Хохлов

Глава 1. Теоретические основы создания лекарственного средства

ванная процедура переноса технологии и методов контроля лекарственного препарата от разработчика к производителю или от одного производителя к другому [147].

Исходя из определения, можно выделить два основных пути переноса технологии:

–перенос нового продукта в процессе разработки до стадии производ-

ства;

–перенос зарегистрированного коммерческого продукта в пределах одного или между разными производственными участками [21].

При этом следует отметить, что перенос технологии от разработчика на производствоиотпроизводстванапроизводствопринципиальноотличаются и имеют ряд особенностей. Также стоит отметить, что вариант от разработки до промышленного производства может включать несколько переносов технологии на разных этапах:

− от идеи до исследовательской лаборатории; − от исследовательской лаборатории до опытно-промышленной пло-

щадки; − от опытно-промышленной площадки до промышленного производства.

В основе этого варианта трансфера технологии, конечно, лежит процесс масштабирования, со всеми его нюансами, документами и знаниями. Знания в процессе трансфера играют главную роль. Поэтому главной целью деятельности по любому виду переноса технологии является передача знаний о продукте и процессе для достижения надлежащего качества продукта [195]. Знания о продукте и процессе появляются, дополняются и накапливаются на каждом этапе жизненного цикла лекарственного препарата – от фармацевтической разработки, коммерческого серийного производства до прекращения выпуска.

Источниками знаний могут быть как общедоступная информация о продукте и процессе, получаемая до начала фармацевтической разработки, так

изнания, полученные в ходе лабораторных, опытно-промышленных и промышленных наработок продукта. Очень важно все эти знания сохранить и донести до следующего этапа жизненного цикла лекарственного препарата.

Таким образом, при переносе технологии должен быть сформирован специальный пакет информации и данных, состав и содержание которого может варьировать в зависимости от целей переноса, набора оборудования

исостояния производственного участка, лекарственной формы, а также других сопутствующих обстоятельств и факторов [195].

Перенос технологии включает три компонента: организационный, аналитический и технологический. Организационный компонент состоит из организационно-управленческой деятельности по изучению технологии, планированию переноса, разработке соответствующей документации; аналитический – заключается в переносе методик контроля качества (аналитический трансфер); технологический компонент – собственно перенос технологии производства готовой продукции и ее валидация.

31

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Для правильной организации переноса необходимо на предприятии разработатьнадлежащуюдокументацию,регламентирующуюданныйпроцесс. Среди важных документов можно выделить политику валидации, руководящие указания по трансферу, соглашение по качеству, протокол переноса технологии, СОПы, связанные с трансфером, и заполняемые формы. Кроме того, существует еще большой перечень документов, которые составляются на этапе фармацевтической разработки, и оказывают влияние на качественный перенос технологии. Среди них можно выделить:

−отчет о фармацевтической разработке (качественный и количественный состав, производственная рецептура, описание технологии, протоколы производства и упаковки серий, лабораторный и опытно-промышленные регламенты, маршрутные карты, инструкции);

−обоснование состава, технологии;

−спецификации (на сырье, на материалы, на полупродукты, на готовый продукт);

−описание внутрипроизводственного контроля;

−программа мониторинга стабильности;

−материальные балансы, нормы расходов;

−первичные записи (журналы, листы контроля и пр.) и др.

Одним из подходов эффективного переноса технологии из лаборатории на производство или от производства к производству является GAP-ана- лиз – метод соизмерения сформулированных, желаемых целей с реально достигнутыми. Он помогает правильно организовать трансфер технологии для достижения заданных целей, а также определить траекторию движения от достигнутого результата в лаборатории или на предприятии, с которого переносится технология, к целевому результату на конечной производственной площадке.

Важную роль в успешном переносе технологии играет трансфер аналитических методик, т.к. контроль производственного процесса осуществляется с помощью аналитического процесса. Если заранее не убедиться в пригодности и воспроизводимости аналитических методик, применяемых для контроля качества промежуточных и готовых продуктов, а также способности воспроизвести эти методики принимающей лабораторией, то вероятность успешного переноса технологии стремится к нулю.

