A_D_Ado_-_Patologicheskaya_fiziologia_2000_g

Комбинативная изменчивость является следствием возникновения новых сочетаний генов за счет их перегруппировки в мейозе и случайности встречи гамет при оплодотворении. Такая изменчивость играет важную роль в развитии заболеваний, передающихся по рецессивному типу, так как в результате рекомбинации генов при встрече двух гетерозиготных особей (а'а и а'а) — носителей патологического гена может появиться гомозиготный по данному патологическому гену организм (а'а') — больной.

Мутационная изменчивость связана с возникновением мутаций, т.е. количественных или качественных изменений генотипа, передающихся в процессе репликации генома от клетки к клетке, от поколения к поколе-

нию. Мутация — это главная причина возникновения наследственного заболевания.

В соответствии с тремя уровнями организации генетического материала (гены, хромосомы, геном) мутации подразделяют натри вида: ген-

ные, хромосомные и геномные.

Генные мутации связаны с изменением структуры отдельных генов. На молекулярном уровне механизмы генных мутаций могут быть обуслов-

лены выпадением, заменой или вставкой новых нуклеотидов в цепи ДНК.

Это может быть модификация отдельного пуринового или пиримидинового основания в цепи ДНК с образованием ошибочных пар оснований и их дальнейшей фиксацией, например при действии ионизирующей радиации, рядахимических мутагенов. Могут возникнуть неправильные пары оснований в ДНК за счет таутомеризации (изменения заряда) пуриновых и пиримидиновых оснований при действии высоких температур. Возможно образование пиримидиновых димеров (чаще димеры тимина) под действием УФО.

По своему фенотипическому проявлению и значению генные мутации могут сильно различаться. Если мутация затрагивает отрезки ДНК, кодирующие второстепенные участки полипептида (например, не входящие в активный центр фермента), то мутантный продукт с трудом может быть обнаружен и не будет серьезно влиять на соответствующую функцию или жизнеспособность организма. Наоборот, мутации, искажающие структуру принципиально важных участков полипептидов, могут вызвать серьезные расстройства функций, нарушения развития и даже привести организм к гибели. Это так называемые летальные мутации, которые могут стать причиной спонтанных абортов и мертворождений.

Хромосомные мутации —• это структурные перестройки хромосом:

делеции, дупликации, транслокации и инверсии.

Геномные мутации характеризуются изменением числа хромосом в наборе. Различают полиплоидии — кратное увеличение полного набора хромосом (диплоидии, триплоидии, тетраплоидии), которые приводят к нежизнеспособности организма и являются причиной спонтанных абортов и мертворождений, и анеуплоидии — изменение числа хромосом в одной или нескольких парах.

88

Мутации, возникающие в соматических клетках, по наследству не передаются и проявляются, например, в виде лейкодермических пятен, могут быть одним из механизмов возникновения опухоли. Клетки-мутан- ты удаляются с помощью макрофагов и естественных киллеров. Мутации в половых клетках (гаметические мутации) передаются по наследству из поколения в поколение.

Мутации бывают спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают от еще недостаточно изученных причин, вероятно, эндогенного характера. Например из-за увеличения числа ошибок при репликации ДНК в зависимости от возраста матери риск рождения ребенка с синдромом Дауна у женщины 20 лет составляет 1:2000, а у женщины старше 45 лет — 1:45. Индуцированные мутации обуславливаются воздействием экзогенных факторов, которые принято называть мутагенами. Выраженными мутагенными свойствами обладают ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи (УФЛ), космические лучи, вирусы, различные химические вещества, термические факторы.

Благодаря естественному отбору организмы-мутанты из популяции постоянно удаляются (15 % плодов погибают до рождения, 5 % — во время родов или сразу после рождения, 3 % — не достигают половой зрелости, 20 % — не вступают в брак, у 10 % — брак бесплоден), т.е. патологические гены элиминируются. Однако в популяции устанавливается равновесие частот генотипов (закон Харди—Вайнберга), другими словами, сколько мутантов из популяции исчезает, столько же появляется вновь благодаря новым мутациям. Это означает, что количество различных форм наследственных заболеваний должно быть постоянным. Но закон Харди— Вайнберга могут нарушать несколько факторов:

—близкородственные браки (инбридинг) увеличивают вероятность возникновения гомозиготе патологическим рецессивным геном;

