контроль качества и безопасность ЛП

ляют содержание тяжелых металлов.

В экстрактах, как и в настойках, определяют плотность или содержание спирта, дей- ствующих веществ, тяжелых металлов. Устанавливают также массу сухого остатка, а в густых и сухих экстрактах - содержание влаги высушиванием в сушильном шкафу при

102,5 ± 2,5° С.

При проверке качества аэрозолей проводят измерение давления внутри баллона с по- мощью манометра при комнатной температуре. Это испытание выполняют, если пропел- лентом служит сжатый газ. Производят проверку упаковки на герметичность. Определяют

вдозированных аэрозолях среднюю массу препарата в одной дозе, отклонения в которой допускаются не более ±20%. Устанавливают процент выхода содержимого упаковки пу- тем удаления его из баллона с последующим взвешиванием.

Мази. Общим испытанием является метод определения размера частиц ЛВ в мазях микроскопическим методом.

Капли глазные. Основными для этой ЛФ являются испытания на стерильность и на на- личие механических включений.

Инъекционные лекарственные формы вводятся в организм в ткани и жидкости, т.е. минуя естественные защитные барьеры. Вот почему к ним предъявляется ряд дополни- тельных требований по сравнению с лекарствами, применяемыми наружно или перораль- но. Эти требования находятся также в зависимости от вида инъекционной ЛФ: водные растворы, масляные растворы, суспензии, эмульсии, стерильные порошки или таблетки, растворяемые перед введением. Особого контроля требуют инъекционные растворы, вво- димые внутривенно в больших количествах.

Во всех фармакопеях мира регламентируются такие характеристики, как внешний вид,

втом числе окраска и прозрачность инъекционных растворов, отсутствие механических примесей, апирогенность, стерильность, объем раствора или количество препарата, со- держание действующего вещества. Иногда контролю подвергаются номенклатура, коли- чество вспомогательных веществ, в том числе консервантов, рН и изотоничность раство- ров, упаковка, маркировка и т.д.

Инъекционные суспензии проверяются на гомогенность. Сущность испытания состоит

втом, что после встряхивания в течение определенного времени они должны оставаться гомогенными. Это косвенно подтверждает отсутствие крупных частиц. Более совершен- ным является акустический метод контроля размера частиц суспензий и эмульсий, осно- ванный на измерении коэффициента поглощения ультразвука.

Всеми фармакопеями нормируется объем наполнения ампул раствором. Этим дости- гается правильность дозировки ЛВ. В некоторых фармакопеях требуется строгое соб- людение объема, указанного на этикетке, в других указывается верхний предел, в третьих

–верхний и нижний пределы содержания. В соответствии с требованиями ГФ XI объем инъекционных растворов не должен быть меньше номинального после отбора из сосуда шприцем, вытеснения воздуха и заполнения иглы, для сосуда вместимостью 50 мл и более

–после выливания в калиброванный цилиндр при комнатной температуре.

Для сухих инъекционных ЛВ также регламентируется точность дозирования. Нормы допустимых отклонений обычно колеблются в пределах ±3–5%. По ГФ XI в стерильных сухих ЛФ определяют среднюю массу, взвешивая с точностью до 0,001 г. Отклонения со- держимого одного сосуда не должно превышать ±15% (от средней массы). При массе со- держимого сосуда 0,1 г и менее отклонение допустимо ±10%, при массе 0,3–0,1 г – ±7,5%, а при 0,3 г и более – ±5%. Сухие стерильные ЛФ для инъекций и суспензии при массе со- держимого сосуда 0,05 г и менее подвергают испытанию на однородность дозирования. Она не должна отклоняться от номинального количества более чем на ±15%.

Помимо нормирования ЛВ в инъекционных ЛФ большинство фармакопей регламен- тируют содержащиеся в них вспомогательные вещества, обеспечивающие их стабиль- ность и консервирование. Они должны быть безвредными для организма человека и не вступать в химическое взаимодействие с действующим веществом. В ГФ XI уточнены ви- ды вспомогательных веществ, а для некоторых из них (фенол, крезол, сульфиты, хлорбу- танол) предусмотрены допустимые количества (от 0,2 до 0,5%).