При переносе методик контроля качества принимающая сторона может вносить в них изменения, такие как замена тестов (в зависимости от возможностей и оснащенности лаборатории), включение дополнительных показателей качества, изменение критериев приемлемости. Это в свою очередь может потребовать проведение частичной или полной валидации аналитических методик.

Перенос аналитических методик должен быть закончен до начала трансфера технологии или до начала анализа образцов принимающей лабораториейпривалидациитехнологическогопроцесса.ПриэтомВОЗиISPEреко-

32

Глава 1. Теоретические основы создания лекарственного средства

мендуютпритрансфереметодикконтролякачестваиспользоватьразличное количество серий в зависимости от ключевых показателей:

−при анализе на подлинность достаточно 1 серии,

−при количественном определении – 3 серии,

−при определении однородности дозирования – 1 серия,

−для теста на растворение – 1 серия,

−при определении посторонних примесей используется 3 серии.

В состав технологического компонента переноса технологии входят собственно трансфер с масштабированием и валидация технологического процесса. Причем масштабирование может быть не только при переносе из лаборатории к промышленному производству, но и при переносе от предприятия к предприятию.

Окончательным этапом проведения трансфера технологии является валидация технологического процесса – документально оформленные действия, дающие высокую степень уверенности в том, что методика, процесс, оборудование, материал, операция или система соответствуют заданным требованиям и их использование будет постоянно приводить к результатам, соответствующим заранее установленным критериям приемлемости [109]. Валидация проводится для подтверждения соответствия продукта требованиямипредполагаемомуиспользованиюдоначалакоммерческоговыпуска.

Исходя из вышесказанного, на успешно проведенный трансфер технологии будут указывать следующие признаки:

−отсутствие отклонений со стороны отдела обеспечения качества по разработанной документации,

−отсутствие отклонений со стороны отдела контроля качества по методам контроля качества,

−отсутствие отклонений в работе персонала фармацевтического предприятия,

−успешная валидация технологического процесса и аналитических методик,

положительные результаты контроля качества готового продукта и изучения стабильности лекарственного препарата.

1.3.5. Промышленное производство

Промышленное производство лекарственных средств представляет собой деятельность, связанную с серийным выпуском, хранением и реализациейпроизведенныхлекарственныхсредстввсоответствиистребованиями нормативной документации [112].

Строгое государственное нормирование, а также контроль производственных площадок и выпускаемой продукции осуществляется на всех этапах фармацевтического производства.

ПравонапроизводстволекарственныхсредствнатерриторииРоссийской Федерации обеспечивает наличие у производителя лицензии на данный вид деятельности, полученной в установленном порядке в соответствии с тре-

33

Промышленная фармация. Путь создания продукта

бованиями Федерального закона № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и подзаконных актов Правительства Российской Федерации [106].

Лицензирование деятельности по производству лекарственных средств для медицинского назначения осуществляет Министерство промышленности и торговли Российской Федерации. [109].

Для получения лицензии заявитель должен располагать соответствующими помещениями, технологическим оборудованием, промышленными регламентами, иметь необходимое количество квалифицированного персонала, а также отвечать иным требованиям к организации технологического процесса, регламентируемым Правилами GMP. [109].

Лицензия на производство лекарственных средств действует бессрочно [101].

В рамках контроля за соблюдением лицензионных требований при осуществлениидеятельностипопроизводствулекарственныхсредствпроводится инспектирование производственных площадок на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики. По результатам экспертной оценки выдается Заключение о соответствии производителя (иностранного производителя) лекарственных средств для медицинского применения требованиям Правил надлежащей производственной практики [107].

Заключение отражает статус соответствия производителя лекарственных средств для медицинского применения производственной площадке на момент проведения вышеуказанной инспекции и действует в течение 3 лет с момента ее окончания [114].

