контроль качества и безопасность ЛП

ацетилированной форме, дали бимодальное распределение (рис. 23). Индивидуальные различия уровня изониазида в крови существуют при разных путях введения его в орга- низм (рис. 24).

Рис. 23. Концентрация изониазида в плазме спустя 6 часов после его введения в дозе 9,8 мг/кг массы тела.

Распределение для 267 обследуемых

Рис. 24. Период полураспада изониазида в крови быстрых (о) и медленных (∙) инактиваторов

после перорального (---) и внутривенного (___) введения лекарства в дозе 4 мг/кг массы тела

Индивидуальные различия метаболизма характерны и для окислительных процессов. Это наиболее распространенный путь выведения ЛВ из организма человека. Интересна с биофармацевтической точки зрения взаимосвязь между способностью быстрых ацетиля- торов медленно окислять ксенобиотики и медленных ацетиляторов быстро окислять ксе- нобиотики. Она свидетельствует, что «медленные окислители» могут быть «быстрыми ацетиляторами», и наоборот, т.е. происходит как бы компенсация биохимических процес- сов организма. Поэтому роль аналитических методов становится особенно важной с уче- том потенциально массового характера исследований по выяснению особенностей кине- тики метаболизма у конкретных людей. Эти данные могут быть использованы не только для оптимизации лечения, но и для профессионального отбора, оценки риска и профилак- тики поражения промышленного персонала при работе с канцерогенами и другими ток- сичными соединениями.

Обнаруженный полиморфизм активности in vitro монооксигеназ печени человека был подтвержден в некоторых исследованиях метаболизма антигипертензивного препарата дебризохин. Оказалось, что основными путями элиминации дебризохина является экскре- ция с мочой препарата в неизменном виде. Другие пути метаболизма дебризохина у лю- дей (ароматическое гидроксилирование, раскрытие гетероцикла) составляют лишь не-

161

сколько процентов от дозы. Обнаружено, что у одних людей окисление дебризохина про- исходит в очень малой степени, а у других – в существенной. У «медленных окислителей» препарат долго циркулирует в организме, что требует для безопасности применения су- щественного снижения дозировки. Поэтому индивидуально подобранные суточные дозы дебризохина сильно варьируют – от 20 мг у «медленных окислителей» до 400 мг у «быст- рых».

Для определения скорости метаболизма тест-маркеров часто применяется определе- ние метаболического отношения их количества, выделяющегося за определенный проме- жуток времени с мочой или в крови, к количеству экскретируемого за это время метабо- лита. Например, для дебризохина основным метаболитом является 4-оксидебризохин (за 8 ч выход метаболита в моче достигает 40% от вводимой дозы), около 40% ЛВ выделяется в неизменном виде:

	OH
	[O]
N C NH2	N C NH2
O	O
дебризохин	4-оксидебризохин

Диапазон индивидуальных колебаний периода полувыведения Т½ у здоровых людей для препаратов, подвергающихся метаболическому окислению представлен в табл. 18.

Таблица 18. Диапазон индивидуальных колебаний периода полувыведения t½ у здоровых взрослых людей для препаратов, подвергающихся метаболическому окислению

Лекарственные вещества	Интервал периода полувыве-
	дения Т½ , ч
Антипирин	5–22
Бутадион (фенилбутазон)	30–175
Варфарин	15–70
Диазепам (седуксен)	9–53
Дикумарин	7–74
Дифенин (фенитоин)	10–42
Индометацин (метиндол)	4–12
Карбамазепин	18–55
Нортриптилин	15–90
Пиридинолкарбамат	3–22
Толбутамид	3–19

Для фенотипирования процессов окисления наиболее широко используют антипирино- вый тест. Средние значения периода полувыведения антипирина в фенотипических груп- пах здоровых людей с различными скоростями окислительного метаболизма препарата приведены в табл. 19. Метаболизм этого препарата осуществляется гидроксилированием, окислением метильной группы и N-диметилированием, причем за образование каждого из четырех метаболитов ответственна одна из изоформ CYP 450:

