5.2. Комбинации бэта-лактамных препаратов и ингибиторов бэта-лактамазы

Разработка ингибиторов бэта-лактамаз (клавуланата, сульбактама, тазобактама) является перспективным направлением и позволяет ис­пользовать новые бэта-лактамные агенты под защитой от гидролиза при их одновременном введении: а) амоксициллин - клавулановая кислота - имеет больший спектр антимикробной активности, чем только амоксициллин и по эффективности близка к комбинации антибиотиков - пенициллин-клоксациллин; б) тикарциллин-клавулановая кислота - расширя­ет спектр антимикробной активности антибиотика против бэта-лакгамазопродуцирующих бактерий, таких как стафилококки, гемофилюс, клебсиеллы и анаэробов, включая бактероиды. Минимальная ингибирующая концентрация такой смеси была в 16 раз ниже, чем тикарциллина; в) ампициллин-сульбактам - при комбинации в соотношении 1:2 их спектр существенно расширяется и включает стафилококки, гемофилюс, клебсиеллы и большинство анаэробных бактерий. Только 1% бактероидов устойчив к такой комбинации; г) цефаперазон-сульбактам -в соотношении 1:2 также значительно расширяет спектр антибактери­альной активности; д) пиперациллин-тазобактам. Тазобактам является новым бэта-лактамным ингибитором, действующим на многие бэта-лактамазы. Он более стабилен, чем клавулановая кислота. Эта комбина­ция может рассматриваться как препарат для эмпирической монотера­пии тяжелых полимикробных инфекций, таких как пневмония, интраабдоминальный сепсис, некротическая инфекция мягких тканей, гинекологические инфекции; е) имипенем-циластатин - имипенем является представителем нового класса антибиотиков известных как карбапенемы. Применяется в комбинации с циластатином в соотношении 1:1. Их эф­фективность подобна клиндамицин-аминогликозиды в лечении смешан­ной анаэробной хирургической инфекции.

5.3. Клиническое значение определения чувствительности ана­эробных микроорганизмов к антимикробным препаратам

Рост устойчивости многих анаэробных бактерий к антимикробным агентам ставит вопрос - насколько и когда оправдано определение чув­ствительности к антибиотикам. Стоимость этого тестирования и время необходимое для получения окончательного результата еще больше повышают значимость данного вопроса. Ясно, что начальная терапия ана­эробной и смешанной инфекции должна быть эмпирической. Она осно­вана на специфической природе инфекций и определенном спектре бак­териальной микрофлоры при данной инфекции. Патофизиологическое состояние и предыдущее применение антимикробных препаратов, кото­рые могли модифицировать нормальную микрофлору и микрофлору очага, необходимо принимать в расчет, также как результаты окраски по Граму. Следующим шагом должна быть ранняя идентификация доми­нантной микрофлоры. Информация о спектре видовой антибактериаль­ной чувствительности доминантной микрофлоры. Информация о спек­тре видовой антибактериальной чувствительности доминантной микро­флоры позволит оценить адекватность первоначально выбранной схемы лечения. В лечении, если течение инфекции неблагоприятное, необхо­димо использовать определение чувствительности чистой культуры к антибиотикам. В 1988 году специальная рабочая группа по анаэробам рассмотрела рекомендации и показания для определения антибиотикочувствительности анаэробов.

Определение чувствительности анаэробов рекомендуется в случаях: а) необходимости установления изменений в чувствительности анаэро­бов к определенным препаратам; б) необходимости определения спектра активности новых препаратов; в) в случаях обеспечения бактериологического мониторинга отдельного больного. Кроме того, определенные клинические ситуации также могут диктовать необходимость его вы­полнения: 1) в случае неудачно выбранного первоначального антимик­робного режима и персистенции инфекции; 2) когда выбор эффективно­го антимикробного препарата играет ключевую роль в исходе болезни; .3) когда выбор препарата в данном конкретном случае затруднителен.

Следует учитывать, что исходя из клинической точки зрения имеются и другие моменты: а) повышение устойчивости анаэробных бактерий к антимикробным препаратам является большой клинической проблемой; б) у клиницистов имеются разногласия по поводу клинической эффек­тивности некоторых препаратов в отношении анаэробной инфекции; в) имеются расхождения результатов чувствительности микроорганизмов к препаратам in vitro и их эффективностью in vivo; r) интерпретация ре­зультатов, приемлемая для аэробов, может быть не всегда применима к анаэробам. Наблюдение за чувствительностью/ устойчивостью 1200 штаммов бактерий, выделенных из разных биотопов, показало, что значительная их часть обладает высокой устойчивостью к наиболее ши­роко применяемым препаратам (табл. 11).

Т а б л и ц а 11. Устойчивость анаэробных бактерий к

широкоприменяемым антибиотикам

Бактерии	Антибиотики	МИК	Процент устойчивых форм
Peptostreptococcus	Penicillin Erythromycin Clindamycin	0.5 2 4	9.5 75.0 19.0
Clostridium perfringens	Penicillin Cefoxitin Metronidazole Erythromycin Clindamycin	0.5 2 8 2 4	12.5 20.5 5.5 37.0 10.5
Bacteroides fragilis	Cefoxitin Metronidazole Erythromycin Clindamycin	16 8 2 4	21.5 5.0 85.0 20.5
Veilonella	Penicillin Metronidazole Erythromycin	0.5 8 2	57.0 7.5 66.0

Вместе с тем, многочисленными исследованиями установлены ми­нимальные ингибирующие концентрации наиболее распространенных препаратов адекватные для лечения анаэробных инфекций (таблица 12).

Таблица 12. Минимальные ингибирующие концентрации

антибиотиков для анаэробных микроорганизмов

Антимикробный агент	МИК (мг/мл)
Amoxicillin/clavulanate Ampicillin Ampicillin/sulbactam Carbenicillin Cefamandole Cefmetazole Cefaperazone Cefotaxime Cefoxitin Ceftizoxime Ceftriaxone Chloramphenicol Clindamycin Imipenem Metronidazole Mezlocillin Moxalactam Penicillin Piperacillin Tetracycline Ticarcillin/clavulanat	8/4 4 16/8 128 16 32 32 32 32 64 32 16 4 8 16 64 32 4 64 8 64/2

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) является наи­меньшей концентрацией антибиотика, которая полностью ингибирует рост микроорганизмов. Весьма важной проблемой является стандартизация и контроль качества определения чувствительности микроорга­низмов к антибиотикам (используемые тесты, их стандартизация, подго­товка сред, реагентов, подготовка персонала, выполняющего данный тест, использование референс культур: В. fragilis- ATCC 25285; В. thetaiotaomicron- ATCC 29741; С. perfringens- ATCC 13124; Е. lentum-АТСС 43055).

В акушерстве и гинекологии для лечения анаэробной инфекции исполь­зуются пенициллин, некоторые цефалоспорины 3-4 поколения, линкомицин, левомицетин. Однако наиболее эффективными антианаэробными препара­тами являются представители группы 5-нитроимидазола - метронидазол, тинидазол, орнидазол, а также клиндамицин. Эффективность лечения толь­ко метронидазолом составляет в зависимости от заболевания 76-87%, тинидазолом- 78-91%. Сочетание имидазолов с аминогликозидами, цефалоспоринами 1-2-го поколения увеличивает частоту успешного лечения до 90-95%. Значительная роль в лечении анаэробной инфекции принадлежит клиндамицину. Сочетание клиндамицина с гентамицином является эталон­ным способом терапии гнойно-воспалительных заболеваний женских половых органов, особенно в случаях смешанных инфекций.