контроль качества и безопасность ЛП

Процесс окисления лежит в основе использования «серебряного зеркала» и реактива Фелинга для обнаружения α-кетольной группы в стероидных соединениях (кортизона ацетат, гидрокортизон, преднизолон, ДОКСА):

R

C

O

+2 Ag(NH3)2NO3+H2O

2 Ag

+ R

C

O

+ HCOONH4 + 2NH4NO3

CH2OH

ONH4

COONa

COONa

O

3 H2O [OH-]

O

H

С

O

H

С

OH

Cu

+ R

C

нагрев

+

R C

+ 2 CuOH

С

OH

H

O

CH2OH

H

С

OH

СOOK

СOOK

нагрев

COONa

2 CuOH

Cu2O

+ H2O

COONa

O

3 H2O [OH-]

O

H

С

O

H

С

OH

+ R

C

Cu

+ R

C

+ 2 CuOH

нагрев

H

С

O

OH

CH2OH

H

С

OH

СOOK

СOOK

	нагрев
2 CuOH	Cu2O + H2O

Хлоралгидрат также вступает в реакцию «серебряного зеркала»:

	OH					O
CH3 C		H	+ 2 [Ag(NH3)2]OH		CH3 C	+ 2 Ag +NH3 +2H2O
	OH					OH

Реактив Фелинга представляет собой смесь приготавливаемых отдельно растворов: раствора сульфата меди и раствора, содержащего сегнетову соль (соль винной кислоты) и гидроксид натрия.

Обнаружение восстановительной способности глюкозы проводится следующим обра- зом:

OH

O

OH

O

COONa

H

С

H

COONa

H

С

OH

HO

СH

3 H O [OH-]

HO

СH

2

H

С

O

+

H

С

OH

+

ОН + 2 CuOH

С

ОН

С

Cu

нагрев

С

H

O

H

С

OH

HC

OH

HC

OH

СOOK

СOOK

НО

СН

НО

СН

СН2ОН

СН2ОН

нагрев

2 CuOH

Cu2O

+ H2O

В результате последней реакции вначале образуется желтый осадок гидроксида меди (II), а затем красный осадок оксида меди (II).

Аналогичный процесс лежит в основе определения рутина:

71

CH2OH
OH	O H
H
H			HO
OH	OH		O	OH
		HO
	O			*3H2O
	CH2		O O

O OH

H OH H H

HOH

Восстановительные свойства альдегидов могут быть использованы для испытания подлинности неорганических ЛВ (соединений ртути, серебра).

Препараты, содержащие в молекуле гидразинную группу (изониазид, апрессин), под действием раствора сульфата меди, аммиачного раствора серебра окисляются по схеме:

H2N

NH2

+ 2 [O]

N2

+ 2 H2O

R

N

NH2

+ 2 [O]

N2

+ 2 H2O + R

OH

H

Так, реакция изониазида с раствором сульфата меди используется для обнаружения его восстановительной способности:

O	OH	O
C NH NH2	C N NH2	C	N NH
			2
	CuSO4		Cu
	H2O
N	N	N	2

O

COH

+ N2 + Cu2O

N

Значительная группа ЛВ претерпевает химические превращения под действием окис- лителей. Окрашенные продукты окисления образуют гетероциклические соединения, производные пиразолона и фенотиазина; алкалоиды, производные бензилизохинолина (папаверин), морфинала (морфин, кодеин, апоморфин), индола (резерпин). Процесс окис- ления использован в талейохинной (хинин) пробах (аналитический сигнал – зеленое ок- рашивание):

72

				Br
	CH			CH2
	2
	CH			HC
16 CH	2		34 CH2	Br
17 CH			35 CH2
	2
			N
N	H2O2
CHOH	Br2	O	CHOH
OMe		O		2 NH4OH
N			N

HO

CH2

HC

92 CH2

93 CH2 OH

		N
	2 NH4OH	NH CHOH
		HN

N

талейохин

При действии на α-гидроксикарбоновые кислоты (адреналина гидроаратат, натрия цитрат, кальция лактат, ацеклидин) минеральными кислотами в присутствии окислителей происходит разложение:

