контроль качества и безопасность ЛП

ляются те же требования, что и в обычном титриметрическом методе:

–скорость химической реакции должна быть достаточно большой;

–строгая стехиометричность;

–достаточно большое значение константы равновесия, при этом условии реакция ко- личественно протекает в нужном направлении;

–отсутствие побочных реакций.

Кроме перечисленного, необходимо располагать каким-либо способом обнаружения к.т.т. Индикатором в методе потенциометрического титрования является электрод, на ко- тором протекает электрохимическая реакция (индикаторная).

Впотенциометрическом титровании показателем достижения точки эквивалентности (т.э.) является резкое изменение потенциала электрода (скачок потенциала), связанное с возникновением другой электрохимической реакции на поверхности раздела электрод – раствор. Это дает возможность найти к.т.т. по кривой титрования.

Индикаторными электродами называются такие электроды, при помощи которых из- меряют потенциал, возникающий при погружении их в исследуемый раствор. По величи- не потенциалов определяют активности потенциалопределяющих веществ, а также на- блюдают за изменением в процессе химической реакции концентрации вещества, участ- вующего в электрохимической реакции. В зависимости от типа химической реакции при потенциометрическом титровании применяют различные индикаторные электроды.

Вокислительно-восстановительных реакциях индикаторные электроды должны слу- жить лишь передатчиками электронов и сами непосредственно в электрохимической ре- акции не участвовать. Таким требованиям отвечают электроды из благородных металлов: платины и золота.

Вкислотно-основном титровании в процессе химической реакции происходит изме-

нение концентрации водородных ионов или рН в растворе, поэтому потенциал индика- торного электрода должен зависеть от концентрации Н+, т.е. функционировать как водо- родный электрод (обратимый относительно Н+-ионов). К таким электродам, кроме водо- родного, относится стеклянный электрод.

Стеклянный электрод по механизму действия относится к мембранным. Он пред- ставляет собой стеклянную трубку, на конце которой имеется шарик с очень тонкими стенками. Шарик заполнен соответствующим раствором, в который погружен подходя- щий индикаторный электрод (например, хлорид-серебряный в растворе определенной концентрации ионов хлора). Внешнюю поверхность электрода приводят в соприкоснове- ние с испытуемым раствором.

На поверхности раздела между тонкой мембраной из стекла специального состава и раствором возникает разность потенциалов, величина которой является функцией актив- ности ионов водорода в растворе (хотя в данном случае механизм ее возникновения не яв- ляется электрохимическим), математически описываемая уравнением Нернста

Ест =Е0ст – 0,059 рН

У правильно функционирующих стеклянных электродов в широком диапазоне шкалы рН Е0ст сохраняет свое постоянство. К преимуществам стеклянного электрода относится возможность измерения рН растворов, содержащих сильные окислители и восста- новители.

Потенциометрическое титрование широко применяется в фармацевтическом анализе ЛВ (субстанций, ЛФ, исходного сырья при синтезе ЛВ). Примеры используемых при этом реакций и возможностей анализа различных групп ЛВ представлены в главе 6.

7.4. Проточно-инжекционный анализ лекарственных веществ

Одной из важнейших задач фармацевтической химии является создание высокопроиз- водительных систем автоматического контроля, позволяющих проводить чувствительные и избирательные определения ЛВ в различных объектах. Весьма перспективно использо-

131

вание для этих целей систем проточно-инжекционного анализа (ПИА), открывающего широкие возможности для изучения процессов биотрансформации лекарственных препа- ратов в организме человека, контроля качества фармацевтических продуктов и регулиро- вания процессов на всех стадиях производства ЛВ, терапевтического и токсикологическо- го мониторинга ксенобиотиков в биологических средах. Этому способствуют такие пре- имущества ПИА, как простота принципов и исполнения, высокая производительность и экономичность определений, возможность получения большого объема аналитической информации.

ПИА основан на введении дискретных микрообъемов анализируемого образца в не- прерывно движущийся ламинарный поток раствора носителя и/или реагента. При этом в потоке возникает контролируемый градиент концентрации анализируемого компонента образца, который детектируется различными методами в виде пика, как в хроматографии,

схарактерным профилем. Во многих случаях используется обращенный вариант ПИА, в котором реагент инжектируется в поток образца. Из соответствующих резервуаров по пластиковым трубкам с внутренним диаметром 0,3–1,0 мм перистальтическими насосами

спостоянной скоростью непрерывно подаются растворы носителя и реагента. В поток носителя периодически с помощью дозирующего крана вводятся фиксированные микро- объемы образца.

