контроль качества и безопасность ЛП

ется в том, что они пригодны для применения в любом регионе мира и в странах с различ- ными традициями, особенностями культуры и социально-экономическими условиями. Российские специалисты из Минздрава России участвовали в разработке и утверждении этого документа на всех этапах: предварительные консультации, заседание экспертного комитета, уставная сессия Организации. Иначе говоря, данное руководство составлено при участии России и адресовано всем странам-членам ВОЗ, в том числе и России.

Все эти соображения указывают на необходимость пересмотра правил GCP с учетом новых проблем исследовательского и регуляторного характера и выработки консенсуса на мировом уровне. Наряду с этим, нуждаются в гармонизации процедуры инспектирования клинических баз, мониторинга и аудита отдельных исследований с тем, чтобы обеспечить взаимное признание результатов на международном уровне. Решение подобных задач под силу лишь организациям, имеющим глобальный характер, например ВОЗ. По имеющимся сведениям такая работа уже начата. Необходимо отслеживать прогресс в этой дея- тельности и использовать ее результаты по мере их обнародования.

3.4.3. Надлежащая лабораторная, дистрибьюторская и фармацевтическая прак- тика

Правила надлежащей лабораторной практики (GLP) формально определяются как сис- тема качества, касающаяся организационного процесса и условий, в которых неклинические исследования безопасности в сфере охраны здоровья планируются, выполняются, контро- лируются и регистрируются, включая составление отчетов и их архивирование. Они рас- пространяются на работу фармакологических, токсикологических и других лабораторий биологического профиля и направлены на обеспечение приемлемости результатов научных исследований на этапе экспериментального излучения новых лекарственных препаратов.

Правила GLP, как и два других вышеупомянутых стандарта, впервые появились в США. Первый вариант правил был опубликован Администрацией по пищевым и лекарст- венным продуктам (FDA) 19 ноября 1976 г. как проект нормативного документа. Он был предложен в связи с выявлением фактов серьёзных недостатков, включая фальсификацию данных, в материалах по изучению безопасности новых лекарств, представляемых разра- ботчиками (спонсорами). В 1979 г. этот документ вступил в силу в качестве официальных требований. В 1980 г. аналогичные требования были выпущены американским Агентст- вом по охране окружающей среды от химических продуктов сельскохозяйственного и промышленного назначения.

При разработке Правил GLP были использованы принципы обеспечения качества, ра- нее воплощенные в требованиях GMP. Наряду с этим, в них было включено положение о необходимости гуманного обращения с лабораторными животными. Как известно, экспе- рименты на животных практиковались с глубокой древности. Ещё в трудах древнегрече- ского врача и естествоиспытателя Галена описаны чрезвычайно жестокие по современным представлениям опыты.

В СССР в 1991 г. коллективом сотрудников Всесоюзного научного центра биологиче- ски активных веществ Минмедпрома (ВНЦ БАВ) были разработаны отечественные пра- вила GLP (РД 64–126–91). При их составлении использовался американский стандарт и некоторые национальные документы. Кроме того, в текст Правил были включены требо- вания в отношении объёма доклинических испытаний безопасности химических веществ и конкретные методические указания по изучению различных видов токсичности. По ряду причин этот документ не оказал заметного влияния на практику отраслевых исследова- ний. В дальнейшем работа в этом направлении была приостановлена.

Правила лабораторной практики устанавливают требования к организации, планиро- ванию и проведению доклинических исследований ЛС, оформлению результатов и кон- тролю качества. В документе изложены термины и определения, принципы проведения доклинических исследований ЛС, система обеспечения качества доклинических исследо- ваний, стандартные операционные процедуры, требования к помещениям, оборудованию,

31

тест-системам, исследуемым и стандартным препаратам, планированию и проведению ис- следований, составлению отчета о проведенных исследованиях, соблюдению конфиден- циальности, ведению архива.

Правила GLP определяют методологию, уровень организации и проведения доклини- ческих исследований ЛС. Этими правилами регламентируются следующие требования к:

–административной структуре испытательного центра;

–квалификации и обязанностям специалистов;

–организации рабочих мест;

–документированию проводимых исследований;

– испытуемым	веществам,	эталонным	препаратам,
биомоделям.