Промышленноепроизводстволекарственныхсредствосуществляетсяна фармацевтических предприятиях (производственных площадках), специализирующихся на производстве определенных лекарственных форм и осуществляющих массовый, серийный выпуск готового продукта в соответствии с требованиями нормативной документации.

Производственная площадка – территориально обособленный комплекс производителя лекарственных средств, предназначенный для выполнения всего технологического процесса производства лекарственных средств или егоопределеннойстадии.Современныепроизводственныеплощадкидолжны отвечать требованиям Правил GMP[107].

Большинство фармацевтических заводов имеет типовое планирование производственных и вспомогательных помещений, обеспечивающее разделениематериальныхпотоков,атакжепредупреждениеперекрестнойконтаминации и перепутывания готового продукта [109].

В основу организационной структуры производственной площадки, как правило, положен цеховой принцип.

Цех – основное производственное подразделение предприятия, предназначенное для выполнения однородных процессов или выпуска однотипной продукции и оснащенное соответствующим технологическим оборудованием. Каждый цех имеет несколько участков или отделений, где осуществляются одинаковые операции. Количество и назначение про-

34

Глава 1. Теоретические основы создания лекарственного средства

изводственных подразделений на каждом конкретном фармацевтическом предприятиизависятотноменклатурыиобъемавыпускаемыхлекарственных средств.

Совокупность последовательных и научно обоснованных стадий и операций составляет технологический процесс.

Технологический процесс производства лекарственных средств осуществляется с соблюдением требований промышленного регламента [106].

Промышленный регламент является основным технологическим документом действующего серийного производства лекарственного средства, который составляется на основе пускового регламента, после внесения в него изменений и дополнений, принятых при освоении производства [119].

Промышленный регламент утверждается руководителем фармацевтиче- скогопредприятия-производителялекарственныхсредствивключаетвсебя перечень используемых фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ с указанием количества каждого из них, данные об используемом оборудовании, описание технологического процесса и методов контроля на всех этапах производства лекарственных средств [106].

Особое внимание в фармацевтическом производстве уделяется фармацевтическим субстанциям и вспомогательным веществам. При производстве лекарственных препаратов разрешено использовать только те фармацевтические субстанции, которые включены в государственный реестр лекарственных средств [106]. Вместе с тем, качество субстанций должно удовлетворять единым государственным стандартам.

Отличительной особенностью серийного производства лекарственных препаратов является проведение внутрипроизводственного контроля полупродукта на всех стадиях технологического процесса, что, в свою очередь, обеспечивает соответствие готового продукта требованиям Государственной Фармакопеи и другим стандартам.

1.3.6. Продажа, применение

Продажа лекарственных препаратов для медицинского применения осуществляется в процессе фармацевтической деятельности. Согласно 61-ФЗ: «Фармацевтическая деятельность – деятельность, включающая в себя оптовую торговлю лекарственными средствами, их хранение, перевозку и (или) розничную торговлю лекарственными препаратами, их отпуск, хранение, перевозку, изготовление лекарственных препаратов» [106].

Основным требованием, предъявляемым к организациям, осуществляющим фармацевтическую деятельность, является наличие лицензии на ее осуществление.

Оптовая торговля лекарственными средствами осуществляется производителями лекарственных средств и организациями оптовой торговли лекарственными средствами в соответствии с правилами надлежащей дистрибьюторской практики и правилами надлежащей практики хранения и перевозки лекарственных препаратов.

35

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Розничная реализация лекарственных препаратов осуществляется аптечнымиорганизациями,атакжеиндивидуальнымипредпринимателями,имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность. Следует отметить, что 61-ФЗ, начиная с 2010 года, узаконена реализация лекарственных препаратов через медицинские организации, имеющие лицензию на фармацевтическую деятельность, и их обособленные подразделения (амбулатории, фельдшер- ско-акушерские пункты и т.п.), расположенные в сельской местности, что повысило доступность лекарственной помощи сельскому населению.