После ввода каждая микропроба, образующая жидкий сегмент в потоке носителя, движется вдоль трубопровода по направлению к детектору. В некоторой точке трубопро- вода поток носителя смешивается с реагентом в реакционной спирали, где компоненты вступают в химическое взаимодействие. Объединенный поток проходит через ячейку де- тектора, который непрерывно регистрирует некоторый физический параметр (светопо- глощение, электродный потенциал или другое свойство). При прохождении зоны образца через детектор регистрируется переходный сигнал в форме пика.

Приборы, предназначенные для выполнения ПИА, в потоке в автоматическом режи- ме осуществляют многие операции: отбор пробы, введение ее в движущийся поток носи- теля (реагента), физическую и химическую подготовку пробы, детектирование сигнала, запись результатов измерений, математическую обработку данных.

На рис. 17 приведена блок-схема простейшего проточно-инжекционного анализатора. Анализатор состоит из следующих узлов: насосной системы, обеспечивающей ввод реа- гентов в анализатор и создание потока растворов носителя и реагента; устройства отбора и ввода пробы (рис. 18) в движущийся с фиксированной скоростью поток носителя; ана- литического модуля, основу которого составляет совокупность индивидуальных микро- трубопроводов, соединненых между собой и с дозатором; детектора с проточной ячейкой; блока управления, обработки данных и выдачи результатов.

Профиль пика ПИА характеризуется такими же параметрами, как пики разделенных веществ на хроматограмме. Как правило, время движения образца составляет 2–60 с. Хи- мические реакции в таких условиях могут протекать не до конца. Кроме того, при движе- нии сегмента микропробы в потоке происходят процессы диффузии. Таким образом, ана- литический сигнал измеряется детектором в неравновесных условиях, когда ни физиче- ские процессы разбавления анализируемой пробы носителя, ни химические реакции не завершены. Однако строгий контроль времени пребывания пробы в системе и степени ее разбавления в потоке за счет подбора скорости потока позволяют добиваться хорошо воспроизводимых результатов. Концентрации анализируемого вещества определяют, сравнивая интенсивность (высоту) пика образца с пиками, полученными в тех же услови- ях для стандартных растворов (метод градуировочного графика).

132

Рис. 17. Схема установки для проточно-инжекционного анализа: 1 - насосная система, обеспечивающая ввод растворов в анализатор и создание регулярного потока анализи- руемого раствора с фиксированной скоростью; 2 - ручной дозирующий кран, обеспечивающий отбор пробы и ввод ее в движущийся поток носителя; 3 - фотометрический детектор с проточной цилиндрической кюве- той; 4-самописец

Рис. 18. Схема инжекционного крана проточной системы: I - заполнение калибровочной петли; II - транспорт реакционной зоны.

А- поток анализируемого вещества, В - поток реагента

Вцелом, ПИА базируется на следующих основополагающих принципах:

– ввод микропробы (образца) в ламинарный поток носителя;

– стабильное движение зоны образца в системе, сопровождающееся протеканием

различных физико-химических процессов (смешивание, химическое взаимодействие, диализ, экстракция и т.д.);

–строгий контроль дисперсии (размывания и разбавления) введенного образца в процессе транспорта его через систему, определяемой геометрическими и гидродинами- ческими параметрами;

–постоянство времени пребывания образца в системе;

–непрерывное детектирование некоторого физического свойства в неравновесных условиях.

Эти принципы в той или иной степени реализуются в жидкостной хроматографии. Однако главная особенность ПИА, отличающая его от других методов анализа в потоке, состоит в том, что для него существенна дисперсия образца и образование контролируе- мого градиента концентрации образца в ламинарном потоке носителя (реагента). При этом детектирование аналитического сигнала осуществляется в тот момент, когда ни диффузионные процессы, ни химические реакции не завершены. Таким образом, ПИА - это кинетический метод как в «физическом», так и в «химическом» смысле. При этом простота принципов ПИА ни в какой степени не исключает сложностей физико-хими- ческих процессов, имеющих место в проточно-инжекционной системе.