Согласно Правилам, к доклиническим исследованиям ЛС относятся химические, фи- зические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие экспериментальные исследования, проводимые в целях получения оценок и дока- зательств эффективности и безопасности ЛС путем применения научных методов.

Контроль качества за проведением доклинических исследований ЛС включает оформ- ление перечня исследований, проводимых в научно-исследовательском учреждении, с указанием для каждого исследования руководителя и заказчика, названия исследуемого ЛС, описания тест-системы, даты начала и состояния каждого исследования на текущий момент; оценку протоколов и методов исследования на соответствие правилам лаборатор- ной практики; мониторинг текущих исследований; отчет о проведенных проверках и ре- комендации по устранению недостатков.

Стандартные операционные процедуры разрабатываются на все производственные операции, включая поступление, идентификацию, маркировку, обработку, отбор проб, ис- пользование и хранение исследуемых и стандартных веществ; обслуживание и калибров- ку измерительных приборов и оборудования для контроля окружающей среды; приготов- ление реактивов, питательных сред, кормов; ведение записей, отчетов и их хранение; об- служивание помещений, в которых содержатся тест-системы; прием, транспортировку, размещение, описание, идентификацию и уход за тест-системами; правила обращения с тест-системами; обезвреживание или утилизация тест-систем; осуществление программы по обеспечению качества доклинических исследований.

Доклиническое исследование ЛС должно проводиться в соответствии с протоколом, в котором отражены цель работы и методы, используемые для достижения этой цели. Со- трудники, принимающие участие в проведении доклинического исследования, обязаны соблюдать конфиденциальность в отношении любых данных, полученных в ходе исследо- вания.

В1994 г. были приняты правила GDP во исполнение директивы Совета Европейского союза (ЕС) от 31 марта 1992 г.. Они устанавливают специальные требования к персоналу, документации, помещениям и оборудованию, осуществлению поставок и порядку возвра- тов ЛС. В соответствии с правилами GDP дистрибьюторы имеют право закупать ЛС толь- ко у владельцев лицензий на оптовую реализацию, производство или импорт ЛС.

Процесс хранения ЛС должен быть организован таким образом, чтобы их реализация осуществлялась в соответствии со сроками поступления, т.е. при наличии нескольких пар- тий одного наименования первоначально должны реализовываться ЛС более раннего по- ступления.

В1991 г. в Швеции состоялось совещание специалистов в области фармации из десяти стран, на котором был принят документ «Стокгольмское письмо по ОРР», адресованное Совету Международной федерации фармацевтов (International Pharmaceutical Federation – FIP). В 1993 г. в Токио на совещании FIP по адаптации международных правил GPP их рекомендовали для использования национальными и международными фармацевтически- ми организациями, государственными органами в качестве общепринятых стандартов надлежащей аптечной практики. Правила GPP базируются на концепции оказания фарма- цевтической помощи, предоставляемой фармацевтическими работниками.

К основным элементам GPP относятся следующие виды деятельности:

32

–пропаганда здорового образа жизни;

–лекарственное обеспечение и связанные с этим вопросы управления;

–содействие процессу проведения правильного и ответственного лекарственного са- молечения;

–содействие процессу правильного прописывания и применения препаратов.

Для каждого из перечисленных элементов GPP должны быть разработаны и внедрены в практику национальные стандарты.

Правилами GPP регламентируются условия хранения ЛС, включая требования к по- мещениям, организации рабочих мест, используемому оборудованию, а также процедура уничтожения ЛС с истекшим сроком годности. Особое внимание уделяется обеспечению качества ЛС, индивидуально изготовляемых в условиях аптек.

В настоящее время в мире происходят активные процессы гармонизации требований в области обеспечения качества ЛС как между странами, так и между целыми регионами. В рамках ВОЗ в настоящее время функционирует Система сертификации качества ЛС для международной торговли. В рамках этой Системы страной-экспортером выдается серти- фикат ЛС, который предоставляется уполномоченному регламентирующему органу стра- ны-импортера. Сертификат содержит сведения о соответствии производства ЛС требова- ниям GMP, результатах проведения инспектирования предприятия-изготовителя и др.