141

Во многих фармакопеях отмечается необходимость изотоничности инъекционных растворов. В гипотонические растворы необходимо вводить для повышения осмотическо- го давления натрия хлорид, глюкозу или некоторые другие вещества. В ГФ XI также вве- дено требование об изогидричности и изотоничности отдельных инъекционных раство- ров. Предусмотрено определение прозрачности по сравнению с водой для инъекций или соответствующим растворителем. Окраску устанавливают, сравнивая с эталонами цветно- сти.

По-разному указываются в фармакопеях требования к значению рН инъекционных растворов. Обычно отмечается, что рН должен быть близким к нейтральному, иметь ниж- нее значение рН 5 или находиться в пределах от 3 до 8.

На каждой ампуле (сосуде) указывают название ЛС, его содержание (%) или актив- ность (ЕД), объем или массу и номер серии. Хранят инъекционные ЛФ в упаковке, обес- печивающей их стабильность, в течение указанного в ФС срока годности.

Испытания на отсутствие в инъекционных растворах механических примесей выпол- няют визуально или с помощью приборов, основанных на фотоэлектрическом или кон- дуктометрическом принципах регистрации частиц.

8.2. Фармакопейный анализ лекарственных форм

Во всех фармакопеях мира важное место отведено анализу ЛФ. Около 30% частных фармакопейных статей содержат требования к качеству инъекционных растворов, табле- ток, драже, мазей, присыпок. Подавляющее большинство из них включает одно ЛВ. Сис- тематизация сведений об испытаниях подлинности, чистоты и количественном определе- нии однокомпонентных ЛФ позволяет сделать заключение об общих принципах оценки их качества.

Испытания на подлинность выполняют, как правило, с помощью химических реакций, указанных в фармакопейных статьях на индивидуальные вещества, входящие в состав данной ЛФ. Некоторые ЛВ предварительно извлекают из ЛФ органическими растворите- лями и выполняют испытания.

ЛВ, содержащиеся в растворах для инъекций, как правило, испытывают на подлин- ность так же, как соответствующие вещества. Иногда раствор выпаривают досуха, а затем с остатком выполняют одно или несколько испытаний на подлинность. Растворы солей органических оснований, как правило, предварительно нейтрализуют щелочами, а затем основания извлекают органическими растворителями.

Таблетки и драже перед испытанием на подлинность растирают в порошок, взбалты- вают с водой или другим растворителем (этанолом, эфиром, хлорофосом, ацетоном, бен- золом, раствором соляной или уксусной кислоты, раствором аммиака или гидроксида на- трия) и фильтруют. Затем с фильтратом выполняют испытания на подлинность, используя реакции, рекомендуемые ГФ ХI для данного ЛВ. При плохой растворимости процесс экс- тракции выполняют при нагревании до определенной температуры. Иногда реактив до- бавляют непосредственно к порошку растертых таблеток или извлекают препарат и вы- полняют испытания с остатком (после удаления органического экстрагента).

Из мазей ЛВ предварительно экстрагируют эфиром или другим растворителем. Для этого мазь обрабатывают разведенной серной, соляной или уксусной кислотой при пере- мешивании и нагревании на водяной бане, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат ис- пытывают с помощью химических реакций на соответствующие ионы или функциональ- ные группы.

Масляные растворы перед выполнением испытаний растворяют в бензоле, петролей- ном эфире, хлороформе или ЛВ извлекают смесью растворителей. Подлинность извлечен- ного ЛВ подтверждают либо по температуре плавления (самого препарата или его произ- водного), либо цветными или осадочными реакциями, либо с помощью тонкослойной хроматографии.

Для испытания подлинности ГФ ХI рекомендует использовать спектрофотометрию в

142

УФ-области. Из порошка растертых таблеток или драже извлекают ЛВ (водой или другим растворителем). Затем измеряют УФ-спектр и устанавливают наличие максимума свето- поглощения при определенной длине волны или оптическую плотность в максимуме све- топоглощения либо рассчитывают значения отношений оптических плотностей при раз- личных максимумах. Более объективна идентификация ЛВ путем сравнения с УФ- спектрами стандартных образцов.