На аналитический сигнал ПИА влияет, как правило, кинетика двух процессов: физи- ческой дисперсии (размывания) зоны образца в потоке носителя (реагента) и химическо- го процесса образования детектируемых частиц. В связи с этим теория ПИА основана на сочетании гидродинамической теории смешивания жидкостей в непрерывно движущихся потоках и теории неравновесной химической кинетики.

Существование границы раздела образец – носитель в потоке приводит к частичному размыванию (разбавлению) зоны образца по мере ее продвижения через проточно- инжекционную систему. Это явление получило название физической дисперсии образца.

133

Степень дисперсии вдоль зоны образца неодинакова. В двух крайних частях зоны она яв- ляется результатом молекулярной диффузии и конвекции, а в центральной части, где от- сутствует граница раздела носитель/образец, происходит только конвекция. Природа и степень дисперсии определяются, таким образом, физическими параметрами системы (объемом пробы, скоростью потока, длиной и диаметром трубопровода, конструкцией дозатора, детектора и потокораспределительного устройства), а также физико- химическими свойствами протекающего в системе раствора (вязкости, коэффициента молекулярной диффузии и т.д.). Варьируя эти параметры можно изменять степень дис- персии. Например, процессы конвекции доминируют при высоких скоростях потока и малой длине трубопровода, а диффузия, наоборот, преобладает в случае более длинных трубопроводов и при низких скоростях. Степень дисперсии возрастает с увеличением внутреннего диаметра трубопровода.

Основное преимущество ПИА связано с тем, что этот метод является наиболее про- стым и эффективным способом автоматизации массового анализа жидких образцов. Обычный вариант химического анализа с использованием различных физико-химических методов анализа предусматривает длительные и трудоемкие операции отбора пробы, приготовления растворов определяемого вещества, реагента, их смешения в определен- ных пропорциях, выдерживания реакционной смеси в течение определенного времени и, наконец, измерения аналитического сигнала потенциометрическим, оптическим или иным методом. Естественно, что продолжительность анализа в таком случае составляет несколько десятков минут и даже часов. Проточно-инжекционный анализ уже не имеет ограничений, связанных с необходимостью добиваться завершенности химической реак- ции. Поэтому производительность определений в ПИА достигает 500 проб в час в тех случаях, когда используются быстрые химические реакции. В свою очередь, это означает резкое удешевление стоимости единичного анализа.

Основные области приложения ПИА в анализе ЛВ связаны с контролем качества раз- личных фармацевтических продуктов (субстанций, ЛФ); определением токсичных компо- нентов реакционных смесей в процессе синтеза ЛВ; исследованием процессов, протекаю- щих при хранении готовых ЛФ, и установлением их безопасности; с оценкой процессов распадаемости ЛФ и определением биодоступности лекарств; проведением мониторинга физиологически активных веществ в биологических средах.

Особенность проточно-инжекционных (ПИ) определений ЛВ связана с тем, что их не- обходимо проводить в сложных по составу анализируемых матрицах при низких содер- жаниях определяемых веществ (например, до нескольких нанограммов на 1 мл при анали- зе биологических жидкостей). В связи с этим одной из проблем, ограничивающей приме- нение ПИА в фармацевтическом анализе, является возможность избирательного и чувст- вительного детектирования определяемых соединений.

Избирательность ПИ определений ЛВ. Возможности расширения круга анализируе-

мых соединений. Большинство ЛВ по своей структуре является органическими соедине- ниями различной химической природы. Специфика значительной части ЛВ и их метабо- литов, связанная с высокой полярностью, слабо выраженными хромофорными, электро- форными или флуорофорными свойствами, зачастую накладывает ограничения на воз- можности избирательного детектирования при проведении ПИ определений. Кроме того, измерение аналитического сигнала в неравновесных условиях, когда физические и хими- ческие процессы в реакторе не завершены, вызывает необходимость быстрого изменения аналитических свойств ЛВ (использования «быстрых» реакций) за время движения опре- деляемого соединения к детектору.