—«мутационное давление» — появление необычно сильного мутагенного фактора (например, последствия аварии на Чернобыльской

АЭС, синтез и использование химического мутагена — лекарства, пищевого консерванта, экологические нарушения и т.п.);

—«давление отбора» — благодаря симптоматическому и патогенетическому лечению наследственного заболевания (устранять причину, исправлять генотип медицина сегодня не может) человек доживает до детородного возраста и передает патологический ген потомству. При этом нарушается естественный отбор, происходит, по выражению генетиков, «засорение генофонда» и увеличение числа наследственных болезней;

—«дрейф генов» — генетико-автоматический процесс, случайные изменения частоты аллеля, при которых в зависимости от адаптированности одни гены элиминируются, а другие закрепляются в популяции.

Все заболевания принято подразделять на приобретенные и врожденные. Врожденное заболевание — это любое заболевание, с которым

89

ребенок появляется на свет. Однако врожденные заболевания могут быть наследственными и ненаследственными.

Наследственным называется	такое заболевание,	которое	обуслов-
лено изменениями генотипа и в	большинстве случаев	передается	по на-

следству (например, гемофилия, ахондроплазия, фенилкетонурия, альбинизм, серповидно-клеточная анемия, талассемия и многие другие). Различают генные и хромосомные наследственные болезни или синдромы. Хромосомные болезни (за редким исключением) по наследству не

передаются Ненаследственные врожденные заболевания связаны не с

изменениями генотипа, а с появлением патологии в период внутриутробного развития (например, врожденный сифилис, токсоплазмоз, СПИД, гемолитическая болезнь новорожденного и др.). Заболевания, фенотипически похожие на наследственные, но не связанные с изменением генотипа, называются фенокопиями. Например такие аномалии, как «волчья пасть», «заячья губа» и др. пороки развития, могут быть как наследственными, так и ненаследственными, обусловленными нарушениями эмбрионального развития.

Общие закономерности патогенеза генных наследственных болезней. В основе генных болезней могут лежать первичные генные нарушения, нарушения функции гена и связанные с ними нарушения синтеза белка, нарушения структуры белков, метаболические блоки.

Условно патогенез генных болезней можно выразить формулой — ген — фермент — биохимическая реакция — признак и представить в виде упрощенной схемы:

•С-т—Ь> д

Фа•	Фв •	ФсА
		имвв
		1
Ген фа	Ген Фв	Ген Фс

В случае мутации какого-то гена (например, гена Фс) или его блокирования в организме не синтезируется или уменьшается количество фермента (Фс). В результате этого нарушается биохимический процесс, последствием которого могут стать отсутствие или дефицит конечного продукта (D), накопление избытка промежуточных продуктов (В, С), могут появиться необычные побочные продукты.

Генетический дефект может привести к нарушению синтеза транспортных белков. Например при дефиците или отсутствии трансферрина (переносчика железа) развивается железодефицитная анемия. При нарушении транспорта диаминокислот в почечных канальцах — лизина, аргинина, орнитина — развивается лизинурическая непереносимость белка.

Примером заболевания, при котором нарушается синтез структур-

ных белков, может служить синдром Элерса—Данлоса, при котором на-

рушена структура коллагена. У больных повышены эластичность кожи и растяжимость хорд сердечных клапанов, увеличена подвижность суста-

90

BOB, возникают отслойка сетчатки, подвывих хрусталика. Генетический дефект белка спектрина в цитоплазматической мембране эритроцитов уменьшает их эластичность и деформируемость, что является одним из патогенетических механизмов развития микросфероцитарной гемолитической анемии Минковского—Шоффара.

Большую группу наследственных заболеваний, обусловленных нарушением синтеза белков, составляют гемоглобинопатии: а-талассемия, при которой из-за делеции соответствующего гена в молекуле гемоглобина полностью отсутствуют а-цепи глобина, образуется гемоглобин Barts, состоящий из четыреху-цепей (вместо нормальных а2Р2-цепей). Гомозиготные дети при этом умирают в первые дни жизни, гетерозиготные дети выживают. В крови у них обнаруживается как нормальный гемоглобин (НЬА — а2р2), так и патологический (НЬН из 4 Р-цепей), развивается гемолитическая анемия. При Р-талассемии из-за нарушения регуляции функции гена у больных не синтезируются р-цепи глобина и гемоглобин состоит из 4 а-цепей. К гемоглобинопатиям также относятся: серповид- но-клеточная анемия (при которой в молекуле гемоглобина глутаминовая кислота заменена на валин), метгемоглобинопатия (гистидин заменен на тирозин).

