развития, если беременная женщина переносит краснуху в первом триместре беременности. В 1961 г. Lenz и McBride обратили внимание на влияние лекарственных препаратов на развитие плода.
С тех пор причины формирования пороков развития тщательно и всесторонне изучаются в рамках тератологии — науки о врожденных нарушениях строения организма или его частей. В настоящий момент условно выделяют следующие этиологические факторы ВПР:
1.Генетические нарушения (13–15 % всех ВПР).
2.Влияние неблагоприятных внешних факторов (7–10 %).
3.Их совместное воздействие (20–25 %).
4.Неизвестные причины (50–60 %).
8.1. Генетические нарушения
Нарушения в геноме половой клетки — наиболее частые из известных причин врожденных аномалий. Любой механизм, столь долгий и сложный как прогенез (а особенно, один из его периодов — мейоз), может давать сбои сам по себе, а при дополнительном воздействии неблагоприятных факторов (радиационное воздействие, курение, алкоголь, наркотики, лекарственные препараты) — в особенности.
Благодаря исследованиям, проводимым в рамках работ по ЭКО, выявлено, что очень много зигот и бластоцист имеют генетические дефекты разной степени тяжести. В естественной среде они подвергаются спонтанным абортам в течение первых 3-х недель эмбриогенеза. Среди всех концептусов, абортированных до месячного возраста, около 50 % имеют генетические аномалии.
Выделяют основные типы генетических нарушений:
1.Моногенные.
2.Хромосомные.
3.Многофакторные.
4.Генетические болезни соматических клеток и заболевания вследствие дефектов митохондриальной ДНК.
8.1.1.Моногенные нарушения (дефекты одного гена)
Описано около 5000 наследуемых заболеваний с различным типом наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с полом. Обычно мутантный ген наследуется от одного из родителей, но иногда это может быть первым случаем проявления заболевания в семье — новая мутация, произошедшая в яйцеклетке или сперматозоиде. Необходимо помнить, что рост примордиального фолликула до первичного продолжается примерно 85 дней, тогда как его созревание до преовуляторного составляет около 14 дней. Овоцит, который овулирует и оплодотворяется в данном
144
менструальном цикле начинает созревание по крайней мере за два цикла до настоящего. Длительность образования зрелого сперматозоида составляет около 72 дней. Поэтому предупреждение развития врожденных пороков — это не только исключение неблагоприятных факторов в период беременности, но и задолго до ее наступления.
Аутосомно-доминантный — обычно результат мутации гена, кодирующего конкретный белок. Каждый ребенок при одном больном родителе имеет 50 %-ный риск унаследовать заболевание. Пример: синдром Марфана.
Аутосомно-рецессивные заболевания — возникают в том случае, когда мутация затрагивает оба аллеля. Если оба родителя ребенка с аутосомнорецессивным заболеванием гетерозиготны по данному гену, то каждый ребенок этой пары имеет 25 %-ный риск проявления заболевания. Пример: врожденные нарушения обмена веществ (фенилкетонурия).
Сцепленные с Х-хромосомой дефекты. Эти заболевания возникают,
когда мальчики наследуют от матери мутантный ген Х-хромосомы. Наиболее распространенные заболевание этой группы: гемофилия типа А.
8.1.2. Хромосомные нарушения
6 из 1000 детей рождаются с различными хромосомными нарушениями. Причиной количественных хромосомных аномалий является нерасхождение хромосом во время мейоза или при дроблении зиготы (среди
них анэуплоидия, полиплоидия, мозаицизм).
При анэуплоидии в мейозе половых клеток не происходит расхождения гомологичных пар хромосом, при этом одна из дочерних клеток имеет 24 хромосомы, а другая — 22 (рис. 8.1).
145
Рис. 8.1. Пример нерасхождения хромосом во время деления мейоза I (по K. L. Moor, 1998 с изменениями)
Основной фактический материал о генетических нарушениях получен при исследованиях, связанных с искусственным оплодотворением. Среди овоцитов, участвовавших в неудачном оплодотворении, 26,5 % имели генетические аномалии: 13,3 % — гипоплоидия; 8,1 % — гиперплоидия; 3,5 %
— диплоидия и 1,6 % — структурные аномалии. Общая частота аномалий
146
коррелирует с возрастом женщины и ее гинекологическим статусом (выше в овоцитах женщин с трубным или не установленным бесплодием).
Существует несколько гипотез о причинах анэуплоидий: одна из них относится к изменению клеточного цикла и нарушению фосфорилирования с возрастом, согласно другой, большое значение придается нарушениям транспорта кальция по каналам в обоих видах гамет, что приводит к нарушению мейоза II, ведущее к триплоидии или множественным хромосомным аномалиям.
При оплодотворении с нормальной половой клеткой формируются соответственно гипердиплоидные (например, трисомия по 21, 18, 13 или половой хромосоме) или гиподиплоидные (например, синдром Тернера 45Х) организмы. Эмбрионы с моносомией — потерявшие соматическую хромосому
— обычно умирают внутриутробно. Около 99 % эмбрионов с 45Х также подвергаются спонтанному аборту.
Наиболее частым типом полиплоидии является триплоидия (69 хромосом), которая является результатом нарушения отделения второго полярного тельца от овоцита во время второго деления мейоза или оплодотворения овоцита двумя сперматозоидами одновременно. Большинство таких эмбрионов подвергаются спонтанному аборту, а живорожденные умирают в течение нескольких дней от множественных аномалий развития. Тетраплоидия (92 хромосомы) формируется при нарушении первого деления дробления. Тетраплоидные эмбрионы подвергаются аборту на ранних стадиях развития.
Мозаицизм — явление, при котором организм имеет две или более клеточных линии с разным генотипом. Мозаицизм является следствием нерасхождения хромосом во время первых делений дробления. Может случиться и так, что хромосомы поделились нормально, но в анафазу у одной из них отмечается замедленная миграция, и она фактически теряется. В этот процесс могут быть вовлечены и аутосомы, и половые хромосомы. Аномалии при мозаицизме менее серьезны, чем при моносомии или трисомии.
Среди нарушений структуры хромосом выделяют:
−асимметричную транслокацию;
−делецию;
−дупликацию;
−микроделецию и микродупликацию;
−инверсию и многие другие.
Примеры: синдромы Прадер–Вилли, кошачьего крика, опухоль Вильмса.
147