3.5. Сертификация лекарственных средств

Фармацевтические продукты могут предотвращать или излечивать болезни, но только при условии, что они безвредны, эффективны, отличаются приемлемым качеством и ра- ционально используются. Неэффективные, потенциально опасные препараты низкого ка- чества могут удлинить период лечения и даже утяжелить состояние, подлежащее излече- нию. Они способны повредить здоровью индивидуального потребителя, а в некоторых случаях и здоровью всего населения страны.

В 1992 г. в России был принят Закон «О защите прав потребителей», который уста- навливает права потребителей на приобретение товаров надлежащего качества и безопас- ных для жизни и здоровья, получение информации о товарах и об их изготовителях, про- свещение, государственную и общественную защиту их интересов. С введением данного закона была введена сертификация.

Сертификация – форма осуществляемого органом по сертификации подтверждения соответствия ЛС требованиям технических регламентов, положениям стандартов или ус- ловиям договоров.

Подтверждение соответствия – документальное удостоверение соответствия ЛС требованиям технических регламентов и положениям стандартов.

Орган по сертификации – юридическое лицо, аккредитованное в установленном по- рядке для выполнения работ по сертификации.

Аккредитация – официальное признание органом по аккредитации компетентности физического или юридического лица выполнять работы в определенной области оценки соответствия.

Оценка соответствия – прямое или косвенное определение соблюдения требований, предъявляемых к объекту.

Знак соответствия – обозначение, служащее для информирования приобретателей о соответствии объекта сертификации национальному стандарту.

Сертификат соответствия – документ, удостоверяющий соответствие ЛС требова- ниям технических регламентов и положениям стандартов.

Система сертификации – совокупность правил выполнения работ по сертификации, ее участников и правил функционирования системы сертификации в целом.

Таким образом, сертификация – процедура, посредством которой третья сторона даёт письменную гарантию, что продукция, процесс или услуга соответствуют заданным тре- бованиям. Третья сторона – это лицо или орган, признаваемые независимыми от участ-

33

вующих сторон в рассматриваемом вопросе. Участвующие стороны представляют, как правило, интересы поставщиков и покупателей. Необходимым условием является наличие системы сертификации, располагающей собственными правилами процедуры и управле- ния для проведения сертификации соответствия.

ВРоссии сертификация лекарственных средств и сырья производится в соответствии с правилами по ее проведению в системе сертификации ГОСТ Р.

Настоящие правила определяют основные принципы и требования, связанные с по- рядком сертификации зарегистрированных на территории РФ лекарственных преапаратов отечественного и зарубежного производства с целью защиты прав и интересов потребите- лей и проведения единой государственной политики в области обеспечения населения вы- сококачественными и безопасными ЛС. В соответствии с этими правилами на территории РФ вводится сертификат соответствия ЛС единого образца, который оформляется органа- ми по сертификации на заявителя препарата и выдается органами по сертификации сро- ком на один год. ЛС подлежат реализации на территории РФ при наличии сертификата соответствия и в сроки, указанные в нормативной документации, утверждаемой Минздра- вом России.

Контроль ЛС отечественного и зарубежного производства при сертификации должен проводиться только по нормативным документам, утвержденным Министерством здраво- охранения Российской Федерации (Госфармакопея, фармакопейные статьи, нормативные документы на ЛС зарубежного производства).

Обязательному контролю по всем показателям подлежат:

–ЛВ, используемые для изготовления ЛС в аптечных учреждениях;

–наркотические и психотропныевещества(субстанции и ЛФ);

–ЛС для наркоза (в том числе и ингаляционного), за исключением кислорода и закиси азота;

–ЛФ для детей;

–препараты инсулина.