Нарушения синтеза ферментов лежат в основе многих наследственных заболеваний. Только на примере нарушения обмена фенилаланина можно рассмотреть несколько вариантов метаболических блоков (схема 3.2).

Фенилаланин	Тирозин	3 4-Дигидроокси-
		фениллаланин (ДОФА)
Фенилаяанин-4-		Тирозиназа
гидроксилаза
		(альбинизм)
(фенилкетонурия)
Фенилпиро-	Гидрооксифенил	У
		Меланин
виноградная	виноградная
кислота	кислота

Тирозин

транс

аминаза

(тирозиноз)

2,5-Дигидрооксипиро- виноградная кислота

Гомоге нти зи н о вая

кислота Гомогентизиноксидаза (алкаптонурия)

С02+ н2о Схема 3.2. Генетические дефекты аминокислотного обмена.

9 1

Угомозиготных носителей патологического рецессивного гена в 12-

йхромосоме не синтезируется фермент фенилаланин-4-гидроксилаза (или резко снижено его количество), что приводит к нарушению превращений фенилаланина в тирозин и далее в ДОФА и меланин. В результате накапливаются в избытке фенилаланин и его токсичное производное — фенилпировиноградная кислота, которая выделяется с мочой, что послу-

жило поводом назвать это заболевание фенилкетонурией. Фенилпировиноградная кислота токсически действует на ЦНС, вызывая серьезные нарушения психики (второе название болезни — фенилпировиноградная олигофрения), микроцефалию, торможение дофамингидроксилазы и снижение синтеза катехоламинов. Если ребенка с фенилкетонурией не содержать на строжайшей диете (без фенилаланина), то, кроме слабоумия, у него развиваются гиперрефлексия, тремор, эпилепсия, мышечная гипертония, общее возбуждение, нарушения речи и двигательных функций.

При генетически опосредованном дефиците фермента тирозиназы нарушается-синтез меланина и развивается альбинизм. При дефиците фермента тирозинтрансаминазы — тирозиноз (к 6 — 7 мес дети погибают).

При дефиците фермента гомогентизиноксидазы возникает заболевание алкаптонурия, при котором накапливающаяся в большом количестве гомогентизиновая кислота связывается с коллагеном и нарушает его эластичность. После 40 лету больных поражаются суставы, позвоночник, клапаны сердца. Во внутренних органах, на коже откладывается пигмент цвета охры (охроноз). Моча больных темнеет на воздухе из-за присутствия в ней гомогентизиновой кислоты.

Примерами болезней «накопления» являются гликогенозы, при которых в результате снижения активности ферментов, участвующих в обмене гликогена, происходит избыточное накопление его в клетках печени, сердца, скелетных мышц, селезенки и других органов с выраженными нарушениями их функций. Другим примером болезни «накопления» является галактоземия — заболевание, возникающее при дефиците фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (схема 3.3).

		ГАЛАКТОКИНАЗА
Лактоза	> Галактоза	~ff	Галактозо-1 -фосфат
(пищевая)				д
			Галактозо-1 -фосфат	•It	Гексозо-1-фосфат
			Улидилтрансфераза		Уридинтранфераза

Галактиол

Уридин-дифосфогалактоза

Уридин-дифосфоглюкоза

Глюкозо-1-фосфат

Схема 3.3. Патогенез галактоземии.

92

У больных с галактоземией в клетках накапливается галактозо-1- фосфат, подавляющий ферментативные реакции углеводного обмена с участием фосфорилированных промежуточных продуктов. Возникает типичная триада симптомов: гепатоспленомегалия, умственная отсталость и катаракта. Помутнение хрусталика объясняется образованием галактитола в жидкостях организма за счет высокой концентрации галакто- зо-1-фосфата.

К болезням накопления относятся также некоторые формы наследственных гиперлипидемий, гиперхолестеринемий.

Типы передачи генных наследственных болезней. Различают аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, кодоминантный, промежуточный, смешанный и сцепленный с полом типы передачи наследственных заболеваний.