Количественный анализ однокомпонентных ЛФ выполняют в несколько этапов. Отбор пробы и взятие навески. При анализе твердых (таблетки, драже, гранулы) и

жидких (растворы, сиропы) ЛФ обычно руководствуются общими правилами отбора проб. Вначале отбирается необходимое количество таблеток (драже) или жидкости. Оно должно быть достаточно для того, чтобы результаты анализа были точными для всей ЛФ. Затем после перемешивания или растирания отвешивают навеску. Процесс растирания необхо- дим для получения гомогенной массы, в которой ЛВ было бы равномерно распределено во всем объеме пробы. Не подвергают растиранию только таблетки, покрытые оболочкой, и драже. ЛВ в таких таблетках и драже распределено неравномерно, и колебания в массе отдельных таблеток будут значительно влиять на результаты определения. Количествен- ный анализ таких ЛФ проводят из определенного числа таблеток.

Подготовка ЛФ к анализу. На этом этапе проводят растворение (иногда с нагревани- ем). Выбор растворителя осуществляют с учетом растворимости ЛВ и других компонен- тов ЛФ, а также используемого метода количественного определения. Так, димедрол в таблетках количественно определяют методом нейтрализации в неводной среде, поэтому

вкачестве растворителя используют безводную уксусную кислоту. Целесообразно ис- пользование смешанных растворителей. При определении фтивазида в таблетках в каче- стве растворителей применяют безводную уксусную кислоту и хлороформ, а при опреде- лении дегидрохолевой кислоты – этанол и воду.

Для растворения жидких ЛФ чаще всего применяют воду, для растворения масляных растворов – этиловый и метиловый спирты, бензол, петролейный эфир.

Извлечение ЛВ из ЛФ осуществляют для более правильной и точной оценки его со- держания в ЛФ. Данный этап является неизбежным, когда в ЛФ присутствуют ингредиен- ты, мешающие количественному определению ЛВ. Поэтому необходимо либо выделять индивидуальное вещество, либо отделять мешающие компоненты. Для полного или час- тичного разделения компонентов ЛФ используют различные способы: фильтрование, цен- трифугирование, экстракцию, а также экстракцию в сочетании с отгонкой. Наиболее часто для отделения ЛВ применяют фильтрование. К экстракционным методам можно отнести извлечение ЛВ или продуктов его превращения (органического основания, комплекса или ионного ассоциата). Для разделения используют также экстракцию в сочетании с планар- ной хроматографией.

Создание условий, необходимых для выполнения определения. После проведения пре-

дыдущих операций возможно определение ЛВ с помощью титриметрических или физико- химических методов. Однако чаще всего необходимо создание специальных условий. Они диктуются прежде всего методом, с помощью которого проводят количественную оценку препарата в данной ЛФ. Для комплексонометрии – это создание необходимого рН среды; для метода нейтрализации в неводных средах – добавление ацетата ртути (II) при опреде- лении галогеноводородных солей органических оснований; при использовании бромато- метрии или нитритометрии – добавление в реакционную смесь бромида калия и создание кислой среды и т.д. Иногда необходимо извлечение продукта взаимодействия определяе- мого вещества с титрантом или предупреждение процесса его гидролиза. Добавление ре- активов необходимо и при проведении фотоколориметрического определения препаратов

вЛФ.

Определение содержания ЛВ в ЛФ. Количественный анализ может быть осуществлен гравиметрическими, титриметрическими, физико-химическими и биологическими мето- дами.

143

Разделение смеси с помощью экстракции основано на различии растворимости ком- понентов в воде и органических растворителях или на различии кислотно-основных свойств. По этому принципу ЛВ могут быть распределены на группы.

Неорганические вещества, как правило, нерастворимы в органических растворителях. Оксиды металлов нерастворимы в воде, но растворимы в кислотах. Соли большинства не- органических кислот и щелочных, щелочноземельных и тяжелых металлов (за исключе- нием сульфатов кальция и бария) хорошо растворимы в воде.