Вправилах также указаны требования к органам по сертификации. Органы по серти- фикации ЛС создаются на базе организаций, имеющих статус юридического лица, нахо- дящихся в ведении органов исполнительной власти в сфере здравоохранения или фарма- цевтической деятельности субъектов Российской Федерации, обладающих необходимой компетентностью, отвечающих требованиям, установленным настоящим документом и не являющихся производителями, продавцами и потребителями (покупателями) сертифици- руемых ЛС.

Орган по сертификации ЛС должен располагать необходимыми средствами и доку- ментированными процедурами, позволяющими проводить сертификацию, включая:

–квалифицированный персонал, имеющий соответствующее образование, знающий нормы, правила и нормативные документы, касающиеся сертификации ЛС, и имеющий опыт работы в области контроля качества ЛС;

–актуализированный фонд НД на ЛС и методы испытаний;

–организационно-методические документы, устанавливающие правила и порядок сертификации ЛС, в том числе правила рассмотрения апелляций и отмены (приостановле- ния) действия сертификатов соответствия;

–реестр сертифицированных ЛС.

Орган по сертификации ЛС должен обеспечивать конфиденциальность информации,

являющейся коммерческой тайной.
К основным функциям органа по сертификации ЛС относятся:
–	разработка	методических	документов	по	организации
работы;

–формирование и обновление фонда нормативных документов, используемых при сертификации ЛС;

–прием и рассмотрение заявок на сертификацию ЛС, а также апелляций, подготовка решений по ним;

–оформление и выдача сертификатов соответствия, ведение реестра сертифицирован-

34

ных ЛС;

– отмена или приостановление действия выданных сертификатов соответствия;

– организация повышения квалификации и аттестации персонала;

– взаимодействие с контрольными лабораториями и органами по сертификации ЛС. За рубежом создана и функционирует система сертификации ЛС для международной

торговли ВОЗ, в которой осуществляются следующие основные взаимосвязанные виды дея-

тельности:
–	лицензирование	ЛС,	производителей	и	оптовых
поставщиков;

–производство ЛС в соответствии с надлежащей производственной практикой (GMP);

–управление контролем качества ЛС;

–инспектирование предприятий и оценка выполнения надлежащей производственной практики;

–выдача требуемых сертификатов;

–расследование рекламаций и уведомление соответствующих органов о серьёзных дефектах качества ЛС и связанной с их применением потенциальной опасности.

Все остальные виды деятельности являются сопутствующими и подчинены основным видам деятельности.

Участие в Системе сертификации ВОЗ и выполнение её положений являются необхо- димыми условиями для экспорта ЛС в третьи страны. Чтобы присоединиться к Системе сертификации ВОЗ с целью экспорта, недостаточно формально выполнять все указанные виды деятельности, их надо осуществлять эффективно. Механизмы и правила, обеспечи- вающие эту эффективность, выработаны и отражены как в документах ВОЗ, так и в нор- мативно-правовых актах и стандартах ЕС.

В рамках Системы выдаются три типа сертификатов.

•Сертификат фармацевтического продукта:

–используется, когда продукт впервые рассматривается на предмет регистрации;

–подтверждает, что продукт разрешен к применению в стране-экспортере;

–удостоверяет, что помещения, в которых производится продукт, регулярно инспекти- руются и отвечают требованиям GMP;

–удостоверяет, что информация о применении ЛП, приложенная к сертификату, одобрена в стране-экспортере.

•Заявление о регистрационном статусе фармацевтического продукта:

–подтверждает, что продукт зарегистрирован в стране-экспортере;

–используется странами-импортерами при рассмотрении предложений по междуна- родным тендерам и для облегчения первичного отбора и обработки информации.

•Сертификат серии фармацевтического продукта подтверждает качество, а также срок годности конкретной серии или поставки продукта, уже зарегистрированного в стра- не-экспортере.

35

4. УСТАНОВЛЕНИЕ ПОДЛИННОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Испытание па подлинность – это подтверждение идентичности анализируемого ЛВ (ЛФ), осуществляемое на основе требований фармакопеи или другой нормативной доку- ментации. Испытания выполняют физическими, химическими и физико-химическими ме- тодами. Непременным условием объективного испытания подлинности ЛВ является иден- тификация тех ионов и функциональных групп, входящих в структуру молекул, которые обусловливают фармакологическую активность. С помощью физических и химических констант (удельного вращения, рН среды, показателя преломления, УФ- и ИК-спектров) подтверждают и другие свойства молекул, оказывающие влияние на фармакологический эффект.