H

H+

O

O

R

COOH

R

C

+ H

C

C

H

OH

OH

O [O]

O

R

C

R

C

H

OH

O

[O]

H

C

H2O+ CO2

OH

В основе испытаний подлинности гормонов, имеющих в молекуле фенольный гидро- ксил, а также препаратов ряда витаминов лежат химические реакции, основанные на их окислении. В качестве окислителей используют галогены (раствор йода, бромную воду) или вещества, легко отщепляющие галогены (хлорамины, гипохлориды), а также раство- ры пероксида водорода, перманганата калия, дихромата калия, солей церия и др.

73

5. УСТАНОВЛЕНИЕ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Основной критерий доброкачественности ЛС определяется отсутствием в нем токсич- ных примесей и/или наличием физиологически неактивных примесей в допустимых стан- дартами пределах. Последние устанавливаются на основании результатов биологических испытаний. Присутствие примесей в допустимых пределах не должно влиять на качество ЛС и его терапевтический эффект; этот факт можно рассматривать как своеобразное ука- зание на степень очистки ЛВ. Однако в слишком большом количестве они снижают кон- центрацию активной субстанции в ЛС и уменьшают его активность. Условность критерия доброкачественности связана с чувствительностью выбранного метода фармацевтическо- го анализа.

5.1. Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ

Среди источников и причин недоброкачественности наиболее важными являются следующие:

–плохая очистка исходного сырья;

–побочные продукты синтеза;

–механические загрязнения (остатки фильтрующих материалов, растворителей и т.

п.);

–примеси материалов аппаратуры (металлы, стекло);

–перекрестное загрязнение (при получении в производственном помещении несколь- ких ЛВ, которые могут содержаться в виде аэрозолей в воздухе);

–

нарушение

условий

хранения

сырья

и

готовой

продук

ции (ЛС).

На качество ЛВ могут оказывать влияние несколько групп факторов. Основные из них представлены ниже.

Технологические факторы – группа факторов, оказывающих влияние в процессе син- теза ЛВ. Степень чистоты исходных веществ, температурный режим, давление, рН среды, растворители, применяемые в процессе синтеза и для очистки, режим и температура суш- ки – все эти факторы могут привести к появлению примесей, которые накапливаются от одной стадии к другой. При этом может происходить образование продуктов побочных реакций или продуктов распада, процессы взаимодействия исходных и промежуточных продуктов синтеза с образованием таких веществ, от которых трудно отделить конечный продукт. В процессе синтеза возможно образование различных таутомерных форм как в растворах, так и в кристаллическом состоянии. Например, многие органические соедине- ния могут существовать в амидной, имидной и других таутомерных формах. Нередко в зависимости от условий получения, очистки и хранения ЛВ может представлять собой смесь таутомерных или изомерных форм, в том числе оптических, различающихся по фармакологической активности.

Полиморфизм – группа факторов, способствующих образованию различных кристал- лических модификаций. Около 65% ЛВ, относящихся к числу барбитуратов, стероидов, антибиотиков, алкалоидов и других, образуют по 1–5 и более различных модификаций. Остальные дают при кристаллизации стабильные полиморфные и псевдополиморфные модификации. Они различаются как по физико-химическим свойствам и фармакологиче- скому действию, так и по величине свободной поверхностной энергии, а следовательно, имеют неодинаковую устойчивость к действию кислорода воздуха, света, влаги. Это вы- звано изменениями энергетических уровней молекул, что оказывает влияние на спек- тральные, термические свойства, растворимость и абсорбцию ЛВ. Образование поли- морфных модификаций зависит от условий кристаллизации, используемого при этом рас- творителя, температуры. Превращение одной полиморфной формы в другую происходит

74

при хранении, сушке, измельчении. Например, избыточная влажность может вызвать гид- ролиз ЛС, образование продуктов омыления, появление патологических микроорганизмов

идругие процессы, что не только снижает терапевтический эффект ЛС, но и приводит к появлению токсических продуктов или продуктов с иным характером фармакологическо- го действия.