Для повышения избирательности и чувствительности ПИ определений, расширения возможностей метода используются различные приемы. Дериватизация (получение про- изводных определяемых веществ) пока является приоритетным подходом улучшения ана- литических свойств определяемых ЛВ в системе ПИА. Целью ее проведения в ПИА ЛВ служит получение новых соединений, обладающих улучшенными детекционными харак- теристиками по сравнению с исходными ЛВ. Для получения производных применяют хи- мические, фотохимические и ферментативные реакции. При этом реакции могут происхо-

134

дить во время движения реакционной зоны до детектора или непосредственно в детекторе во время измерения. Во втором случае дериватизацию определяемых ЛВ в целях дости- жения более высоких аналитических характеристик можно рассматривать как частный случай более общего подхода в химической модификации гетерогенных и гомогенных со- ставляющих аналитической системы при создании высокоселективных способов детекти- рования в потоке. Модификация поверхности электродов различными химическими реа- гентами или ферментами приводит к созданию высокоспецифичных и чувствительных сенсоров, широко применяющихся для детектирования в ПИА. Этот прием позволяет в итоге повысить как избирательность, так и чувствительность аналитического отклика. При дериватизации также достигается улучшение экстракционных характеристик опреде- ляемых соединений, повышается устойчивость их в процессе анализа, упрощается и об- легчается процесс пробоподготовки, уменьшается предел обнаружения ЛВ.

Важным способом расширения круга ЛВ, которые можно избирательно определять в системе ПИА, служит применение различных систем детектирования. Для этого исполь- зуют оптические, электрохимические и другие детекторы. Выбор системы детектирования во многом определяется типом химической реакции, используемой для дериватизации ЛВ, и физико-химическими свойствами образующихся производных. Особенно перспективно применение в системе ПИА комбинированных систем детектирования, когда последова- тельно регистрируется аналитический отклик определяемого вещества с использованием различающихся по физическому принципу устройств.

Другим важным фактором расширения возможностей ПИА стали традиционные ана- литические технологии разделения и концентрирования определяемых соединений, такие как экстракция и диализ (микродиализ).

Химические реакции. Дериватизация является основным химическим приемом расши- рения аналитических возможностей ПИА ЛВ. Для этой цели чаще применяются химиче- ские реакции ЛВ, в ходе которых образуются соединения с новым составом, структурой и отличными от исходного вещества физико-химическими свойствами. Широко использу- ются различные реакции с участием ЛВ: окислительно-восстановительные, комплексооб- разования, осаждения, образования ионных пар и аддуктов и др.

Приведенные в табл. 11 данные по использованию различных типов реагентов для де- риватизации свидетельствуют о большом разнообразии применяемых реакций получения производных ЛВ и методов их детектирования: спектрофотометрическое детектирование (СФД), электрохимическое детектирование (ЭХД), флуориметрическое детектирование (ФЛД) в ПИА.

Таблица 11. Основные типы химических реакций и реагентов, используемых в ПИА лекарственных веществ

	Типы реакций получе-	Основные	Классы определяемых лекар-	Детек-
	ния производных	реагенты	ственных веществ	торы
	Образование	Нитрит натрия, амины	Сульфаниламиды	СФД
	азосоединений
	Конденсация с карбо-	о-Фталевый альдегид и
		2-мер-каптоэтанол, п-	Сульфаниламиды, амины,
	нильными соедине-			ФЛД
		диметиламино-	алкалоиды
	ниями
		бензальдегид
		Ионы металлов, анио-	Фенотиазины, катехол-
			амины, антибиотики, амино-	СФД,
	Окисление -	ны-окислители, перок-
			кислоты, мочевины, стерои-	ФЛД,
	восстановление	сид водорода, оксида-
			ды, витамины, органические	ЭХД
		зы, редуктазы и др.
			кислоты
	Комплексо-	Ионы металлов	Антибиотики, органические	СФД,
	образование		кислоты, амины	ФЛД
		Замещенные бенз-	Ариламины, гидразиды, ами-
			нофенолы, сульфаниламиды,	СФД,
	Нуклеофильное	2,1,3-оксадиазола,
			гетероциклические амины,	ФЛД,
	замещение	1-фтор-2,4-
			производные фенолов, кате-	ЭХД
		динитробензол
			холамины
	Образование солей	Органические	Фенотиазины, органи-ческие	СФД
		красители, соли	соли, амины

135

Использование приема дериватизации определяемых веществ демонстрирует высо- кую эффективность этого подхода в повышении чувствительности методов детектирова- ния ЛВ. При проведении этих реакций, однако, необходимо учитывать ряд специфических особенностей, связанных со сложностью протекания органических реакций. Реакции, ис- пользуемые для получения производных ЛВ, во многих случаях протекают с невысокими скоростями, характеризуются сложным механизмом, зависимостью от состава среды, pH и других факторов. Часто незначительные изменения условий проведения реакций могут вызвать радикальные изменения результатов определения.