При аутосомно-доминантном типе наследования патологический ген, находящийся в одной из аутосом, доминирует над нормальным ге- ном-аллелем и проявляетсебя в гетерозиготном состоянии (А'а), при этом пенетрантность гена приближается к 100% (неполная пенетрантность доминантного гена встречается редко). При генеалогическом исследовании больные выявляются в каждом поколении.

По аутосомно-доминантному типу наследуется болезнь Альцгеймера — прогрессирующее слабоумие, начинающееся после 40 лет и длящееся от 1 года до 15 лет. Характеризуется выраженной дегенерацией коры, гиппокампа и ствола головного мозга. Патогенез заболевания связан с наличием патологического гена в 21 -й хромосоме, кодирующего синтез белка — предшественника р-амилоида (р-АРР), или гена пресенили- на-1 (PSN-1) в 14-й хромосоме, или гена пресенилина-2 (PSN-2) в 1-й хромосоме. У лиц с такими генами образуется удлиненный пептид ji-амилоид, который откладывается в виде агрегированных скоплений (сенильных бляшек, нейрофибриллярных клубков) в коре головного мозга и других его структурах. Происходят дегенерация и гибель нейронов, нарушается синтез ацетилхолинтрансферазы в нейронах и резко уменьшается синтез ацетилхолина, нарушается синаптическая передача, постепенно присоединяется нарушение потребления нервными клетками кислорода и глюкозы, ухудшается кровоснабжение мозга. Болезнь характеризуется быстрым или медленным, но неуклонным прогрессированием расстройств памяти, распадом интеллекта, эмоциональной нестабильностью, утратой условных рефлексов и другими неврологическими расстройствами.

Хорея Гентингтона развивается у мужчин — носителей патологического гена в 4-й хромосоме. Характеризуется гибелью ГАМК-эргических нейронов и преобладанием дофаминергических нейронов. Проявляется подергиванием мышц, нарушением психики. У женщин из-за усиливающего влияния гена одной изХ-хромосом на ген, находящийся в 4-й хромосоме (феномен геномного импринтинга), заболевание не проявляется.

Ахондроплазия — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся нарушением развития конечностей в длину, повышенной ломкостью костей (размеры туловища нормальные, интеллект сохранен).

93

По аутосомно-доминантному типу наследуются также болезнь Виллебранда (нарушение гемостаза), нейрофиброматоз Реклингхаузена, поликистоз почек, полилоз толстой кишки, миотония Томсена, семейная гиперхолестеринемия, брахи-, син- и полидактилия и другие заболевания.

При аутосомно-рецессивном типе наследования патологический ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии (а'а — носитель гена, здоровый; а'а' — больной). При генеалогическом исследовании больные выявляются не в каждом поколении. Примерами заболеваний, передающихся по аутосомно-рецессивному типу, являются описанные выше фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия, галактоземия, галассемия, а также гомоцистинурия, гипофизарная карликовость, микроцефалия, некоторые формы шизофрении и эпилепсии, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Коновалова—Вильсона), наследственная юношеская эмфизема легких (дефицит фермента а-1-антитрипсина — антагониста протеолитических ферментов) и многие другие заболевания.

При кодоминантном типе наследования проявляют себя оба гена (патологический рецессивный и нормальный). Например, у гетерозиготных носшелей гена серповидно-клеточной анемии в крови обнаруживаются эритроциты с нормальным гемоглобином и гемоглобином типа S. Фенотипически заболевание может проявиться только при дефиците кислорода, когда аномальный гемоглобин кристаллизуется и происходит гемолиз эритроцитов. При нормальном содержании кислорода гемолиз эритроцитов не наблюдается.

При промежуточном типе наследования ни один ген не доминирует. При смешанном типе ген, ответственный за развитие патологического признака, проявляет себя у одного больного как доминантный, а у другого — как рецессивный.