Некоторые из перечисленных выше источников загрязнения ЛВ могут обусловливать присутствие в них нелетучих примесей с большим содержанием неорганических веществ

– зольный остаток. ГФ допускает для каждого ЛВ определенный предел зольности, так как в большинстве случаев зола не содержит таких вредных примесей, как тяжелые ме- таллы, мышьяк и другие, которые рекомендуется анализировать в ЛВ.

ВЛВ, получаемых из растительного и животного сырья, основными примесями явля- ются сопутствующие природные соединения (алкалоиды, ферменты, белки, гормоны и др.). Многие из них очень сходны по химическому строению и физико-химическим свой- ствам с основным продуктом экстракции. Поэтому их очистка представляет большую сложность.

Большое влияние на загрязнение примесями одних лекарственных препаратов други- ми может оказать запыленность производственных помещений химико-фармацевтических предприятий. В рабочей зоне этих помещений при условии получения одного или не- скольких препаратов (ЛФ) все они могут содержаться в виде аэрозолей в воздухе. При этом происходит так называемое «перекрестное загрязнение». Более подробно этот фак- тор будет рассмотрен в разделе 5.3.

Важное значение для качества лекарств имеет не только технологический процесс, но

иусловия хранения. На доброкачественность препаратов оказывает влияние излишняя влажность, которая может привести к гидролизу. В результате гидролиза образуются ос- новные соли, продукты омыления и другие вещества с иным характером фармакологиче- ского действия. При хранении препаратов-кристаллогидратов (натрия арсенат, меди суль- фат и др.) необходимо, наоборот, соблюдать условия, исключающие потерю кристаллиза- ционной воды.

При хранении и транспортировке препаратов необходимо учитывать воздействие све- та и кислорода воздуха. Под влиянием этих факторов может происходить разложение, на- пример, таких веществ, как хлорная известь, серебра нитрат, иодиды, бромиды и т.д. Большое значение имеет качество тары, используемой для хранения лекарственных пре- паратов, а также материал, из которого она изготовлена. Последний тоже может быть ис- точником примесей.

Содержание всех примесей должно строго контролироваться, чтобы исключить при- сутствие токсичных соединений и наличие индифферентных веществ в ЛС в таких коли- чествах, которые мешают их использованию для конкретных целей. ЛВ должно иметь достаточную степень чистоты, т.е. отвечать требованиям определенной спецификации.

ЛВ является чистым, если дальнейшая очистка не меняет его фармакологической ак- тивности, химической стабильности, физических свойств и биологической доступности.

Впоследние годы в связи с ухудшением экологической обстановки на наличие приме- сей тяжелых металлов испытывают и лекарственное растительное сырье. Важность про- ведения таких испытаний вызвана тем, что при проведении исследований шестидесяти различных образцов растительного сырья установлено содержание в них 14 металлов, в том числе таких токсичных, как свинец, кадмий, никель, олово, сурьма, таллий. Их содер- жание в большинстве случаев значительно превышает установленные ПДК для овощей и фруктов.

Фармакопейный тест на определение примесей тяжелых металлов – один из широко применяемых во всех национальных фармакопеях мира, которые рекомендуют его для ис- следования не только индивидуальных ЛВ, но и масел, экстрактов, ряда инъекционных ЛФ.

75

5.2. Общие требования к испытаниям лекарственного средства на доброкачест- венность

Фармакопейные стандарты доброкачественности устанавливаются с учетом следую- щих факторов:

–физиологического действия примесей;

–дозы, в которой обычно применяется ЛВ;

–способа его введения.

Присутствие одной и той же примеси может допускаться в определенных пределах в одном ЛС, а в другом – быть недопустимым. Так, ионы калия являются физиологически- ми антагонистами ионов натрия, поэтому в хлориде натрия, который используется для приготовления изотонических растворов, недопустимо присутствие примесей солей ка- лия. В то же время эта примесь не является опасной в ЛС, представляющем собой водный раствор кальция хлорида для инъекций; ее присутствие допускается нормативами ГФ. Однако примесь ионов магния, который является физиологическим антагонистом кальция, строго регламентируется как недопустимая.