Органические кислоты алифатического ряда, оксикислоты, аминокислоты, как прави- ло, растворимы в воде. Ароматические кислоты (бензойная, салициловая, ацетилсалици- ловая) практически нерастворимы (мало растворимы) в воде, но растворимы в органиче- ских растворителях.

Соли органических кислот (лимонной, уксусной, молочной, глюконовой, бензойной, салициловой), натриевые соли барбитуратов, сульфаниламидов растворимы в воде, но не- растворимы в таких органических растворителях, как хлороформ, эфир и др.

Все органические основания обычно растворимы в органических растворителях, неко- торые из них растворимы в воде (гексаметилентетрамин, антипирин, амидопирин, цити- зин). Большинство органических оснований и алкалоидов растворимы в растворах кислот (с образованием солей).

Соли органических оснований хорошо растворимы в воде, этаноле и, как правило, не- растворимы в таких органических растворителях, как эфир, хлороформ. Некоторые из со- лей органических оснований (тропацин, прозерин), в том числе алкалоидов (пахикарпина гидроиодид, кокаина гидрохлорид, папаверина гидрохлорид), растворимы и в воде, и в хлороформе.

Фенолы растворимы в щелочах с образованием фенолятов (феноксидов). Простые од- ноатомные и двухатомные фенолы легко растворимы в воде. Фенолы более сложной хи- мической структуры, как правило, в воде нерастворимы. Некоторые азотсодержащие со- единения (сульфаниламиды, алкилуреиды сульфокислот, циклические уреиды) раствори- мы в щелочах с образованием натриевых солей.

Органические вещества, не образующие солей с кислотами и щелочами (производные сложных эфиров, уретапы, ациклические уреиды, ацетаминопроизводные, терпены), обычно нерастворимы (трудно растворимы) в воде и растворимы в органических раство- рителях.

Имеются группы органических ЛВ, которые очень мало растворимы и в воде, и в ор- ганических растворителях (производные нитрофурана, 4-оксикумарина, урацила).

Различаются по растворимости природные биологически активные вещества. Препа- раты сердечных гликозидов малорастворимы или практически нерастворимы в воде и эфире. Практически нерастворимы в воде препараты стероидных гормонов. Большинство из них растворимо в растительных маслах и этаноле. Витамины по растворимости разде- ляются на две группы: водорастворимые и жирорастворимые. Антибиотики (левомицетин, феноксиметилпенициллин, гризеофульвин, эритромицин) малорастворимы или практиче- ски нерастворимы в воде. Натриевые и калиевые соли антибиотиков, а также их соли с со- ляной, серной кислотой в основном хорошо растворимы в воде, но нерастворимы (мало- растворимы) в органических растворителях.

Используя различие в растворимости ЛВ, можно осуществить разделение компонен- тов лекарственных смесей следующими методами:

•При наличии в смеси веществ, хорошо растворимых в воде и практически в ней не- растворимых, разделение осуществляют обработкой смеси водой с последующим фильт- рованием. На фильтре остаются нерастворимые в воде вещества. Так можно отделять от других ингредиентов растворимые в воде неорганические соли, соли органических ки- слот, соли азотсодержащих органических оснований.

•ЛВ, растворимые в органических растворителях, не смешивающихся с водой (хло- роформ, эфир), можно отделять от веществ, нерастворимых в этих растворителях. Разде- ление выполняют путем экстракции хлороформом или эфиром. Так можно отделять аро-

144

матические кислоты и органические основания от солей неорганических и органических кислот, а также от солей органических оснований.

•Вещества, растворимые в органических растворителях, можно отделять от некото- рых алифатических кислот и производных фенолов. Последние необходимо предвари- тельно действием щелочей превратить в водорастворимые феноксиды (феноляты), затем растворителем, не смешивающимся с водой (хлороформом или эфиром), извлекают веще- ства, растворимые в этих растворителях.