H C

OH

HO

H2C

3

H C

N

N

O

H C

H3C

N

N

O

3

3

C6H5

C H

6

5

N

O

H3C N

H3C

HOOC

C6H5

H

N

N

O

H3C

N

N

O

C6H5

C6H5

162

Таблица 19. Средние значения периода полувыведения антипирина

	в фенотипических группах здоровых людей (n = 106)
с различными скоростями окислительного метаболизма						препарата
Фенотип		Т½	Границы в	n		Процент от
окисления			группах Т½			N=106
Быстрый		8,0	Т½ <10,2	28		26,4
Средний		11,6	13,5>10,2	49		46,2
Медленный		15,0	Т½ >13,5	29		27,4

Важное направление биофармацевтического анализа – установление биологической доступности ЛС. Биологическая доступность – это степень всасывания ЛВ из места вве- дения в системный кровоток и скорость, с которой этот процесс происходит. Терапевти- ческий эффект зависит от того, какая часть введенного ЛВ попадет в системный кровоток и затем будет доставлена в те ткани или органы, в которых осуществляется его специфи- ческое действие. При внутривенном введении она равна 100%, при всех других способах применения – всегда ниже 100%. Это вызвано тем, что, прежде чем попасть в кровоток, ЛВ должно пройти целый ряд биологических мембран клеток слизистой желудка, печени, мышц и т. д.

На биодоступность оказывают влияние биофармацевтические факторы, в частности ЛФ, пути ее введения, рассмотренные выше индивидуальные особенности организма че- ловека, физиологическое и патологическое состояние желудочно-кишечного тракта, сер- дечно-сосудистой системы, печени, почек и др.

Биодоступность изучают путем сравнительного исследования изменений концентра- ций ЛВ в плазме крови или в моче после введения испытуемой и стандартной ЛФ. По- скольку внутривенное введение обеспечивает 100%-ную биодоступность, можно устано- вить абсолютную биодоступность, т.е. долю всосавшегося в организм ЛВ, введенного раз- личными путями, по отношению к его количеству после внутривенного введения. Значи- тельно чаще определяют относительную биодоступность, которая отражает сравнитель- ную оценку всасывания одного и того же ЛВ из испытуемой и стандартной ЛФ. Опреде- ление ведут по содержанию ЛВ в крови или моче после однократного или многоразового введения.

Терапевтическая неэквивалентность ЛВ или его ЛФ, изготовленных по различным технологиям (или различными фирмами), зависит от различной их биодоступности. В свя- зи с этим существует понятие «биоэквивалентность» лекарственных препаратов. Биоэкви- валентность устанавливают по таким трем параметрам, как максимум концентрации ЛВ в крови, время достижения максимальной концентрации и площадь под кривой изменения концентрации ЛВ в плазме или сыворотке крови, измеренная во времени. Биоэквивалент- ными называют такие лекарственные препараты, которые обеспечивают одинаковую кон- центрацию в крови и тканях организма. Нередки случаи, когда аналогичные препараты биологически неэквивалентны, так как имеют различную биодоступность. Поэтому при оценке биоэквивалентности следует учитывать важнейшие параметры биодоступности ЛВ. Иными словами, оптимизация ЛФ должна осуществляться с точки зрения обеспече- ния максимально возможной для данного ЛВ степени биодоступности.

Биологическую доступность лекарств можно установить тремя различными путями:

–методами in vitro с помощью приборов;

–методами in vivo на животных;

–у здоровых людей – добровольцев.

Установление биодоступности методами in vitro основано на корреляционной зависи- мости между скоростью всасывания и скоростью растворения ЛВ. Поэтому для раствори- мых веществ метод определения скорости растворения служит основным методом опре- деления эффективности высвобождения ЛВ из ЛФ.