Большинство ЛВ являются органическими соединениями (до 90%), поэтому в даль- нейшем в основном будут рассмотрены методы установления подлинности ЛВ органиче- ской природы. Установление подлинности неорганических ЛВ сводится к проведению ре- акций обнаружения соответствующих ионов (катионов и анионов) в составе анализируе- мого вещества, которые изложены в общем курсе аналитической химии и по этой причине в данном пособии не будут представлены.

Из множества химических реакций органических ЛВ для этих целей применяются лишь те реакции, которые сопровождаются характерным аналитическим сигналом (выде- лением газа, образованием осадка или окрашенного соединения и т.д.). Такие реакции на- зываются аналитическими. Реакции с внешним эффектом, характерным только для опре- деленной функциональной группы, называются специфическими. Как правило, химиче- ские реакции неспецифичны и в лучшем случае селективны, т.е. дают аналитический сиг- нал, характерный для нескольких соединений или класса органических веществ.

Химические методы установления подлинности органических ЛВ имеют свою специ- фику по сравнению с анализом неорганических соединений. Идентификация органическо- го ЛВ включает не только установление его элементного состава, но и определение спе- цифического молекулярного строения. В связи с этим методы установления подлинности органических ЛВ подразделяют на элементный анализ и анализ по функциональным группам. Под функциональной группой подразумевается структурный фрагмент молекулы, характерный для данного класса органических соединений и определяющий его химиче- ские свойства. Соединения, содержащие несколько функциональных групп, называются полифункциональными. Следует отметить, что многие органические реакции протекают медленно, по сложному механизму, сразу в нескольких направлениях, зависят от состава среды, рН, наличия заместителей в молекуле органического вещества. С этим обстоятель- ством связана необходимость проведения предварительной химической модификации ор- ганических ЛВ с большой молекулярной массой для получения растворимых в воде или летучих неорганических веществ (кислоты, аммиак, сероводород, диоксид серы и др.) или органических соединений (например, альдегидов), которые можно селективно определять простыми методами и с достаточной чувствительностью в реакционной смеси.

Огромное число органических ЛВ и особенности их строения не дают возможности создать для идентификации химическими методами простую схему систематического раз- деления, подобно существующим в качественном неорганическом анализе. В связи с этим систематический анализ по установлению подлинности органических ЛВ сводится к сово- купности следующих этапов:

–предварительные испытания (определение физических свойств и констант, раство- римости, проведение пиролиза);

–обнаружение отдельных элементов;

–обнаружение функциональных групп.

4.1. Предварительные испытания в установлении подлинности лекарственных веществ

Физические константы. Нахождение температур плавления и кипения, плотности,

36

показателя преломления ЛВ и сопоставление их с литературными данными дают полез- ную для идентификации информацию. Однако эти данные не годятся для классификации органических ЛВ, так как они почти не связаны с их химическими свойствами.

Степень белизны порошкообразных ЛВ. Физический метод для определения степени белизны впервые включен в ГФ ХI. Степень белизны (оттенка) твердых ЛВ можно оце- нить различными инструментальными методами на основе спектральной характеристики света, отраженного от образца. Для этого измеряют коэффициенты отражения при осве- щении образца белым светом, полученным от специального источника со спектральным распределением или пропущенным через светофильтры с максимумом пропускания 614 нм (красный) или 459 нм (синий). Можно также измерить коэффициент отражения света, пропущенного через зеленый светофильтр (522 нм). Коэффициент отражения r – это от- ношение величины отраженного светового потока к величине падающего светового пото- ка. Он позволяет определить наличие или отсутствие у ЛВ цветового оттенка по степени белизны α и степени яркости β. Для белых или белых с сероватым оттенком веществ α теоретически равна 1. Вещества, у которых α = 0,95–1,00, а β < 0,85, имеют сероватый от- тенок.