Разрешена розничная реализация только лекарственных препаратов, зарегистрированных в РФ или изготовленных аптечными организациями. Розничная реализация лекарственных препаратов осуществляется по правилам надлежащей аптечной практики.

Каптечныморганизациямсовременноезаконодательствоотносит:аптеку, аптечный пункт и аптечный киоск. Нормативными правовыми актами также определены: правила отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения; правила назначения и выписывания лекарственных препаратов, правилаиххранения.Специальныетребованияпредъявляютсякназначению, хранениюиотпускунаркотическихсредствипсихотропныхвеществ,зарегистрированных в качестве лекарственных препаратов, а также лекарственных препаратов, содержащих наркотические средства и психотропные вещества.

Вустановленном порядке формируется Перечень лекарственных средств для медицинского применения, к которым предъявляются требования предметно-количественного учета. Предметно-количественный учет лекарственных средств для медицинского применения ведут: производители лекарственных средств, организации оптовой торговли лекарственными средствами, аптечные организации, индивидуальные предприниматели, имеющие лицензию на фармацевтическую деятельность, медицинские организации, индивидуальные предприниматели, имеющие лицензию на медицинскую деятельность, осуществляющие обращение лекарственных средств для медицинского применения. Предметно-количественный учет ведется путем регистрации любых связанных с их обращением операций, при которых изменяется их количество и (или) состояние, в специальных журналах учета операций, связанных с обращением лекарственных средств для медицинского применения. Контроль за соблюдением правил регистрации указанных операций в специальных журналах, а также за соблюдением правил ведения и хранения специальных журналов осуществляется в рамках лицензионного контроля [57].

С целью осуществления государственного регулирования цен используется ежегодно утверждаемый Правительством РФ перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

Вотношении данного перечня:

– осуществляется государственная регистрация установленных производителями лекарственных препаратов предельных отпускных цен на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты;

36

Глава 1. Теоретические основы создания лекарственного средства

–ведется государственный реестр предельных отпускных цен производителейналекарственныепрепараты,включенныевпереченьжизненнонеобходимых и важнейших лекарственных препаратов;

–утверждаетсяметодикаустановленияпроизводителямилекарственных препаратов предельных отпускных цен на лекарственные препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также внедрения механизмов формирования системы референтных цен;

–утверждается методика установления органами исполнительной власти субъектов Российской Федерации предельных размеров оптовых надбавок и предельных размеров розничных надбавок к фактическим отпускным ценам, установленным производителями лекарственных препаратов, на лекарственные препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов;

–устанавливаются предельные размеры оптовых надбавок и предельные размеры розничных надбавок к фактическим отпускным ценам, установленным производителями лекарственных препаратов, на лекарственные препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов и ряд других мер [106].

В отношении иных лекарственных препаратов не осуществляется государственное регулирование цен. Цены на большинство лекарственных препаратов являются свободными или рыночными, т.е. складываются на рынке без государственного воздействия на них.

Нормативные правовые акты федерального и регионального уровня предусматривают возможность бесплатного либо льготного обеспечения граждан РФ лекарственными препаратами.

В основу системы бесплатного либо льготного обеспечения граждан РФ лекарственными препаратами заложены критерии градации населения по определенным группам либо категориям заболеваний и соотнесения каждой группы населения либо категории заболевания с доступными лекарственными препаратами.

Отметим, что в настоящее время в условиях экономической интеграции требования к фармацевтической деятельности устанавливаются Соглашением о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС. Данным документом, в частности, определено, что оптовая реализация, транспортирование и хранение лекарственных средств на территориях государств-членов осуществляются в соответствии с Правилами надлежащей дистрибьюторской практики в рамках Евразийского экономического союза, которые были утверждены решением Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. № 80.