Принцип действия созданных для этого многочисленных приборов заключается в ме- ханическом разрушении ЛФ и диффузии ЛВ в воду или другую растворяющую среду, имитирующую биологическую жидкость. По мере высвобождения или после полного вы- свобождения ЛВ растворяющую жидкость удаляют из прибора. Полученные пробы под-

163

вергают анализу, используя химические или физико-химические методы. Аналитический контроль – важнейший этап испытаний. ЛФ признается соответствующей требованиям скорости высвобождения, если в течение установленного интервала времени из нее пере- ходит в растворяющую жидкость оптимальное количество ЛВ.

Следует отметить, что изучение кинетики высвобождения ЛВ in vitro в модельных ус- ловиях не может заменить исследования in vivo. Это вызвано отсутствием количественных корреляционных связей между такими характеристиками, как константы высвобождения и всасывания и средние времена высвобождения и всасывания. Вызвано это различием в механизмах протекающих процессов. Так, при всасывании in vivo за стадией растворения ЛВ следует стадия проникновения через стенки желудка и кишечника. В то же время в условиях in vitro моделируется лишь стадия растворения.

Биологическая доступность методами in vivo устанавливается на лабораторных жи- вотных (кроликах, собаках и др.). При этом определяют содержание ЛВ (метаболитов) в крови и устанавливают скорость их выведения с мочой через определенные промежутки времени.

Важнейший этап этих испытаний – количественный анализ. Он усложняется по срав- нению с методами in vitro, поскольку приходится анализировать сложную смесь, вклю- чающую не только ЛВ или их метаболита, но и различные природные соединения в соста- ве биологических жидкостей.

Для определения биодоступности подбирают группы здоровых людей определенного возраста и соответствующим образом их готовят: стандартизируются диета, количество выпитой воды, физическая активность, исключается прием других лекарств, возможность стрессовых состояний и т.д. Сущность испытаний заключается в установлении скорости выведения ЛВ с мочой через определенные промежутки времени после введения лекарст- ва. Определяют также концентрацию препарата в крови после однократного или много- кратного его приема. Отбор биологических жидкостей, необходимых для проведения ана- литических испытаний, осуществляется по заранее намеченной схеме. Концентрацию ЛВ или их метаболитов устанавливают с помощью методик биофармацевтического анализа.

Таким образом, одним из основных этапов любого исследования биологической дос- тупности лекарств является использование биофармацевтического анализа для определе- ния концентрации ЛВ (или его метаболита) в биологических жидкостях.

164

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема безопасного применения лекарств находится в постоянном развитии и хочет- ся верить, что исследования химиков и медиков в этом направлении принесут практиче- скую ценность на благо здоровья людей. Можно ожидать, что применение современных аналитических методов в контроле качества лекарственных средств и мониторинге ксено- биотиков в организме человека, изучении фармакокинетики и фармакогенетики новых ле- карств позволит значительно уменьшить их вредное воздействие на организм и разрабаты- вать индивидуальные схемы дозирования лекарственных препаратов.

Рассмотренные в учебном пособии материалы демонстрируют высокую эффектив- ность использования различных аналитических методов в контроле качества, производст- ве и биофармацевтических исследованиях лекарственных веществ. Комплекс химических и физико-химических методов анализа применяется для контроля качества различных фармацевтических продуктов (субстанций, лекарственных форм), определения токсичных компонентов реакционных смесей в процессе синтеза лекарственных веществ, позволяет проводить исследования процессов, протекающих при хранении готовых лекарственных форм и установления их безопасности. При этом вариации химических и физико- химических методов анализа лекарственных веществ позволяют регулировать соотноше- ние информативности и экономичности при анализе разнообразных лекарственных средств и токсичных примесей в матрице сложного состава на уровне их следовых коли- честв. Аналитический контроль и оценка качества лекарственных препаратов при прове- дении сертификации и организации химико-фармацевтических производств позволяют обеспечить безопасность как самих готовых лекарственных средств, так и их химико- фармацевтического производства в целом.

Важную роль с точки зрения чувствительности и селективности определений лекарст- венных веществ играют органические реакции получения их производных с различными аналитическими реагентами. Они расширяют возможности использования аналитических методов в фармацевтической химии за счет усиления хромофорных и других свойств ана- лита для повышения производительности аналитических определений при проведении биофармацевтического анализа, контроле химико-фармацевтического производства, а также для обеспечения безопасности применения лекарственных средств.