Очень строгими являются стандарты ГФ на различные примеси в лекарственных и ди- агностических средствах, которые назначаются в больших дозах при разовом приеме (де- сятки граммов). Если в ЛВ будет содержаться какая-либо недопустимая примесь или пре- вышена норма допустимых примесей, может произойти отравление.

Особые стандарты доброкачественности устанавливаются для ЛВ, предназначенных для приготовления инъекционных растворов.

Для каждого ЛВ в статьях ГФ X и ГФ XI приводится перечень показателей, по кото- рым устанавливается его доброкачественность:

–внешний вид;

–растворимость;

–температуры плавления и кипения;

–рН водного раствора;

–окраска;

–прозрачность (или степень мутности);

–зольный остаток;

–содержание летучих веществ и воды;

–кислотное число;

–йодное число;

–эфирное число;

–допустимые и недопустимые примеси;

–адсорбционная способность;

–дисперсность;

–наличие веществ – красителей и др.

Основополагающие принципы испытаний ЛВ для установления соответствия их фар- макопейным стандартам изложены в общей статье ГФ XI «Испытания на чистоту и допус- тимые пределы примесей» и другой НД. Отклонение от них указывает на изменение каче- ства ЛС (в частности, это может произойти в процессе хранения).

При испытаниях на доброкачественность ЛВ следует строго выполнять определенные требования:

1.Используемые химические реактивы не должны содержать примеси, определяемые

вэтих испытаниях. Соответствующие стандарты качества реактивов приводятся в специ- альном разделе ГФ.

2.Возможность обнаружения определенного вещества в присутствии других часто за- висит от выбора оптимальных условий испытаний (например, рН) и использования спе- цифических реакций.

3.Предпочтение отдается высокочувствительным реакциям; их предельная чувстви- тельность (в миллиграммах на 1 мл раствора) указывается в общей статье ГФ XI «Испы- тания на чистоту и допустимые пределы примесей».

76

4.При определении окраски, прозрачности и степени мутности жидкостей их сравни- вают с эталонами, приготовление которых прописано в ГФ.

5.Определение содержания примесей в испытуемом образце осуществляется двумя способами:

– для установления пределов содержания допустимых примесей в ЛС используют хи- мическую реакцию, в результате которой образуется окрашенный раствор или осадок. Ко- личественную оценку проводят путем сравнения исследуемых и эталонных растворов, со- держащих определяемые примеси в допустимых концентрациях, причем используются наи- более чувствительные реакции; ошибка испытаний – до 10%; указания о приготовлении эталонных растворов и содержании в них соответствующих примесей даются в общей ста- тье ГФ XI; учитывается также присутствие других веществ при открытии ионов и рассмат- риваются меры по устранению их влияния на ход испытаний;

– для установления отрицательной реакции на недопустимые в ЛС примеси к испы- туемому раствору добавляют все реактивы, кроме основного, открывающего данную при- месь. Затем анализируемый раствор делят на две равные части и к одной добавляют ос- новной реактив; сравнение проводят с частью раствора без добавки основного реактива; в этих испытаниях используются химические реакции, чувствительность которых ниже, чем предел обнаружения допустимых примесей; ошибка такого определения может составлять более 10%.

Эталонные растворы характеризуются известным содержанием примеси (определен- ного иона, вещества) в данном ЛВ. Их готовят из веществ, имеющих постоянный химиче- ский состав, с использованием точных навесок и специальной мерной посуды. В зависи- мости от содержания примесей растворы подразделяются на две группы. Первые содер- жат максимально допустимые количества примесей, они устойчивы и имеют продолжи- тельный срок хранения, а вторые представляют собой более разбавленные растворы, по- лученные из растворов первой группы добавлением воды в определенном соотношении, их готовят при необходимости и используют, как правило, в день приготовления.

