирования, пространство которой насыщено парами растворителей (эфир — ацетон — 25 %-й раствор аммиака (40:20:1). Камеру плотно закрывают крышкой. Пластинку вынимают из камеры после того, как фронт растворителей поднимается на 10 см выше линии старта. Пластинку подсушивают на воздухе и опрыскивают 0,1 н. раствором иода, а затем через несколько минут пластинку опрыскивают смесью равных объемов 96° этилового спирта и 25 %-го раствора соляной кислоты. При этом пятна кофеина на хроматограммах приобретают фиолетовую окраску.

Теобромин

Теобромин (3,7-диметилксантин) относится к числу алкалоидов, которые содержатся в плодах какао и листьях чая. Этот алкалоид получают и синтетическим путем. При окислении теобромина он распадается с образованием метилмочевины и метилаллоксана. Основание теобромина трудно растворяется в воде (1 : 2000), этиловом спирте (1 : 2500), хлороформе (1 : 6000), еще труднее оно растворяется в диэтиловом эфире. Растворимость теобромина в воде повышается при нагревании.

Теобромин экстрагируется органическими растворителями из кислых водных растворов. Максимальные количества теобромина экстрагируются хлороформом при рН = 4...7. Небольшие количества теобромина экстрагируются и из щелочных растворов.

Применение. Действие на организм. По химическому строению и действию на организм теобромин близок к кофеину и теофиллину. Теобромин стимулирует сердечную деятельность, расширяет венечные сосуды сердца и мускулатуру бронхов, усиливает диурез. Теобромин слабее возбуждает центральную нервную систему, чем кофеин. В медицинской практике теобромин применяется главным образом при спазмах сосудов мозга, при хронической коронарной недостаточности.

Теобромин применяется в виде натриевой соли в сочетании с салицилатом натрия (темисал) и с другими фармацевтическими препаратами. Он входит в состав таблеток темисал, теоверин, теодинал, тепалюсал, тесаминал, а также является составной частью ряда других сложных лекарственных форм.

Метаболизм. Теобромин хорошо всасывается из пищевого канала. В организме он подвергается метаболизму путем N-деметилирования и окисления. В результате этих превращений в качестве метаболитов теобромина образуются 3-метилксантин, 7-метилксантин и 7-метилмочевая кислота, которые выводятся из организма с мочой.

Обнаружение теобромина

1. Теобромин дает мурексидную реакцию (см. гл. V, § 20).

2. При нагревании теобромина с реактивом Несслера появляется слабо-коричневая окраска. Кофеин в этих условиях дает красно-бурый осадок.

3. Теобромин можно обнаружить при помощи микрокристал-лоскопической реакции с реактивом Драгендорфа. С этой целью раствор исследуемого вещества в хлороформе наносят на предметное стекло и при комнатной температуре выпаривают досуха. К сухому остатку прибавляют каплю 10 %-го раствора соляной кислоты и каплю реактива Драгендорфа. При наличии теобромина в исследуемом растворе через 10—15 мин появляются темно-красные игольчатые кристаллы, собранные в пучки. Предел обнаружения: 19 мкг теобромина в пробе.

4. Обнаружение теобромина по УФ- и ИК-спектрам. Щелочные растворы теобромина (рН = 9,4) имеют максимум поглощения при длине волны, равной 273 нм. В ИК-области спектра (диск с бромидом калия) основание теобромина имеет основные пики при 1690, 1221 и 1550 см ^-1.

5. Обнаружение теобромина методом хроматографии. Для этой цели используется метод, который был предложен для обнаружения кофеина. При наличии теобромина в пробе пятна этого препарата на хроматограмме имеют фиолетовую окраску (Rf = 0,47 ± 0,01).

Теофиллин

Теофиллин (ланофиллин, оптифиллин, теоцин и др.) (1,3-диметилксантин моногидрат) является алкалоидом пуринового ряда, который содержится в листьях чая. В настоящее время теофиллин получают путем синтеза. Теофиллин является изомером теобромина. При окислении он разлагается на мочевину и диметилаллоксан. Основание теофиллина растворяется в этиловом спирте (1:80), хлороформе (1:86), слабо растворяется в воде (1 : 120) и диэтиловом эфире.

Теофиллин экстрагируется органическими растворителями из кислых водных растворов. Максимальные количества теофиллина экстрагируются при рН = 4...7 (А. И. Шкадова).

Применение. Действие на организм. Теофиллин применяется в медицине в виде порошка, он входит в состав свечей, таблеток (эуфиллин, теофедрин, антастман и др.), содержащих смесь нескольких препаратов.

Теофиллин имеет выраженное мочегонное действие. Он стимулирует сократительную деятельность миокарда, расширяет просвет бронхов, возбуждает центральную нервную систему. Учитывая перечисленные выше фармакологические свойства теофиллина, он применяется для регуляции сердечно-сосудистой системы, как диуретик, противоастматическое средство, а также используется для лечения ишемической болезни сердца.

Теофиллин более токсичен, чем кофеин и теобромин. После приема больших доз теофиллина нарушается деятельность центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы.

Метаболизм. В организме теофиллин подвергается метаболизму. При этом образуются 1,3-диметилмочевая кислота (около 50 % дозы), 1-метилмочевая кислота (около 20 % дозы) и следы 3-метилмочевой кислоты. Все эти метаболиты выделяются из организма с мочой.

Обнаружение теофилпина

1. Теофиллин дает мурексидную реакцию.

2. Для отличия теофиллина от теобромина используют различное отношение их к диазореактиву. Теофиллин дает реакцию с диазотированной сульфаниловой кислотой. Теобромин не дает этой реакции.

Приготовление диазотированной сульфаниловой кислоты (см. Приложение 1, реактив 52).

3. Обнаружение теофиллина по УФ- и ИК-спектрам. Основание теофиллина в 0,1 н. растворе соляной кислоты имеет максимум поглощения при длине волны, равной 270 нм; в ИК-области спектра основание теофиллина (диск с бромидом калия) имеет основные пики при 1660, 1700, 1445 и 1560 см ¹.

4. Обнаружение теофиллина методом хроматографии. С этой целью используют методику, которая предложена для обнаружения кофеина (см. гл. V, § 21). Пятна теофиллина на хроматограмме имеют фиолетовую окраску (Rf = 0,22 ± 0,02).