Роль аналитических методов важна и с точки зрения исследования взаимодействия лекарственных веществ и организма человека. Особо следует отметить применимость вы- сокопроизводительных методов для определения тест-препаратов генетически детерми- нированных процессов биотрансформации ксенобиотиков в организме человека, особенно при использовании спектрофотометрического варианта детектирования. При этом методы оценки биохимического фенотипа существенно дополняют молекулярно-генетические и цитогенетические аналитические технологии, а в ряде случаев служат им реальной аль- тернативой, поскольку проявление токсических и патологических эффектов является следствием фенотипических особенностей организма.

165

Библиографический список

1.Аксенова, Э. Н. Руководство к лабораторным работам по фармацевтической химии / Э. Н. Аксенова, О. П. Андрианова, А. П. Арзамасцев. – М.: Медицина, 2001. – 380 с.

2.Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия: учебник / В. Г. Беликов. – Пятигорск:

Изд-во ПГФА, 1996. – В 2-х ч.

3.Береговых, В. В. Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение ка- чества продукции / В. В. Береговых, А. П. Мешковский. – М.: Ромедиум, 2001. – 527 с.

4.Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии / под ред. А. Хеншен, К.-П. Хупе, Ф. Лотшпайх, В. Вольтер. – М. : Мир, 1988. – 621 c.

5.Гармонов, С. Ю. Безопасность лекарств: эколого-химические аспекты / С. Ю. Гар- монов // Вестник Татарстанского отделения Российской экологической академии. – 2002.

–№ 3–4. – С. 138–145.

6.Гармонов, С. Ю. Аналитические методы исследования генетического полиморфиз- ма организма человека / С. Ю. Гармонов, М. И. Евгеньев, И. Е. Зыкова // Вопросы меди- цинской, биологической и фармацевтической химии. - 2004. - №1. - С.3-20.

7.Герег, Ш. Количественный анализ стероидов / Ш. Герег. – М.: Мир, 1985. – 504 с.

8.Государственная фармакопея СССР. XI изд. – М.: Медицина, 1995.

9.Глущенко, Н. Н. Фармацевтическая химия / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков. - М: Академия, 2004. – 384 с.

10.Евгеньева, И.И. Планарная хроматография и анализ органических веществ / И. И. Евгеньева // Соросовский образовательный журнал. – 1999. - № 11. – С.53.

11.Коренман, И. М. Фотометрический анализ. Методы определения органических со- единений / И. М. Коренман. – M.: Химия, 1970. - 343 c.

12.Лурье, Ю. Ю. Справочник по аналитической химии / Ю. Ю. Лурье. – М.: Химия, 1989. – 448 с.

13.Методы анализа лекарств / Н. П. Максютина, Ф. Е. Каган, Л. А. Кириченко и др. –

Киев: Здоров’я, 1984. – 224 с.

14.Мешковский, А. П. Испытания стабильности и установление сроков годности ле- карственных препаратов / А. П. Мешковский // Фарматека. – 2000. – № 2. – С.25–38.

15.Мешковский, А. П. Фармакопейные стандарты и спецификации производителей / А. П. Мешковский // Фарматека. – 1997. – № 3. – С.3–8.

16.Основы аналитической токсикологии / Р. Дж. Фланаген, Р. А. Брейтуэйт, С. С. Браун, Б. Уидопп, Ф. А. де Вольф. – М.: Медицина, 1997. – 543 с.

17.Основы аналитической химии / под ред. Ю. А. Золотова: в 2 т. – М.: Высшая шко-

ла, 2000.

18.Погорельцев, В. И. Взаимодействие лекарственных средств / В. И. Погорельцев, С. Ю. Гармонов, Д. А. Валимухаметова. – Казань: Изд-во министерства

печати Татарстана, 1999. – 122 с.

19.Полюдек-Фабини, P. Органический анализ / P. Полюдек-Фабини, T. Бейрих. – Л.:

Химия, 1981.– 624 c.