Наследование, сцепленное с полом, характеризуется тем, что патологический ген находится в половой хромосоме — чаще в Х-хромосоме и может быть как рецессивным, так и доминантным. По этому типу наследуются такие заболевания, как дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна, сидеробластная анемия (из-за нарушения обмена порфиринажелезо не встраивается в гем и снижается синтез гемоглобина), фавизм (из-за дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы после приема сульфаниламидов происходит гемолиз эритроцитов), почечный несахарный диабет (нечувствительность рецепторов канальцев почек к АДГ), а также гемофилия А (нарушение гемостаза, обусловленное отсутствием VIII фактора свертывания крови). У женщины — носителя рецессивного гена гемофилии (Х'Х) заболевание не проявляется, так как во 2-й Х-хромосоме есть нормальный аллель, подавляющий ген гемофилии. У мужчины из-за отсутствия аналогичного аллеля в Y-хромосоме наличие гена гемофилии в Х-хромосоме (X'Y) приводит к развитию гемофилии.

Хромосомные болезни- В отличие от генных возникновение хромосомных болезней связано с более грубыми изменениями генетического материала, вызванными нарушением числа или структуры хромосом, т.е. геномными или хромосомными мутациями (см. выше) Хромосомная

94

болезнь может возникнуть в результате мутаций в гаметах родителей ил1/ в клетках эмбриона на стадии дробления зиготы.

Общее количество хромосомных аномалий у человека только гаметического происхождения — около 750, из которых около 50 — количественные и свыше 700 — структурные изменения хромосом.

Наиболее часто встречающимися и хорошо распознаваемыми являются следующие хромосомные синдромы.

Синдром Шерешевского—Тернера (Х-моносомия) характеризуется наличием 44 аутосом + Х0 и отсутствием полового хроматина (телец Барра) в ядрах клеток. У женщин с этим синдромом выявляются низкий рост, широкая короткая шея (часто с характерными крыловидными складками), врожденные пороки сердца, множественные пигментные пятна, недоразвитие молочныхжелез и яичников, первичная аменорея и бесплодие, умственное развитие нормальное.

Синдром Y-моносимии (44 + Y0) — организм нежизнеспособен. Синдром Трипло-Х (44 аутосомы + XXX) фенотипически может не

проявляться или, наоборот, характеризуется задержкой физического, полового и умственного развития (слабоумие, шизофрения). Часто обнаруживаются высокое твердое небо и эпикант (поперечная складка кожи у внутреннего угла глаза). В ядрах клеток таких женщин имеется два тельца Барра.

Синдром Клайнфельтера (44 аутосомы + XXY, или + XXXY и т.п.). Для мужчин с таким синдромом характерны высокий рост, астеническое телосложение евнухоидного типа, гинекомастия, атрофия яичек и бесплодие, часто остеопороз, возможно гомосексуальное и асоциальное поведение. В отличие от нормальных мужчин в ядрах клеток у них обнаруживается половой хроматин (телец Барра столько, сколько лишних Х-хромосом).

Синдром Дауна в 94 % случаев характеризуется трисомией в 21-й паре аутосом (45 аутосом + XX у девочек или + XY у мальчиков). В остальных случаях может быть транслокационный вариант хромосомной аномалии (например, перенос фрагмента 21 -й хромосомы на 13-ю или на 14-ю, или на 15-ю, или на 22-ю пары). Для этого синдрома характерны олигофрения разной степени выраженности (имбицильность, дебильность или идиотия), низкий рост, разболтанность суставов, мышечная гипотония, короткие пальцы (может быть синдактилия), поперечная «обезьянья» складка на ладони, монголоидный разрез глаз, эпикантус, увеличенный язык, уменьшение размеров мозга, часто встречаются пороки сердца и аномалии других внутренних органов, недоразвитие половых признаков. Для этих больных характерны также резкое снижение клеточного и гуморального иммунитета, повышенный риск развития лейкоза и формирование ранней катаракты.

Патогенез многих проявлений синдрома Дауна связывают с генами полосы д-22 в 21-й хромосоме. Ген Gart кодирует синтез фермента, участвующего в синтезе пуринов. Повышенным содержанием пуринов у этих больных объясняют развитие неврологических расстройств, умственной

95

отсталости, дефектов иммунной системы. С геном ets-2 (онкоген) связывают повышенный риск развития лейкоза. Ген, кодирующий синтез а-А- кристаллина, повинен в развитии катаракты, а кодирующий синтез кератинсульфата — в развитии офтальмопатии. Ген, кодирующий синтез супероксиддисмутазы (СОД), участвует в развитии умственной отсталости и преждевременного старения. Развитие олигофрении связано также с геном 21-й хромосомы, кодирующим синтез (3-амилоида. У больных с синдромом Дауна к 30 годам в головном мозге обнаруживаются сенильные бляшки и дегенеративные изменения, как и при болезни Альцгеймера (патогенетическое сходство).