Для наиболее часто обнаруживаемых в ЛВ примесей ионов, таких как хлориды, суль- фаты, ионы аммония, кальция, железа, цинка и других тяжелых металлов, мышьяка, соз- даны унифицированные методики, которые включены в общую статью ГФ XI «Испыта- ния на чистоту и допустимые пределы примесей». Некоторые ЛВ дополнительно подвер- гают испытаниям на наличие примесей карбонатов, нитратов, фосфатов, сульфитов, циа- нидов, ионов бария, магния, марганца, меди и др. Методики определения таких примесей описаны в каждом конкретном случае с указанием их допустимых пределов.

6.Оценка доброкачественности ЛВ (как и подлинности) проводится на основании оп- ределения показателей, соответствующих следующим физическим и физико-химическим свойствам вещества:

– температурам плавления и кипения, разложения (устанавливают согласно требова- ниям ГФ по описанным методикам);

– растворимости (в воде, растворах кислот, щелочей, органических растворителях);

– удельному вращению (определяют поляриметрически в растворах анализируемых веществ при использовании соответствующего растворителя);

– удельному показателю поглощения раствора (определяют спектрофотометрически)

идр.

Основная особенность испытаний заключается в том, что в качестве стандартов в ГФ и другой НД используются не константы индивидуальных (без примесей) веществ, обыч- но приводимые в физико-химических справочниках, а допустимые относительно качества ЛВ пределы изменения этих констант при условии сохранения достаточной степени чис- тоты.

7. Испытания на доброкачественность ЛВ осуществляют при строгом соблюдении сле- дующих общих указаний ГФ и другой НД:

– точность взятия навески вещества составляет 0,001 г, причем указанную массу на- вески нельзя изменять произвольно, поскольку содержание примесей регламентируется в определенной массе или объеме ЛВ;

77

– химическая посуда, используемая при сравнении эталонов с исследуемыми раство- рами, должна быть одинаковой (толщина стенок, прозрачность, бесцветность пробирок и т. п.);

– реактивы следует добавлять одновременно и в одинаковых количествах к эталону и исследуемому раствору; опалесценцию наблюдать в проходящем свете на темном фоне, а окраску раствора – в отраженном свете на белом фоне;

– поддержание необходимого рН раствора, последовательность и скорость добавления реактивов, интервал времени наблюдения за результатами реакций следует строго вос- производить согласно требованиям ГФ.

Тщательному контролю качества подвергают не только ЛВ, но и другие компоненты ЛС, которые могут быть источниками допустимых и недопустимых примесей.

Для установления доброкачественности ЛВ используются не только рассмотренные выше химические методы, но и физические (рефрактометрию, поляриметрию, спектрофо- тометрию, фотоколориметрию, эмиссионную и атомно-абсорбционную пламенную спек- троскопию и др.) и физико-химические (хроматографию, потенциометрию, электрофорез, полярографию и др.) методы анализа, которые подробно описаны в специальной литера- туре по аналитической химии.

Если заключение о доброкачественности (или токсичности) ЛВ не удается сделать с помощью физических, химических и физико-химических методов анализа, то применяют биологические методы. К ним обращаются и в тех случаях, когда способ получения не га- рантирует постоянства активности ЛВ (например, для антибиотиков). Активность ЛВ вы- ражается в единицах действия (ЕД). Испытания проводятся на животных, изолированных органах, отдельных группах клеток, штаммах микроорганизмов.

Согласно ГФ, биологическому контролю подлежат сердечные средства, гормональные ЛС, антибиотики, элементорганические ЛС. Методики испытаний приведены в соответст- вующих статьях ГФ. Например, каждая выпускаемая серия мышьяксодержащих ЛС обя- зательно испытывается на токсичность, а также на противотрипаносомную активность.

Испытания на стерильность также осуществляются методами биологического анализа. Для этого делают специальные посевы на питательных средах для выращивания бактерий или фильтруют растворы через мембранные фильтры с определенным размером пор. Сте- рильность устанавливается для гормональных ЛС, антибиотиков, вакцин, сывороток и др.