При выборе реакции для получения производных определяемых соединений нужно учитывать малую специфичность многих из них, что может приводить к образованию продуктов с однотипными аналитическими свойствами как для интересующих ЛВ, так и для других компонентов смеси. Примером такой реакции может служить определение в системе ПИА сульфаниламидов в виде диазотированных производных с N-(1-нафтил)- этилендиамином, в которой участвуют, кроме аминов, фенолы и другие соединения, со- держащие активную метиленовую группу:

+				N] Cl	-		C
CH + [Ar		N									+ HCl
							N		N		Ar

Все эти особенности реакций получения производных ЛВ, тем не менее, не устраняют возможности получения удовлетворительных по метрологическим характеристикам и чувствительности результатов определения при правильном выборе реагента, соблюдении условий проведения реакции дериватизации, строгом контроле времени пребывания про- бы в системе ПИА и степени ее разбавления в потоке.

Оптическое детектирование в ПИА ЛВ. Наиболее распространенным методом детек- тирования при ПИ определении ЛВ благодаря универсальности и невысокой стоимости является спектрофотометрия. Использование диодно-матричных детекторов приводит к повышению избирательности определений, позволяя получать полную спектральную ин- формацию, в том числе о чистоте пика. Повышенная избирательность отклика СФД дос- тигается при проведении в проточной системе селективных (специфических) реакций, протекающих с образованием окрашенных соединений. Это упрощает определения в мат- рицах сложного состава, особенно биологических. При этом в большинстве случаев необ- ходимо создавать условия для количественного завершения реакций дериватизации ЛВ в системе ПИА.

Перспективным методом детектирования производных ЛВ в ПИА является спек- трофлуориметрия, позволяющая значительно понизить пределы обнаружения и повысить избирательность детектирования веществ.

ПИА открывает новые возможности для использования кинетических методов анализа ЛВ, поскольку каталитическая реакция протекает при постоянных временных и геометри- ческих характеристиках. При этом снижается влияние скорости некаталитической реакции и повышается чувствительность определений.

Перспективным способом расширения возможностей ПИ определения ЛВ служит фотохимическая дериватизация веществ. Фотодериватизация, вызывая появление разно- образных продуктов фотохимических превращений определяемого вещества, приводит к появлению или резкому возрастанию интенсивности регистрируемого сигнала. Предел обнаружения производных ЛВ можно улучшить при использовании химической реакции для возбуждения флуоресценции вместо УФ-облучения.

Электрохимическое детектирование. Использование электрохимических детекторов при ПИ определении ЛВ на порядок чувствительнее спектрофотометрического варианта детектирования. В ПИА ЛВ более широкое распространение получили методы амперомет- риии с химически модифицированными электродами, потенциометрии с ионселективными электродами и кондуктометрии. Возможность использования ЭХД в ПИА ЛВ основана на детектировании ЛВ, проявляющих электрохимические свойства (нитросоединения, амины, фенолы, гидразины и др.).

136

Методы разделения и концентрирования в ПИА ЛВ. Важнейшим достоинством ПИА является возможность проведения автоматизированных операций пробоподготовки в про- цессе непрерывного движения зоны образца к детектору. Наиболее распространенным ме- тодом разделения в ПИА ЛВ является экстракция. Описаны системы однократной экс- тракции ЛВ в системе ПИА без разделения фаз перед детектированием. Образцы при этом вводят в поток экстрагента, непрерывно прокачиваемого через экстракционную спираль в детектор.

Для устранения мешающего влияния веществ используют сочетание ПИА с диализ- ными системами, особенно при анализе систем in vivo.

