Вопрос №79

Основные пути превращения фенилаланина, тирозина и триптофана и их значение в синтезе биологически активных веществ. Нарушение обмена (алкаптонурия, альбинизм, фенилкетонурия).

Фенилаланин - незаменимая аминокислота, так как в клетках животных не синтезируется ароматическое кольцо. Основная часть поступающего с пищей фенилаланина используется в синтезе тканевых белков, превращение остальной части начинается с его гидроксилирования, в результате чего образуется тирозин. Реакция катализируется специфической монооксигеназой - фенилаланингидроксилазой, коферментом которой является тетрагидробиоптерин (Н4-БП).

1. Реакцию катализирует фенилаланингидроксилаза (1), коферментом которой является Н4БП. Кофактором являются ионы Fe2+. Н4БП в результате реакции окисляется в дигидробиоптерин (Н2БП).

2. Регенерация дигидробиоптерина (2) происходит при участии дигидробиоптеринредуктазы с использованием NADPH.

Тирозин - условно заменимая аминокислота. Синтезируется только из фенилаланина.

Катаболизм Фен и Тир происходит в печени. В результате ряда реакций образуется фумарат и ацетоацетат. Фумарат используется для синтеза глюкозы (глюконеогенез) или окисляется до СО2 и Н2О. Ацетоацетат - кетоновое тело, окисляется в тканях с выделением энергии. Таким образом, Фен и Тир относятся к смешанным аминокислотам по использованию безазотистого остатка.

Превращение промежуточного продукта катаболизма Тир - гомогентизиновой кислоты - в фумарилацетоацетат сопровождается расщеплением ароматического кольца.

Процессы расщепления ароматических колец в биологических системах катализируются ферментами диоксигеназами. Для катализа диоксигеназам необходимы кофакторы - Fe2+ или гем (для некоторых - Сu+), а также - витамин С.

В мозговом веществе надпочечников и нервной ткани из тирозина синтезируются катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин).

Тирозин под действием специфической монооксигеназы - тирозингидроксилазы превращается в ДОФА.

Катехоламины выполняют очень важные функции в организме. Дофамин является медиатором среднего отдела мозга. Норадреналин - тормозный медиатор синаптической нервной системы и разных отделов головного мозга, но может выполнять функцию возбуждающего медиатора в гипоталамусе. Адреналин - гормон интенсивной физической работы, который синтезируется при стрессе и регулирует основной обмен, а также усиливает сокращение сердечной мышцы.

В щитовидной железе тирозин используется для синтеза гормонов иодтиронинов (тироксина и трииодтиронина). В меланоцитах - пигментных клетках кожи, сетчатки глаз тирозин является предшественником пигментов меланинов.

Частично заменимая аминокислота гистидин синтезируется из глутамата.

Обмен гистидина включает синтез гистамина в соединительной ткани, а также путь катаболизма, который происходит в печени и, частично, в коже человека.

В печени и коже дезаминирование гистидина катализирует фермент гистидаза. Образующийся уроканат только в печени способен превращаться через ряд стадий в глутамат. Наследственный дефект гистидазы вызывает накопление гистидина в организме и развитие гистидинемии, которая проявляется задержкой в умственном и физическом развитии детей. Ферменты гистидаза и уроканиназа являются гепатоспецифическими, поэтому их определение используется в клинике для диагностики поражений печени.

Метаболизм фенилаланина, тирозина и гистидина в разных тканях приводит к образованию различных биологически активных соединений. Дефекты ферментов обмена этих аминокислот проявляются как наследственные заболевания (энзимопатии).

1. В печени фенилаланин метаболизируется двумя путями. Большая часть не использованного для синтеза белков Фен (до 80%) превращается в тирозин под действием фермента фенилаланингидроксилазы при участии кофермента тетрагидробиоптерина. Небольшое его количество включается в альтернативный путь. Конъюгат фенилацетата с глутамином выводится с мочой. При нормальной активности фенилаланингидроксилазы этот путь не имеет большого значения, но становится главным при нарушении превращения фенилаланина в тирозин. Дефект фенилаланингидроксилазы приводит к заболеванию фенилкетонурии (ФКУ):

• классическая - наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы. Наиболее тяжелое проявление - нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром;

• вариантная (биоптеринзависимая гиперфенилаланинемия) - следствие мутаций в генах, контролирующих метаболизм тетрагидробиоптерина. Клинические проявления - близкие, но не совпадающие с классической ФКУ.

Тяжелые проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата. Большие концентрации Фен ограничивают транспорт Тир и Три через гематоэнцефалический барьер и тормозят синтез нейромедиаторов. Тетрагидробиоптерин (Н4БП) необходим для реакций гидроксилирования не только Фен, но также Тир и Три, поэтому при недостатке этого кофермента нарушается метаболизм всех трех аминокислот, в том числе синтез нейромедиаторов - катехоламинов и серотонина. Заболевание характеризуется тяжелыми неврологическими нарушениями и ранней смертью (злокачественная ФКУ).

2. Нарушение катаболизма Тир в печени на стадии расщепления гомогентизиновой кислоты приводит к алкаптонурии («черная моча»). Для этого заболевания характерно выделение с мочой гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь кислородом воздуха, образует черные пигменты - алкаптоны. Алкаптоны способны откладываться в хрящевой ткани и суставах, что вызывает артриты и охроноз (черные пятна). Болезнь врожденная, связана с дефектом фермента диоксигеназы гомогентизиновой кислоты.

3. Наследственный дефект тирозиназы - фермента, катализирующего в меланоцитах превращение тирозина в ДОФА, вызывает нарушение синтеза темных пигментов меланинов, которое приводит к альбинизму. Основным клиническим проявлением альбинизма являются отсутствие пигментации кожи и волос. У больных часто снижается острота зрения и появляется светобоязнь. Длительная инсоляция таких больных приводит к ожогам и раку кожи.