Биологические методы применяют в испытаниях на пироген-ностъ. Пирогенные веще- ства представляют собой липополисаха-риды, являются эндотоксинами (размером от 50 нм до 1 мкм) и при попадании в кровь во время инъекций вызывают резкое повышение температуры, лейкопению и др. Испытания на пирогенность в обязательном порядке осу- ществляют для всех инъекционных растворов. Традиционно опыты проводят на живот- ных, процесс испытаний является продолжительным, трудоемким и результат зависит от индивидуальных свойств животных. Это обусловливает актуальность разработки химиче- ских и физико-химических методов, позволяющих достоверно обнаруживать пирогены (использование специфических реактивов на липополисахаридные пирогены; образование окрашенных соединений, поглощающих свет в определенной области спектра; люминес- ценция; подавление пирогенами полярографического максимума кислорода).

5.3. Перекрестное загрязнение в химико-фармацевтическом производстве: стан- дартизация и

унификация требований

Не является секретом, что сфера обращения ЛС остается зоной повышенного риска. В связи с этим большинство стран закрепляют на государственном уровне строгие меры контроля в соответствии с международными правовыми нормами. Эта одна из немногих позиций глобального межгосударственного взаимодействия, где присутствует единая идеология – перенос акцента с контроля качества готовой продукции на обеспечение ка- чества на всех этапах производства ЛС.

Основные принципы обеспечения качества и контроля качества взаимосвязаны и име- ют первостепенное значение в организации производства ЛС. Обеспечение качества явля-

78

ется комплексной задачей, решение которой требует реализации всех мер, направленных на достижение заданных требований к качеству ЛС. Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей докумен- тации.

В основных требованиях, предъявляемых к производству, существует такое положение, как «Предотвращение перекрестного загрязнения». Лекарственные препараты могут быть загрязнены другими препаратами или активными фармацевтическими субстанциями, моющими или дезинфицирующими средствами, микроорганизмами, частицами пыли, смазочными материалами, вспомогательными веществами, промежуточной продукцией и др. Во многих случаях при производстве различных препаратов используется одно и то же оборудование. Поэтому для предотвращения контаминации каждого последующего пре- парата предыдущим или предыдущей серией того же наименования очень важным являет- ся проведение эффективной процедуры очистки оборудования.

Очистка оборудования должна проводиться после окончания производственного цикла в течение времени, установленного в стандартной операционной процедуре (СОП). В СОП должны быть описаны:

–способ очистки с указанием каждого критического шага;

–перечень участков оборудования, требующих повышенного внимания;

–перечень съемных частей оборудования и описание проведения процедуры разбор- ки, необходимой для эффективной очистки;

–перечень используемых моющих средств и/или растворителей и их концентрация;

– список инвентаря, применяемого для очистки оборудования;

–проведение визуальной проверки чистоты оборудования;

–маркировка, используемая для обозначения статуса оборудования.

В связи с этими требованиями помещения и оборудование следует располагать, проек- тировать, конструировать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. Их расположение и конструкция должны сводить к минимуму риск ошибок и обеспечивать возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления загрязнений и любых неблагоприят- ных факторов для качества продукции.

Следует периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестно- го загрязнения в соответствии с утвержденными инструкциями. Для этого определяются растворимые и нерастворимые остатки предыдущего препарата в отобранных пробах. При отборе проб следует использовать такие методы, как взятие мазков, смывов, или альтерна- тивные (например, метод плацебо). Используемые методы отбора проб должны позволять проводить количественное определение остатков на поверхности оборудования после его очистки. Следует использовать аттестованные (валидированные) аналитические методы, обладающие достаточной чувствительностью для определения допустимого уровня остат- ков или загрязнений. Для каждого метода следует определить его воспроизводимость. Предельно допустимые количества остатков должны быть реальными, достижимыми, обоснованными и основываться на остатке наиболее опасного вещества. Предельно до- пустимые уровни остатков могут устанавливаться на основе минимальной известной фар- макологической, токсикологической или физиологической активности ЛС.