Следует отметить, что в экспертизе эффективности и безопасности ЛС проточные ме- тоды анализа играют существенную роль. В международных стандартах большое значе- ние придается развитию высокопроизводительных и чувствительных аналитических ме- тодов для обеспечения контроля безопасности и эффективности лекарств не только в про- цессе их разработки и промышленного выпуска, но и в процессе распространения на фар- мацевтическом рынке. Поэтому ВОЗ рекомендует продолжать разработку достаточно простых альтернативных методов тестирования ЛВ с целью включения их в Международ- ную фармакопею. Необходимо отметить, что в ряде стран схема проведения испыта- ний ЛС в значительной степени автоматизирована, в частности, с помощью систем проточно-инжекционного анализа.

Таким образом, можно констатировать, что ПИА уверенно занимает место в одной из наиболее сложных по решаемым задачам областей фармацевтической химии – фармацевти- ческом и биофармацевтическом анализе. Это связано с возможностью получения удовле- творительных по селективности, чувствительности, производительности и метрологиче- ским характеристикам результатов определения органических веществ в сложных по соста- ву матрицах при правильном выборе используемой реакции, пробоподготовки в неравно- весных условиях, строгом контроле времени пребывания пробы и ее разбавления в системе ПИА, использовании современных систем детектирования. Это предполагает возможность того, что ПИА может стать стандартной, регламентируемой процедурой при определениях многих ЛВ в ходе оценки качества продукции фармацевтического рынка.

137

8. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Разнообразие ЛФ обусловливает необходимость использования в фармацевтической практике их определенной классификации. Чаще используется классификация по агрегат- ному состоянию и консистенции, которая включает следующие группы ЛФ:

–твердые (порошки, таблетки, драже, гранулы, брикеты, капсулы);

–жидкие (истинные и коллоидные растворы, суспензии, эмульсии, капли, линименты, настои, настойки, отвары, экстракты, слизи, микстуры);

–мягкие (мази, суппозитории, пилюли, желатиновые капсулы, пластыри, пленки, ли- посомы);

–газообразные (аэрозоли, газы).

Одно и то же ЛС может применяться в разных формах.

Согласно классификации по числу содержащихся ЛВ, все ЛФ делятся на одно-, двух- и так далее, т.е. на многокомпонентные лекарственные смеси.

Ниже представлена характеристика основных групп различных ЛФ:

таблетки – дозированная ЛФ, получаемая путем прессования или формирования ЛС, лекарственных смесей и вспомогательных веществ;

драже – дозированная ЛФ округлой формы, получаемая путем многократного на- слаивания ЛС и вспомогательных веществ в гранулы;

гранулы – однородные частицы (крупинки, зернышки) ЛС округлой, цилиндрической или неправильной формы размером 0,2–0,3 мм.;

порошки – ЛФ, обладающие сыпучестью; различают порошки простые (однокомпо- нентные) и сложные (из двух и более компонентов), разделенные на отдельные дозы и не- разделенные;

сборы – смесь нескольких видов изрезанного, истолченного в крупный порошок или цельного лекарственного сырья растений – иногда с добавлением других ЛС;

капсулы – дозированные порошкообразные, гранулированные, иногда жидкие ЛС, за- ключенные в оболочку из желатина, крахмала, иного биополимера;

спансулы – капсулы, в которых содержимым является определенное количество гра- нул или микрокапсул;

карандаши лекарственные (медицинские) – цилиндрические палочки толщиной 4–8

мми длиной до 10 см с заостренным или закругленным концом; пленки лекарственные – ЛФ в виде полимерной пленки;

мази – ЛФ мягкой консистенции для наружного применения; при содержании в мази порошкообразного вещества свыше 25% мази называют пастами;

пластыри – ЛФ для наружного применения в виде пластичной массы, обладающей способностью после размягчения при температуре тела прилипать к коже; пластыри нано- сятся на плоскую поверхность тела;

суппозитории (свечи) – твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся при температуре тела дозированные ЛФ, предназначенные для введения в полости тела (рек- тальные, вагинальные свечи); суппозитории могут иметь форму шарика, конуса, цилинд- ра, сигары и т.д.

пилюли – дозированная ЛФ в виде шарика массой 0,1–0,5 г, приготовленная из одно- родной пластической массы, содержащей ЛС и вспомогательные вещества; пилюля мас- сой более 0,5 г называется болюсом.