•Для отделения веществ, растворимых в хлороформе или эфире, от органических ос- нований последние предварительно нейтрализуют кислотами. Полученные соли основа- ний остаются в водном растворе. Этот метод используют для отделения органических ки- слот от органических соединений.

•Соли органических оснований можно предварительно превратить в основания пу- тем нейтрализации связанных кислот щелочами. Образующиеся органические основания затем экстрагируют хлороформом или эфиром.

Если, пользуясь описанными методами, удается количественно разделить компоненты смеси, то каждый из них затем определяют теми или иными аналитическими методами. Следует учитывать, что ЛВ, малорастворимые в воде или в органическом растворителе, частично извлекаются вместе с отделяемым компонентом. Это нередко не дает возможно- сти выполнить количественное разделение смеси. Необходимо также обращать внимание на отсутствие примеси воды в органическом растворителе. Разделение сухих ЛФ таким растворителем приводит к частичной экстракции веществ, растворимых в воде.

После извлечения ЛВ органическим растворителем последний обычно вначале удаля- ют, а затем проводят титрование. Органические основания (амидопирин) и основания ал- калоидов (кодеин) извлекают из смесей хлороформом. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в воде или в этаноле и титруют соляной кислотой, используя индикатор, со- ответствующий константе диссоциации основания. Барбитураты (барбитал, фенобарби- тал) извлекают эфиром, затем эфир отгоняют. Остаток барбитурата растворяют в этаноле

ититруют гидроксидом натрия. Натриевые соли барбитуратов вначале нейтрализуют ки- слотой, а затем экстрагируют эфиром и образовавшийся барбитурат титруют щелочью.

Количественное определение методом нейтрализации некоторых смесей, содержащих соли органических кислот и соли органических оснований, выполняют в присутствии ор- ганических растворителей (хлороформа, эфира). Хлороформ или эфир извлекает выде- ляющуюся органическую кислоту или органическое основание в процессе титрования. Извлечение необходимо, так как они, проявляя кислые или основные свойства, могут по- влиять на результаты титрования.

Физико-химические методы имеют ряд преимуществ перед титриметрическими мето- дами анализа ЛФ. Наряду с высокой специфичностью, чувствительностью, быстротой вы- полнения анализа очень важна возможность выполнения анализа этими методами двух- и даже трехкомнонентных смесей без предварительного разделения с достаточной для фар- мацевтического анализа точностью. Наиболее универсальны в анализе ЛФ хроматографи- ческие методы.

Широк диапазон применения оптических методов в анализе многокомпонентных ЛФ. Для определения компонентов фотоколориметрическим методом при подборе соответст- вующих цветных реакций определяют, как правило, содержание одного из ЛВ в сложных лекарственных смесях. Так, для количественной оценки парацетамола в смесях с анальги- ном, кофеином, салицилатами используют методику, основанную на гидролизе препарата

ипоследующем диазотировании и азосочетании. Спектрофотометрический метод количе- ственного анализа без предварительного разделения компонентов основан на аддитивно- сти значений оптической плотности всех компонентов смеси при одной длине волны. Спектрофотометрическое определение двух (и более) компонентных лекарственных сме- сей может быть осуществлено различными способами в зависимости от характера свето- поглощения каждого компонента:

145

•ЛФ содержит два вещества, одно из которых имеет максимум светопоглощения, а другое не поглощает УФ-свет в данной области. Спектрофотометрический анализ выпол- няют, как и при анализе однокомпонентной ЛФ.

•Каждый из двух компонентов смеси имеет свой максимум светопоглощения, в кото- ром второй компонент оптически прозрачен. Это наиболее оптимальный вариант, позво- ляющий без разделения определять концентрацию обоих компонентов, содержащихся в ЛФ. Каждый из компонентов анализируют в соответствующем максимуме светопоглоще- ния.

•ЛФ включает два вещества, причем в максимуме поглощения одного из них имеет некоторое светопоглощение и второе вещество, а в максимуме поглощения второго веще- ства первое оптически прозрачно. ЛВ, в максимуме которого другой компонент не погло- щает, определяют, как и в однокомпонентной ЛФ.