Как известно, всесторонняя оценка терапевтической или профилактической ценности ЛС, т.е. их эффективности и относительной безопасности (безвредности), проводится в отношении новых препаратов до начала их полномасштабного коммерческого производ- ства. Приемлемость же серийной продукции проверяется по показателям качества, т.е. по косвенным, техническим характеристикам, изложенным в фармакопейных или иных офи- циальных стандартах. В отношении других потребительских товаров проверка приемле- мости серийной продукции связана, хотя бы частично, с прямым определением потреби- тельских свойств.

Поскольку основной вид контроля качества лекарств – разрушающий, крайне редко ис- пользуется сортировка на основе 100% проверки сомнительных по качеству серий (партий) с удалением бракованных единиц продукции. По этой причине не только потребитель, но и

79

производитель заинтересованы в том, чтобы исключить или хотя бы свести к минимуму ве- роятность изготовления некачественных лекарств. Исходя из этих соображений во всех странах, имеющих дееспособные государственные органы здравоохранения, лекарственный рынок регулируется, прежде всего, с целью обеспечения безопасности и эффективности об- ращающихся на нем препаратов, приемлемого уровня их качества.

Чистые помещения являются показателем высоких технологий производства и обеспе- чения качества. Нужно так построить технологию и организацию производства, чтобы не- возможно было выпустить продукцию низкого качества и надежности. Это принципиаль- ная основа современного подхода к обеспечению качества. Важной частью его является технология чистоты. Чистые технологии относятся к наиболее современным и прогрес- сивным отраслям науки и техники, пользующимся в передовых странах серьезной госу- дарственной поддержкой. В России наблюдаются положительные сдвиги в распростране- нии понимания важности этой проблемы, создаются серьезные предпосылки формирова- ния полноценной отрасли промышленности чистых помещений.

Чистым помещением называется помещение, в котором счётная концентрация аэро- зольных частиц и число микроорганизмов в воздухе поддерживаются в определённых пределах.

Класс чистого помещения характеризуется классификационным числом, определяю- щим максимально допустимую счётную концентрацию аэрозольных частиц определённо- го размера в 1 м3 воздуха. Следует различать три фазы создания и существования чистого помещения:

–построенное, когда чистое помещение построено и действует, но технологическое оборудование не установлено или не работает, а материалы и персонал отсутствуют;

–оснащенное, когда чистое помещение построено и действует, технологическое обо- рудование установлено и действует в соответствии с соглашением между покупателем и поставщиком, а персонал отсутствует;

–эксплуатируемое, когда чистое помещение функционирует в соответствии с преду- смотренными требованиями и присутствует необходимый персонал.

Это разделение имеет принципиальное значение при проектировании, строительстве, аттестации и эксплуатации чистых помещений. В некоторых случаях оно учитывается системой классификации чистых помещений, например, в Правилах производства ЛС – GMP ЕС. В табл. 4 представлена классификация чистых помещений по международному стандарту ИСО 14644–1. Этой классификации соответствует и российский стандарт ГОСТ Р 50766–95, в котором вместо ИСО указано обозначение Р (российский) и добавлен

вскобках класс чистоты по американскому стандарту 209D. Например, класс ИСО 5 име- ет обозначение Р 5 (100).

Таблица 4. Классификация чистых помещений по стандарту ИСО 14644–1

Класс	Предельно допустимое число частиц в 1 м3 воздуха размером,
	равным и превышающим, мкм
чистоты
	0,1	0,2	0,3	0,5	1,0	5,0
ИСО 1	10	2
ИСО 2	100	24	10	4
ИСО З	1000	237	102	35	8
ИСО 4	10000	2370	1020	352	83
ИСО 5	100000	23700	10200	3520	832	29
ИСО 6	1000000	237000	102000	35200	8320	293
ИСО 7				352000	83200	2930
ИСО 8				3252000	832000	29300
ИСО 9				35200000	8320000	293000

GMP ЕС регламентирует основные требования к чистоте воздуха при производстве стерильных ЛС в оснащенном и эксплуатируемом состоянии. Для производства стериль-

80