1.3.7. Фармаконадзор

В современном мире стремительное развитие фармацевтической промышленности привело к разработке новых лекарственных препаратов с

37

Промышленная фармация. Путь создания продукта

уникальными механизмами действия, которые, возможно, уже в ближайшие годы позволят влиять не только на ключевые рецепторы и ферменты организма, но и на геном человека. Появились новые технологии разработки и производства лекарственных препаратов (ЛП), инновационные лекарства (биологические, орфанные препараты, средства «передовой терапии» и др.), снизилась роль «блокбастерной стратегии», происходит сегментация рынка, являющаяся отражением возросшей роли персонализированной медицины.

Вместе с тем инновационные препараты обладают более высокими рисками развития нежелательных реакций (НР). В связи с этим, особую актуальностьприобретаютвопросыбезопасностифармакотерапиикаквкраткосрочной, так и в отдаленной перспективах.

Наблюдение за безопасностью ЛС осуществляется в рамках системы фармаконадзора.ПоопределениюВОЗ,«фармаконадзор(Pharmacovigilance, vigilance–бдительность,англ.)–этонаучныеисследованияивидыдеятель- ности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением нежелательных реакций или любых других проблем, связанных с лекарственным препаратом».

Становление фармаконадзора в мире было связано с рядом лекарственных трагедий.

Впредыдущейглавеужеупоминалисьслучаи,связанныесприменением сульфаниламидных препаратов («Эликсир»), талидомида.

Именно после талидомидовой трагедии в течение нескольких лет была внедрена система добровольного (или «спонтанного») информирования (система спонтанных сообщений, система раннего предупреждения).

Следующий этап в развитии фармаконадзора связан с ЛП практолол. Практолол, являющийся бета-адреноблокатором, был впервые применен

в1970 г. для лечения стенокардии и сердечных аритмий. В 1974 г. была выявлена взаимосвязь между продолжительным применением препарата и тяжелой формой идиосинкразических реакций замедленного типа (оку- ло-мукокутанный синдром), что привело к отзыву всех пероральных форм ЛП практолол. Как и в случае с талидомидом, осложнение фармакотерапии развилось у нескольких тысяч пациентов, прежде чем была установлена причинно-следственная связь с применением препарата. Фундаментальная проблема в случае с ЛС практолол заключалась в неправильной идентификации сигналов по безопасности, несмотря на имеющиеся системы раннего предупреждения. Вероятно, из-за необычной природы синдрома (сухость глаз, кожная сыпь, непроходимость кишечника) и длительного латентного периода (в среднем почти два года), о случаях не сообщалось, пока они не были выявлены в медицинской литературе и ретроспективно изучены.

Врезультате инцидента с ЛС практолол были предложены системы для усиленного мониторинга новых ЛП. Одна из систем «рецепт-событие-мо- ниторинг» функционирует по настоящее время в Великобритании. Основная концепция данной системы заключается в систематическом мониторингепациентов,которымбылназначенновыйЛП.Связьспациентомврамках

данной модели осуществляется посредством выписанных рецептов.

38

Глава 1. Теоретические основы создания лекарственного средства

Дальнейшее развитие фармаконадзора связано с инцидентом с ЛП беноксапрофен. Бенаксопрофен – противоревматическое ЛС, которое с 1979 г. начало входить в клиническую практику как средство с низкой вероятностью возникновения желудочных кровотечений. Однако в практике на фоне применения ЛП наблюдались летальные поражения печени у десятков пациентов пожилого возраста. Следует отметить, что перед регистрацией ЛП исследования на пациентах гериатрической группы не проводились. Кроме того, на фоне применения препарата у многих пациентов наблюдалась ярко выраженная светочувствительность, о возможности возникновения которой больные проинформированы не были и свободно подвергались воздействию солнечныхлучей.Закороткийпериодвремениметодомспонтанныхсообщений были зарегистрированы тысячи случаев неблагоприятного воздействия ЛП, однако посредством примитивных компьютерных систем обработать такой объем информации не представлялось возможным. Впоследствии после отзыва ЛП бенаксопрофен и некоторых других нестероидных противовоспалительных ЛС, были внедрены в практику Принципы оценки безопасности зарегистрированных ЛП (SafetyAssessment of Marketed Medicines – SAMM).