•Если двухкомпонентая лекарственная смесь содержит ЛВ, полосы поглощения ко- торых налагаются друг на друга, то для количественного определения может быть исполь- зован расчетный метод, основанный на использовании закона аддитивности оптических плотностей.

146

9. СТАБИЛЬНОСТЬ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

9.1. Критерии стабильности лекарственных средств

Стабильность (устойчивость) ЛВ и его качество тесно связаны между собой. Исследо- вание стабильности лекарств в зависимости от различных факторов, установление сроков хранения ЛС – одна из важнейших проблем, решением которой занимаются специалисты разных областей химии и фармации.

Критериями стабильности ЛС являются следующие характеристики, соответствие ко- торым свидетельствует о необходимом уровне качества ЛС:

–сохранение содержания терапевтической дозы ЛВ в ЛФ в течение определенного срока;

–уменьшение количественного содержания ЛВ на 10% в течение 3–4 лет для готовых ЛС, а для экстемпоральных ЛС – в течение 3 месяцев; причем оно не должно сопровож- даться появлением токсичных продуктов, изменением физико-химических свойств ЛВ и характера его фармакологического действия.

По истечении срока хранения препарат не может быть использован без переконтроля качества и соответствующего изменения установленного срока хранения. Существует оп- ределенная взаимосвязь между понятием «срок хранения», имеющим временной смысл, и понятием «стабильность», обусловливающим качество лекарства (его устойчивость).

Разложение ЛВ иногда можно установить по внешнему виду. Однако образование продуктов разложения не всегда сопровождается заметным снижением фармакологиче- ской активности. Это объясняется тем, что внешние изменения могут быть вызваны раз- ложением незначительного количества ЛВ с образованием нетоксичных или индиффе- рентных продуктов разложения. НД допускает определенное количество таких примесей в ЛВ. Если изменяется внешний вид ЛС вследствие появления продуктов частичного раз- ложения нестабильного ЛВ, то НД допускает присутствие в определенных пределах таких примесей при условии отсутствия у них токсичности и их физиологической индифферент- ности. С другой стороны, в результате разложения ЛВ внешний вид ЛС может оставаться без заметных изменений, однако обнаруживаемые при физико-химическом исследовании примеси продуктов разложения способны оказывать токсическое действие или нежела- тельно влиять на фармакологическую активность ЛС. Такие примеси строго конт- ролируются в соответствии с требованиями НД.

Стабильность – одна из важнейших характеристик ЛС. Химико-фармацевтическое предприятие должно гарантировать содержание терапевтической дозы лекарственного препарата в ЛФ в течение определенного срока.

При изучении проблемы стабильности как показателя качества ЛС физико- химические методы приобретают значение не только как способы контроля качества ЛС, но и как средства исследования механизмов химических процессов, происходящих в ЛС. На основании результатов этих исследований разрабатываются способы ингибирования процессов, негативно влияющих на характеристики ЛС, а также методы пролонгирования действия активных субстанций ЛФ.

Решение этих задач возможно лишь с помощью методов анализа ЛВ в присутствии продуктов их разложения. Результаты исследований должны учитываться при обработке технологии получения ЛС и разработке НД. Немаловажное значение при этом имеет и экономическая сторона повышения стабильности ЛВ. Списание лекарств, пришедших в негодность вследствие ограниченных сроков хранения, приводит к большим убыткам.

147

9.2. Процессы, происходящие при хранении лекарственных средств

Процессы, происходящие при хранении лекарств, могут привести к изменению их хи- мического состава или физических свойств: образованию осадка, изменению окраски или агрегатного состояния. Эти процессы приводят к постепенной потере фармакологической активности или к образованию примесей, изменяющих направленность фармакологиче- ского действия.

Из физических факторов наибольшее влияние на стабильность лекарств оказывают температура, свет и влажность.