Более точно оценку белизны ЛВ можно осуществить с помощью спектрофотометров отражения. Интенсивность цветовых или сероватого оттенков устанавливают по абсолют- ным коэффициентам отражения R. Прибор настраивают по эталону, у которого R = 1. Cтепень белизны α у веществ с желтоватым , кремоватым и розоватым оттенками соответ- ствует отношению R459/R614, а имеющих голубоватый оттенок – R614/R459. Степень яр- кости β характеризуют значением максимального коэффициента отражения образца в ви- димой области (Rmax). Значения степени белизны и степени яркости являются характери- стиками качества белых и белых с оттенками ЛВ. Их допустимые пределы регламентиру- ются в частных статьях.

Растворимость. Использование растворимости органических ЛВ в определенных растворителях и реагентах в целях классификации более обосновано. Эта характеристика связана с химическими свойствами данного органического ЛВ.

Органические ЛВ обычно нерастворимы в воде, хотя некоторые из них малораствори- мы в воде и легкорастворимы в спиртах. В то же время большее число органических ЛВ растворяется в неполярных растворителях. Растворение жидкостей в жидкости также мо- жет служить их характеристикой. Обычно неполярные жидкости растворяются в спиртах или их смесях с водой лучше, чем твердые вещества.

Для рационального выбора растворителя при проведении анализа растворители удоб- но сгруппировать по определенным свойствам. Из физических свойств, прежде всего, важна диэлектрическая проницаемость растворителя ε, поскольку с ней связана диссоции- рующая способность среды. По значению ε растворители делятся на три группы:

–растворители с высокими значениями (ε > 40); в них в разбавленных растворах со- единение полностью диссоциировано.

–растворители со средними значениями (15 < ε > 40); в них растворенные соединения значительно ассоциированы (неполная диссоциация).

–растворители с низкими значениями (ε <15); в них растворенные соединения нахо- дятся в виде недиссоциированных молекул или ассоциатов.

Растворение ЛВ в органических растворителях часто является не только физическим процессом, так как при этом возможны взаимодействия и даже химические реакции меж- ду молекулами растворенного вещества и растворителя. В результате этого молекулы рас- творителя в растворах могут приобретать свойства, отличные от их свойств в чистых жид- костях. Например, сильнополярное вещество при растворении поляризует молекулы рас- творителя. Растворитель может затруднять реакции между растворенными веществами, поэтому его нельзя во всех случаях считать просто инертной средой. В связи с этим все растворители классифицируют на следующие группы:

1. Протонные растворители – это соединения, молекулы которых способны отдавать или присоединять протоны. Наибольшее значение имеют вода, спирты, амины и карбоно- вые кислоты. Эти растворители растворяют многие ионные и ковалентные соединения,

37

при этом молекулы и ионы растворенных веществ в их растворе существенно сольватиро- ваны. Они обладают как нуклеофильными, так и электрофильными свойствами. Диэлек- трическая проницаемость этих растворителей колеблется в широких пределах. В этих рас- творителях анионы сильно сольватированы, и атомы водорода этих растворителей спо- собны к образованию водородных связей:

R–Oδ––Hδ+ ......

Br–..... Hδ+ –Oδ––R

Поскольку эти растворители имеют неподеленную пару электронов и обладают элек- тронодонорными свойствами, они могут сольватировать катионы:

R	+	R
	O.....Na	.....O
H		H

2.Неполярные или малополярные апротонные растворители – это соединения ней-

трального характера, молекулы которых не способны ни отдавать, ни присоединять про- тоны, их молекулы не ионизированы. Они в меньшей степени растворяют ионные соеди- нения, а вещества с ковалентным типом связи – гораздо легче. Растворители этой группы (углеводороды и их галогенпроизводные, диэтиловый эфир, бензол, диоксан, пиридин) имеют низкую диэлектрическую проницаемость.

3.Диполярные апротонные растворители. К этой группе относятся ацетон, диметил- сульфоксид, нитробензол и др. Данные растворители имеют относительно высокую ди- электрическую проницаемость и отсутствие атомов водорода для образования водородной связи.