20.Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / под ред. А. П. Арзамасцева. – М.: Медицина, 1995. – 320 с.

21.Рубенчик, Б. Л. Образование канцерогенов из соединений азота / Б. Л. Ру-

бенчик. – Киев: Наукова думка, 1990. – 220 с.

22.Симонов, Е. А. Наркотики. Методы анализа на коже, в ее придатках и выделениях / Е. А. Симонов, Б. Н. Изотов, А. В. Фесенко. – М.: Анахарсис, 2000. – 130 c.

23.Солдатенков, А. Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А. Т. Солдатенков, Н. М. Коляда, И. В. Шендрик. – М.: Химия, 2001. – 188 с.

24.Тюкавкина, Н. А. Руководство к лабораторным занятиям по биоорганической хи- мии / Н. А. Тюкавкина. – М.: Медицина, 1999. – 319 с.

25.Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств / под ред. И. М. Пермацева, И. А. Зупанца. – в 2 т. – Харьков: УкрФа, 1999.

166

26.Шаповалова, В. А. Фармацевтический анализ лекарственных средств / В. А. Шапо- валова, В. А. Заболотный, И. Г. Депешко. – Харьков, 1995.

27.Фармацевтическая химия / под ред. А. П. Арзамасцева. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.

–640 с.

28.Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохи-

мии	/	М.	Шаршунова,	В.	Шварц,
Ч. Михалец.– В 2-х ч. – М.: Мир, 1980.

29.Шпигун Л. К. Проточно-инжекционный анализ / Л. К. Шпигун // Журн. аналит.

химии. - 1990. – Т.45. – № 6. – С.1045–1090.

30.Холодов, Л. Е. Клиническая фармакокинетика / Л. Е. Холодов, В. П. Яков-

лев. – М.: Медицина, 1985. – 463 с.

31.Britich Pharmacopoeia. – London, 2001. – 1357 p.

32.European Pharmacopoeia. – Strasburg, 2002. – 2416 p.

33.The International Pharmacopoeia. – Tokyo, 2001. – Fourteenth Edition. – 1357 p.

34.The Japaneze Pharmacopoeia. – WHO Geneva. – V. 1–4.

35.USA Pharmacopoeia (USP-24, NF 19). – 2000. – 2569 p.

167

Список используемых сокращений и условных обозначений

БМ – быстрый метаболизм ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография ГХ – газовая хроматография ГЖХ – газожидкостная хроматография

ГИНК – гидразид изоникотиновой кислоты ГФ – государственная фармакопея ДМФА – диметилформамид ЖХ – жидкостная хроматография ИК – инфракрасный ЛВ – лекарственное вещество

ЛС – лекарственное средство ЛФ – лекарственная форма НД – нормативная документация

МФ – международная фармакопея ММ – медленный метаболизм ПИА – проточно-инжекционный анализ

ПИД – пламенно-ионизационный детектор ТСХ – тонкослойная хроматография ЭХД – электрохимический детектор ЭДТА – этилендиаминтетераацетат УФ – ультафиолетовый ФС – фармакопейная статья

ФСП – фармакопейная статья предприятия ФХ – фармацевтическая химия

GMP – надлежащая производственная практика GCP – надлежащая клиническая практика GLP – надлежащая лабораторная практика

GDP – надлежащая дистрибьюторская практика GPP – надлежащая фармацевтическая практика

168

Содержание

ПРЕДИСЛОВИЕ………………………………………. 3 ВВЕДЕНИЕ …………………………………………….