растворы – ЛФ, полученные путем растворения одного или нескольких ЛС; суспензии (взвеси) – системы, в которых твердое вещество взвешено в жидком, размер

частиц колеблется от 0,1 до 10 мкм; эмульсии – ЛФ, образованные нерастворимыми друг в друге жидкостями;

настои и отвары – водяные вытяжки из лекарственного растительного сырья или водные растворы экстрактов;

слизи – ЛФ высокой вязкости, а также приготовленные с применением крахмала из водной вытяжки растительного сырья;

линименты – густые жидкости или студнеобразные массы;

138

пластыри жидкие – при нанесении на кожу оставляют эластичную пленку; сиропы лекарственные – раствор ЛВ в густом растворе

сахара; настойки – спиртовые, водно-спиртовые или спирто-эфирные прозрачные извлечения

из лекарственного растительного сырья, полученные без нагревания и удаления экстрак- тов;

экстракты – концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья; различают жидкие, густые, сухие и другие виды экстрактов.

Анализу ЛФ в ГФ X и XI уделяется достаточно много внимания: например, из 707 ча- стных ФС 250 посвящены стандартам качества ЛФ (инъекционные растворы, таблетки, порошки, мази, драже, присыпки). Подавляющее большинство объектов испытаний явля- ются однокомпонентными ЛФ.

8.1. Общие особенности контроля качества лекарственных форм

Нормативные требования к качеству ЛФ учитывают тот факт, что они производятся преимущественно предприятиями химико-фармацевтической промышленности. Поэтому их называют готовые ЛС или ЛФ в отличие от экстемпоральных (от лат. ex tempore - в нужный момент, незамедлительно), которые изготовляют в аптеках по рецептам врачей. Качество всех ЛФ контролируют в соответствии с требованиями ГФ и другой НД. Боль- шинство разделов фармакопейных статей о качестве ЛФ по структуре и содержанию мало отличается от соответствующих разделов статей на субстанции. Вместе с тем для стандар- тов качества ЛФ существуют следующие особенности:

–состав ЛФ приводят в виде перечня исходных компонентов с указанием НД, соот- ветствующей каждому из них;

–индивидуальное содержание компонента указывают в расчете на 100 г или 100 мл ЛФ, а в случае компактных ЛФ – на 1 таблетку, 1 драже и т.п.;

–сведения о внешнем виде (цвет, запах, вкус – если лекарственный препарат не при- надлежит к списку А) и физико-химических свойствах указывают в разделе «Описание»;

–описание испытаний на подлинность приводят в соответствующем разделе ФС, при- чем в случае ЛФ сложного состава испытаниям подвергают каждый компонент;

–способ количественного определения каждого ЛВ описывают в разделе «Количест-

венное определение» и указывают его содержание (%) или активность (ЕД) в расчете на

1таблетку, 1 мл, 1 капсулу и т.п.;

–при анализе таблеток устанавливают среднюю массу таблетки и допустимые откло- нения от нее.

Таким образом, основными этапами оценки качества ЛФ являются испытания на под- линность и количественное определение каждого ЛВ. Подлинность однокомпонентных ЛФ подтверждают такими же химическими реакциями, как и для соответствующего инди- видуального ЛВ.

Испытаниям на доброкачественность, согласно ГФ, подвергают только инъекционные растворы, оценивая их прозрачность, окраску, рН, допустимые и недопустимые примеси.

Оценка качества одно- и многокомпонентных ЛФ может осложняться взаимодейст- виями ЛВ с растворителем, наполнителем, стабилизатором, консервантом и другими вспомогательными веществами. Поэтому при анализе твердых ЛФ наполнитель следует отделять от ЛВ.

При анализе многокомпонентных ЛФ способы определения индивидуальных ЛВ в большинстве случаев не дают положительных результатов. Испытания необходимо про- водить с соблюдением следующих правил:

–выбирать условия, позволяющие анализировать одно ЛВ в присутствии других;

–проводить по возможности предварительное разделение ЛВ, а также отделение их от вспомогательных веществ (например, экстракцией, хроматографическими методами и др.);

139

–учитывать те индивидуальные физико-химические свойства компонентов, которые могут стать причиной нежелательных взаимодействий при анализе ЛФ (адсорбции, гид- ролиза и т.д.);

–использовать модельные смеси для отработки оптимальных методик разделения компонентов и их анализа.