Основные физические константы некоторых широко используемых органических рас- творителей приведены в табл. 1.

Основываясь на растворимости органических ЛС в воде и эфире, их можно разделить на следующие группы:

Группа I. Растворимы в воде, нерастворимы в эфире. ЛВ, на свойства которых преоб- ладающее влияние оказывают полярные группировки: соли, сахара, аминоспирты, окси- карбоновые кислоты, ди- и поликарбоновые кислоты, амиды, алифатические аминокисло- ты, сульфокислоты.

Группа II. Растворимы в эфире, нерастворимы в воде. ЛВ, на свойства которых преоб- ладающее влияние оказывают неполярные группы: углеводороды и их галогенпроизвод- ные, простые и сложные эфиры, спирты с более чем пятью атомами углерода, высшие альдегиды и кетоны, средние и высшие карбоновые кислоты, ароматические карбоновые кислоты, фенолы, тиофенолы, высшие амины.

Группа III. Растворимы и в воде, и в эфире. Это вещества, на свойства которых оказы- вают влияние и полярные и неполярные группы: низшие алифатические спирты, низшие алифатические альдегиды и кетоны, амиды кислот, низшие и средние карбоновые кисло- ты, многоатомные фенолы, алифатические амины, аминофенолы.

Группа IV. Нерастворимы ни в воде, ни в эфире. К этой группе относятся высокомо- лекулярные ЛВ, некоторые аминокислоты (цистин, тирозин), высшие амины.

38

Таблица 1. Физические константы некоторых широко используемых растворителей

	Растворитель	Температура, 0С		Диэлектриче-
				ская прони-
		плавления	кипения
				цаемость
	Протонные
	растворители:
	вода	0,0	100	80,1
	метанол	-97,8	64,65	33,7
	этанол	-114,6	78,37	25,8
	глицерин	18,2	290	43,0
	уксусная кислота	16,6	118,1	6,17
	Неполярные или малопо-
	лярные апротонные рас-
	творители:
	тетрахлорид углерода	-22,8	76,8	2,236
	бензол	5,51	80,1	2,283
	диоксан	11,8	101,4	2,235
	хлороформ	-63,5	61,3	4,813
	диэтиловый эфир	-116,3	34,6	4,35
	пиридин	-42	115,3	12,3
	тетрагидрофуран	-108,5	65,5	7,89
	Диполярные апротонные
	растворители:
	ацетон	-95	56,2	20,7
	ацетонитрил	-45,7	81,6	27,5
	нитробензол	5,7	210,9	34,8
	нитрометан	-28,4	101,3	35,9
	диметилформамид	-61,0	153,0	37,2
	диметилсульфоксид	6,0	189,0	46,6

Таким образом, система классификации органических ЛВ по их растворимости в раз- личных растворителях включает деление на две большие группы по отношению их рас- творимости в воде. Затем каждая из этих групп подразделяется на основании их отноше- ния к другим растворителям. В свою очередь, растворимые в воде соединения делятся на две группы: соединения, растворимые в эфире, и соединения, нерастворимые в нем. Далее на основании растворимости органических соединений в растворах кислот и оснований они подразделяются на кислые, основные и нейтральные соединения.

ЛВ, имеющие кислый характер, растворяются в растворах щелочей или в растворе би- карбоната натрия с образованием солей. Органические кислоты, главным образом низко- молекулярные, константа диссоциации которых больше, чем у угольной кислоты (4,3·10–7) (например, для уксусной кислоты 1,7·10–5), растворяются в растворах бикарбонатов с вы- делением углекислого газа:

НА + NaHCO3 = H2O + CO 2 + NaA.

Более слабые кислоты, константа диссоциации которых больше, чем вторая константа диссоциации угольной кислоты (5,6·10–11), растворяются без образования углекислого га- за.

Растворимы и в щелочах, и в растворе бикарбоната натрия карбоновые, сульфоновые кислоты, нитрофенолы. В растворах щелочей растворимы фенолы, тиофенолы, меркапта- ны, первичные алифатические нитросоединения. При действии щелочей органические ос- нования выделяются в виде солей в кристаллическом состоянии, либо в виде масел. Жир- ные кислоты с числом углеродных атомов более 12 при добавлении щелочей уже не дают прозрачных растворов: вместо этого образуются опалесцирующие мыльные растворы.