1.МИРОВОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РЫНОК И ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ….. 6

1.1.Пути внедрения лекарственного вещества на фармацевтический рынок..................................................... 6

1.2.Фармакоэкономические критерии и безопас- ность лекарственных средств……………………………... 11

2. ОСОБЕННОСТИ И ТЕРМИНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА И БЕЗОПАСНО- СТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ………………. 13

3.СТАНДАРТИЗАЦИЯ И СЕРТИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ…………………….. 17

3.1.Фальсификация лекарственных средств – проблема мирового значения……………………………... 17

3.2.Качество лекарственных средств………………... 18

3.3.Регистрация и стандартизация лекарственных средств……………………………………………………… 19

3.4.Нормативно-правовая база фармакологического надзора……………………………………………………... 25

3.4.1.Надлежащая производственная практика…….. 27

3.4.2.Надлежащая клиническая практика…………... 29

3.4.3.Надлежащая лабораторная, дистрибьюторская

ифармацевтическая практика…………………………….. 31 3.5. Сертификация лекарственных средств …………. 33

4.УСТАНОВЛЕНИЕ ПОДЛИННОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ…………………………. 36

4.1.Предварительные испытания в установлении подлинности лекарственных веществ……………………. 36

4.2.Реакции обнаружения элементов при установ- лении подлинности лекарственных веществ…………….. 43

4.3. Реакции обнаружения функциональных групп

лекарственных веществ……………………………………	46
4.4. Использование различных органических реакций
для определения подлинности лекарственных веществ	58
4.4.1. Реакции нитрования и нитрозирования…….....	58

4.4.2.Реакции диазотирования и азосочетания……... 61

4.4.3.Реакции галогенирования и дегалогенирова-

ния …………………………………………………………..	65
4.4.4. Реакции конденсации карбонильных соедине-
ний…………………………………………………………..	66
4.4.5. Реакции окислительной конденсации…………	67

4.4.6.Окислительно-восстановительные реакции….. 69

5.УСТАНОВЛЕНИЕ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ…………………………... 74

5.1.Источники и причины недоброкачественности

лекарственных веществ……………………………………	74
5.2. Общие требования к испытаниям лекарственно-
го средства на доброкачественность……………………...	76
5.3. Перекрестное загрязнение в химико-
фармацевтическом производстве: стандартизация и
унификация требований…………………………………...	78

169

6. ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ	89

6.1.Кислотно-основное титрование лекарственных веществ…………………………………………………….. 89

6.1.1.Кислотно-основное титрование в водной среде……………………………………………………….. 91

6.1.2.Кислотно-основное титрование в неводных растворителях……………………………………………… 93

6.2.Окислительно-восстановительное титрование лекарственных веществ ………………………………….. 99

6.2.1. Иодометрия ……………………………………. 100

6.2.2. Броматометрия …………………………………	103
6.2.3. Перманганатометрия …………………………...	104
6.3. Нитритометрическое титрование лекарственных
веществ ……………………………………………………..	105
6.4. Осадительное титрование лекарственных
веществ …………………………………………………….	106
6.5. Комплексонометрическое титрование лекарст-
венных веществ…………………………………………….	107
7. ОСНОВНЫЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ
МЕТОДЫ В АНАЛИЗЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ …………………………………………………	111
7.1. Хроматографические методы ……………………	111
7.1.1. Высокоэффективная жидкостная
хроматография ……………………………………………..	111

7.1.2.Газовая хроматография ………………………... 118

7.1.3.Планарная хроматография …………………….. 120

7.1.4.Гель-хроматография …………………………… 123

7.2. Оптические методы ……………………………… 125

7.2.1.Метод абсорбционной спектроскопии ……….. 125

7.2.2.Спектроскопия в инфракрасной области

спектра …………………………………………………….. 127

7.3.Потенциометрический метод анализа ………….. 129

7.4.Проточно-инжекционный анализ лекарствен-

ных веществ ……………………………………………….	131
8. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ФОРМ ……………………………………………………...	138
8.1. Общие особенности контроля качества лекарст-
венных форм ………………………………………	139
8.2. Фармакопейный анализ лекарственных форм…..	142
9. СТАБИЛЬНОСТЬ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ …………………………	147
9.1. Критерии стабильности лекарственных средств	147

9.2.Процессы, происходящие при хранении лекар-

ственных средств………………………………………….. 148

9.3.Сроки хранения лекарственных средств и мето-

ды их определения ………………………………………..	150
10. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ……….	156
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ………………………………………..	165
Библиографический список …………………………..	166
Список используемых сокращений и
условных обозначений ……………………………………	168

170