К сожалению, очень редко удается найти универсальный метод, позволяющий оце- нить соответствие фармакопейным стандартам всех активных компонентов ЛФ. Поэтому испытания проводят, сочетая несколько методов с учетом особенностей физико-хи- мических свойств компонентов (растворимости, окислительно-восстановительных, ки- слотно-основных и др.).

Рассмотрим основные общие особенности выполнения испытаний различных видов ЛФ.

Таблетки подвергают испытанию на распадаемость. В основном таблетки должны распадаться в течение 15 мин, а покрытые оболочкой - не более 30 мин. Кишечно- растворимые таблетки не должны распадаться в течение 1 ч в растворе соляной кислоты, но должны в течение того же времени распадаться в растворе натрия гидрокарбоната. Прочность таблеток на истирание должна быть не менее 75%. ЛВ, содержащееся в таблет- ке, должно растворяться в воде за 45 мин не менее чем на 75%. Среднюю массу опреде- ляют взвешиванием 20 таблеток с точностью до 0,001 г. Отклонения от средней массы до- пускаются ±7,5% для таблеток массой 0,1–0,3 г и ±5% для таблеток массой 0,5 г и более. Масса таблеток, полученных методом наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на ±15%. Определение содержания ЛВ в таблетках выполняют с помо- щью методик, приведенных в частных статьях. Отклонения должны составлять: ±15% при дозе ЛВ до 0,001 г; ±10% – от 0,001 до 0,01 г; ±7,5% – от 0,01 до 0,1 г; ±5% – от 0,1 г и бо-

лее. Испытания однородности дозирования проводят для таблеток без оболочки с содер- жанием 0,05 г и менее ЛВ, а для таблеток, покрытых оболочкой, – 0,01 г и менее. Откло- нения в дозировке ЛВ не должны превышать ±15%.

Гранулы. Размер гранул определяют с помощью ситового анализа. Размер гранул дол- жен быть 0,2–3 мм, а число более мелких и более крупных гранул не должно превышать 5%. Испытание распадаемости гранул проводят так же, как и для таблеток. Время распа- даемости не должно превышать 15 мин.

Капсулы. Контролируют среднюю массу капсул. Отклонение от массы каждой капсулы не должно превышать ±10%. Подобно тому, как это делают в отношении таблеток, контро- лируют распадаемость и растворимость капсул, а также определяют однородность дозиро- вания для капсул, содержащих 0,05 г и менее ЛВ.

Порошки. Устанавливают отклонения, допустимые в массе дозированных порошков, они могут быть ±15% при массе порошка до 0,10 г; ±10% – от 0,11 до 0,30 г; ±5% – от 0,31 до 1,00; ±3% – свыше 1,00. Способы идентификации и количественного определения од- нокомпонентных порошков не отличаются от анализа входящих в их состав ЛВ, если в порошке отсутствуют вспомогательные вещества. При анализе сложных порошков следу- ет учитывать возможное влияние других компонентов и вспомогательных веществ.

Суппозитории. Визуально определяют однородность на продольном срезе суппозито- рия. Средняя масса устанавливается взвешиванием с точностью до 0,01 г, отклонение не должно превышать ±5%. Суппозитории, изготовленные на липофильных основах, контро- лируются по температуре плавления, которая не должна превышать 37° С. Если эту тем- пературу установить невозможно, то определяют время полной деформации, которое должно быть не более 15 мин. Для суппозиториев, изготовленных на гидрофильных осно- вах, включен показатель «растворение». Определяют при 37±1°С время растворения, ко- торое не должно превышать 1 ч.

В настойках определяют содержание спирта или плотность. Содержание действую- щих веществ устанавливают с помощью методик, указанных в частных статьях. Кроме того, определяют сухой остаток, полученный после выпаривания в бюксе досуха 5 мл на- стойки и высушивания его в течение 2 ч при 102,5±2,5°С. В таком же объеме настойки по- сле сжигания и прокаливания ее смеси с 1 мл концентрированной серной кислоты опреде-

140