В разбавленной соляной кислоте растворимы алифатические и ароматические амины вследствие образования гидрохлоридов. Следует отметить, что растворимость ариламинов сильно падает с увеличением числа арильных групп: для дифениламина она очень мала, а трифениламин практически нерастворим.

39

Некоторые ЛВ растворимы как в кислотах, так и в щелочах. К числу подобных амфо- терных веществ относятся аминокислоты, аминофенолы, аминосульфоновые кислоты.

Для исследования нейтральных ЛВ, нерастворимых в воде, можно использовать кон- центрированную серную кислоту. Растворение в ней часто сопровождается химическими реакциями, признаком которых может являться разогревание, выделение газов и т.д. Про- ба с серной кислотой не дает возможности отнести вещество к одной из перечисленных выше групп, однако она позволяет сделать полезные выводы: ненасыщенные соединения превращаются в водорастворимые эфиры серной кислоты, кислородсодержащие соедине- ния обычно переходят в раствор с образованием оксониевых солей, спирты этерифициру- ются или гидратируются, олефины могут полимеризоваться, некоторые углеводороды сульфируются, иод- и бромсодержащие соединения разлагаются с выделением иода и брома.

Насыщенные алифатические и ароматические углеводороды, а также их галогенпро- изводные нерастворимы в концентрированной серной кислоте.

В ГФ ХI растворимость рассматривают не как физическую константу, а как свойство, которое может служить ориентировочной характеристикой испытуемого препарата. Наря- ду с температурой плавления растворимость вещества при постоянной температуре и дав- лении является одним из параметров, по которому устанавливают подлинность и чистоту практически всех ЛВ. В ГФ ХI приняты условные термины (табл. 2), обозначающие рас- творимость лекарственного препарата.

Методика определения растворимости по ГФ ХI основана на том, что навеска предва- рительно растертого препарата вносится в отмеренный объем растворителя и непрерывно перемешивается в течение 10 минут. Растворившимся считают препарат, в растворе кото- рого в проходящем свете не наблюдается частиц вещества. Если для растворения препара- та требуется более 10 мин, то его относят к числу медленно растворимых. Их смесь с рас- творителем нагревают на водяной бане и наблюдают полноту растворения после охлаж- дения и энергичного встряхивания в течение 1–2 мин. Более детальные указания об усло- виях растворения медленно растворимых ЛВ, а так же препаратов образующих мутные растворы, приведены в частных статьях. В них оговариваются случаи, когда раствори- мость подтверждает степень чистоты ЛВ.

Таблица 2. Условные термины растворимости

	Количество растворителя (мл), не-
Условный термин	обходимое для растворения 1 г
	препарата
Очень легко растворим	не более 1
Легкорастворим	от 1	до 10
Растворим	от 10 до 30
Умеренно растворим	от 30	до 100
Малорастворим	от 100	до 1000
Очень малорастворим	от 1000	до 10000
Практически нерастворим	более 10000

В ГФ ХI включен метод фазовой растворимости, который дает возможность осущест- влять количественную оценку степени чистоты ЛВ путем точных измерений значений растворимости. Этот метод основан на правиле фаз Гиббса, которое устанавливает зави- симость между числом фаз и числом компонентов в условиях равновесия. Суть установ- ления фазовой растворимости заключается в последовательном прибавлении увеличи- вающейся массы препарата к постоянному объему растворителя. Для достижения состоя- ния равновесия смесь подвергают длительному встряхиванию при постоянной температу- ре, а затем с помощью диаграмм определяют содержание растворенного ЛВ, т.е. устанав- ливают, является ли испытуемый препарат индивидуальным веществом или смесью. Ме- тод фазовой растворимости отличается объективностью, не требует для выполнения доро- гостоящего оборудования, знания природы и структуры примесей. Это позволяет исполь- зовать его для качественного и количественного анализов, а также для изучения стабиль-

40