5. Обратимая ковалентная модификация
Ковалентная (химическая) модификация - это регуляторный механизм повышения или снижения активности одних ферментов под действием других ферментов, посредством изменения их химической структуры в результате аденилирования, фосфорилирования, ацетилирования и других воздействий.
В то время как при аллостерической регуляции низкомолекулярное соединение (метаболит) связывается с ферментом или освобождается из комплекса с ферментом, при данном типе регуляции фермент подвергается ковалентному изменению в реакции, катализируемой специальным ферментом. Принцип такого регуляторного механизма ясен из следующих уравнений:
У ряда ферментов активность изменяется при ковалентном обратимом присоединении фосфата. Такое фосфорилирование осуществляют протеинкиназы с помощью АТР.
БЕЛОК + АТР ФОСФОРИЛИРОВАННЫЙ БЕЛОК + ADP
Обратный процесс - дефосфорилирование - осуществляют фосфатазы.
ФОСФОРИЛИРОВАННЫЙ БЕЛОК БЕЛОК + ФОСФАТ
Примеры таких ферментов:
1) фосфорилаза а, которая фосфоролитически отщепляет глюкозо-1-фосфат от гликогена;
2) комплекс
пируватдегидрогеназы
Как видно, рассматриваемые здесь ферменты существуют в двух формах, активной и неактивной, и эти формы способны переходить одна в другую. При регуляции такого типа активность одного фермента (конвертируемого) изменяется под действием другого (конвертирующего). Благодаря тому, что одна молекула второго из них может модифицировать много молекул первого, достигается эффект усиления. Иногда конвертирующий фермент сам в свою очередь может изменяться, и тогда возникает регуляторный каскад: протеинкиназа 1 активирует протеинкиназу 2, протеинкиназа 2 активирует протеинкиназу 3 и т. д.
Стоящий в начале каскада конвертирующий фермент (в нашем примере протеинкиназа 1) подвержен регуляции иного типа, в большинстве случаев аллостерической.
На конвертирующие ферменты могут влиять также продукты или субстраты конвертируемого фермента. Например, пируват тормозит активность той протеинкиназы, которая инактивирует (см. выше) комплекс пируватдегидрогеназы. Таким способом пируват, накопившийся в повышенной концентрации, ускоряет свое собственное превращение. Ацетил-СоА, наоборот, стимулирует ту же самую протеинкиназу. Если для цикла лимонной кислоты ацетил-СоА имеется уже в достаточном количестве и в то же время поступает из других источнике (например, в результате расщепления жиров), то превращение пирувата в ацетил-СоА тормозится и пируват направляется по другим путям.
Наряду с фосфорилированием известны и другие обратимые химические модификации:
аденилирование (присоединение AМФ);
AДФ-рибозилирование (присоединение аденозиндифосфорибозы);
ацилирование (присоединение остатка жирной кислоты);
карбамилирование (присоединение карбамильного остатка - CONH2);
переход SH SS (дегидрирование двух остатков -SH в белке с образованием дисульфидного мостика -S-S-).
Следует подчеркнуть, что существование регуляции активности ферментов путем их ковалентной модификации не противоречит тому общему положению, что регуляция осуществляется аллостерическими белками. В самом деле, ферменты, катализирующие ковалентную модификацию других ферментов, сами аллостерически регулируются. В этом смысле ковалентную модификацию можно рассматривать как одно из проявлений аллостерической регуляции.
Лекция №5
СПЕЦИФИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТОВ У МИКРООРГАНИЗМОВ. РЕГУЛЯЦИЯ ПУТЕЙ БИОСИНТЕЗА И ПРОМЕЖУТОЧНОГО ОБМЕНА. РОЛЬ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ЗАРЯДА В РЕГУЛЯЦИИ КЛЕТОЧНОГО МЕТАБОЛИЗМА. РЕГУЛЯТОРНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПАСТЕРА И КРЭБТРИ. РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ЗА СЧЁТ КОМПАРТМЕНТАЛИЗАЦИИ ФЕРМЕНТОВ И ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С КЛЕТОЧНЫМИ МЕМБРАНАМИ