В 20-е годы больные с синдромом Дауна доживали до 9 лет, в 80-е — до 30 лет, в настоящее время благодаря успехам медицины 25 % больных доживает до 50 лет.

Синдром Патау (трисомия по 13-й паре аутосом) характеризуется микроцефалией, аномикрофтальмом, деформацией ушных раковин, расщелиной верхней губы и нёба, полидактилией, недоразвитием обеих челюстей, пороками сердца.

Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й паре аутосом) проявляется деформацией ушных раковин, узкими глазными щелями, гипоплазией нижней челюсти, микроцефалией, пороками сердца, почек и органов пищеварения.

Следует заметить, что для всех аутосомных анеуплоидий характернатриада: множественные пороки развития органов, олигофрения и значительное сокращение продолжительности жизни.

Значение внешних и внутренних этиологических факторов в развитии заболеваний. По вкладу причинного фактора (наследственного или внутреннего и внешнего) в механизм развития болезней их можно разделить на 3 вида.

•Заболевания, пенетрантность которых не зависит от факторов окружающей среды. Главной причиной их возникновения является нарушение генотипа. Внешние факторы влияют лишь на экспрессивность (выраженность) признаков болезни. Примерами являются все описанные выше наследственные заболевания.

•Наследственные болезни, в проявлении которых существенную роль играют факторы окружающей среды. Например, подагра развивается только у 10 % носителей аутосомно-доминантного гена, кодирующего синтез фермента аденинфосфорибозилтрансферазы (доминантный ген с неполной пенетрантностью). Нарушения пуринового обмена, отложения солей мочевой кислоты с последующим развитием артритов развиваются обычно у тех людей (носителей этого гена), которые употребляют много мясной пищи, виноградных вин, в организм которых поступает много молибдена. У 10 — 20% людей европейской расы, а также у 70 — 100 % представителей восточных народов, негров, индейцев Америки в кишечнике отсутствует фермент 3-галактозидаза (аутосомно-рецессивное наследо-

96

вание). После употребления в пищу молока у них возникают метеоризм, диарея, нарушения моторной функции кишечника из-за нарушения усвоения молочного сахара. У гетерозиготных носителей гена серповидно-клеточной анемии гемолиз эритроцитов возникает только при снижении парциального давления кислорода в воздухе. У лиц с фавизмом (см. выше) гемолиз эритроцитов наблюдается после приема сульфаниламидов.

•Болезни с наследственной предрасположенностью — это болезни,

вразвитии которых главную этиологическую роль играют факторы окружающей среды, а генотипические, конституциональные особенности создают лишь благоприятные внутренние условия для развития патологии. Эти болезни называются мультифакториальными и составляют приблизительно 92 % от общей патологии человека. Принято считать, что большинство ненаследственных болезней в большей или меньшей степени генетически детерминировано. Для большого числа заболеваний уже выявлены и генетические маркеры наследственной предрасположенности, в большинстве случаев связанные с главным комплексом гистосовместимости.

Примерами заболеваний с наследственной предрасположенностью являются гипертоническая болезнь, ИБС, атеросклероз, сахарный диабет, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, аллергия (атопия), лейкозы и другие злокачественные болезни. Наследственная предрасположенность прослеживается также при туберкулезе, пиелонефрите и др. Основными критериями заболеваний с наследственной предрасположенностью следует считать:

•наличие патогенетических и ассоциированных маркеров предрасположения;

•относительно невысокая конкордантность (совпадение) болезни у монозиготных близнецов (60 %);

•однотипность проявлений болезни у больного ребенка и ближайших родственников;

•чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для родственников пробанда и тем больше разница в величине риска между родственниками 1-й и 2-й степени родства и между родственниками 2-й и 3-й степени;

•чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риску его родственников;

•риск для родственников пробанда будет выше, если имеется другой больной — кровный родственник;

•в случае разницы в частоте болезни по полу риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу.

Методы изучения наследственной патологии. При изучении наследования как нормальных, как и патологических признаков человека медицинская генетика использует несколько методов.