Впоследние годы проблемы с безопасностью ЛП стали выявляться все чаще. Причиной тому является отлаженная централизованная система мониторинга безопасности ЛП. Одними из наиболее значимых выявленных случаев, связанных с осложнениями лекарственной терапии за последние десятилетия, стали: увеличение смертности астматиков на фоне применения ингаляционных бета-адреномиметиков (1989 г.), тератогенные эффекты терапии витамином А (1990 г.), синдром Рейя при применении ацетилсалициловой кислоты (1990 г.), осложнения в виде гемолитической анемии на фоне применения ЛС индинавир (1997 г.), сердечно-сосудистые осложнения терапии селективными ингибиторами ЦОГ-2 (2004 г.) и многие другие.

Эффективное функционирование национальной системы фармаконадзора на всех уровнях рассматривается в настоящее время как приоритетная задача российского здравоохранения.

ВРФосновныепонятия,связанныесбезопасностьюобращенияЛСприведены в Федеральном законе от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

Безопасность лекарственного средства – характеристика лекарственного средства, основанная на сравнительном анализе его эффективности и риска причинения вреда здоровью.

Эффективность лекарственного препарата – характеристика степени положительного влияния лекарственного препарата на течение, продолжительностьзаболеванияилиегопредотвращение,реабилитацию,насохранение, предотвращение или прерывание беременности;

Побочное действие – реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в инструкции по его применению, для профилактики, диагностики, лечения заболевания или для реабилитации;

39

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Нежелательная реакция – непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, которая может быть связана с применением лекарственного препарата;

Серьезная нежелательная реакция – нежелательная реакция организма, связанная с применением лекарственного препарата, приведшая к смерти, врожденныманомалиямилипорокамразвитиялибопредставляющаясобой угрозу жизни, требующая госпитализации или приведшая к стойкой утрате трудоспособности и (или) инвалидности;

Непредвиденная нежелательная реакция – нежелательная реакция организма, которая связана с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в протоколе его клинического исследования, брошюре исследователя, или с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в инструкции по его применению для профилактики, диагностики, лечения заболевания или медицинской реабилитации пациента, и сущность, тяжесть или исход которой не соответствует информации о лекарственном препарате, содержащейся в протоколе его клинического исследования, брошюре исследователя или в инструкции по применению лекарственного препарата;

Фармаконадзор – вид деятельности по мониторингу эффективности и безопасности лекарственных препаратов, направленный на выявление, оценку и предотвращение нежелательных последствий применения лекарственных препаратов [106].

В соответствии с 61-ФЗ для подтверждения государственной регистрации ЛП требуется предоставить результаты мониторинга его безопасности. Эти законодательные требования повышают ответственность производителейидержателейрегистрационныхудостоверенийзаорганизациюсистемы изучения безопасности выпускаемых ими препаратов.

Порядок осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов, применяемых в медицинской деятельности, утвержден Приказом Росздравнадзора от 15.02.2017 №1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора».

Росздравнадзор осуществляет сбор, обработку и анализ сведений по безопасности ЛП и направляет их в Министерство здравоохранения Российской Федерации для рассмотрения вопроса о возможности принятия административныхрешений(например,внестиизменениявинструкциюпоприменению ЛП, приостановить применение или возобновить применение ЛП).

Сообщения должны отправляться в Росздравнадзор не позднее 15 календарных дней со дня, когда стала известна соответствующая информация. О летальных реакциях на препарат рекомендовано информировать Росздравнадзор в течение 24 ч после получения соответствующих сведений.

Способами предоставления информации о подозреваемой нежелательной реакции в Росздравнадзор являются:

1. Заполнение утвержденной карты «Извещение о побочном действии, нежелательной реакции или отсутствии ожидаемого терапевтического эф-

40