Особенно велика роль температурного режима на стабильность ЛВ. Так, при нагрева- нии заметно увеличивается скорость химических реакций, что может стать причиной не- стабильности ЛС. Если принять температурный коэффициент, равный 2, скорость реакции при нагревании реагирующих веществ от 20 до 100оС возрастает в 256 раз. Из этого выте- кает необходимость установления оптимальных температурных условий для хранения тех или иных лекарственных препаратов.

Большинство ЛС, как правило, сохраняет качество при температуре от 6 до 25оС. Ле- карственные растворы в ампулах, ферментные, гормональные лекарственные препараты (преднизолон, тиреоидин, инсулин и др.), некоторые мази (особенно отпускаемые в стек- лянных банках) следует хранить в холодильнике (но не в морозильной камере). Рекомен- дуется хранить в холодильнике также и летучие вещества, в частности эфирные масла (анисовое, эвкалиптовое, ментоловое), спиртовые настойки. Однако существуют и такие препараты (например, антибиотик эритромицин, некоторые бактерийные лекарственные препараты), которые разрушаются в течение нескольких дней при низких температурах (около 0°С).

Снижение температуры оказывает различное воздействие на ЛВ. Так, ампулирован- ные растворы, содержащие 0,1% адреналина гидрохлорида, 25–40% глюкозы, 25% магния сульфата, 10% кальция хлорида, 5% эфедрина гидрохлорида, 2% новокаина, сохраняют свои качества при понижении температуры до –43о С. В то же время бактерийные и некоторые другие препараты разлагаются при темпе- ратуре ниже 0о, а растворы некоторых антибиотиков (колимицина сульфата, эритромици- на и др.) разрушаются в течение нескольких дней при температуре от 6 до 20оС.

При многократном замораживании и оттаивании водных растворов происходят про- цессы, называемые криолизом. Особенно чувствительны к нему крахмал, глюкоза, стреп- томицин, новокаин и т.д. Под влиянием ультразвуковых колебаний ускоряются реакции окисления, деструкции и др.

Очень трудно поддаются прогнозу последствия влияния света на различные ЛС, и со- ответствующие данные в основном являются эмпирическими. Обычно воздействие света ускоряет разложение. Воздействие света усиливается в присутствии катализаторов, кото- рые активизируют химические процессы. Фотокаталитические процессы происходят в кристаллических веществах только в поверхностном слое. При хранении на свету некото- рых ЛС, особенно относящихся к фенолам, аминам, сульфаниламидам, происходит изме- нение окраски, формы кристаллов. Другие же лекарства на свету сохраняются лучше, чем в темноте. Препараты, содержащие соли железа (II), стабильны и повышают устойчивость к свету других ЛВ.

Выработаны следующие общие рекомендации по условиям хранения ЛС:

–сухое вещество более устойчиво по отношению к действию света, чем во влажном состоянии или в растворе;

–гигроскопичные вещества в результате растворения в кристаллизационной воде мо- гут стать более светочувствительными;

–светочувствительность ЛС может повышаться при наличии примесей некоторых ио- нов тяжелых металлов, в присутствии которых ускоряются фотохимические процессы;

–светочувствительность является структурно-чувствительным свойством, поэтому соответствующие характеристики лекарственных и вспомогательных веществ (структура,

148

природа и концентрация примесей, состояние поверхности, дисперсность, наличие и рас- пределение дефектов в случае ионных кристаллов и т.п.) следует учитывать при разработ- ке мер стабилизации ЛС.

В защищенном от света месте следует хранить все витамины (в том числе и рыбий жир), все бромсодержащие лекарственные препараты (бромкамфару, бромизовал и др.), иодиды, все алкалоиды (кофеин, теобромин, папаверин и др.), противовоспалительные лекарственные препараты (амидопирин, парацетамол, бутадион и др.), настойки (валериа- ны, ландыша, календулы и др.), экстракты (пассифлоры, левзеи, алоэ, боярышника), мик- стуры, капли (галазолин, нафтизин, санорин), некоторые сердечные (кардиовален, адони- зид) и противомикробные лекарственные препараты (фурацилин, фурагин и др.). Приве- денные примеры далеко не исчерпывают список светочувствительных лекарственных препаратов.

Сложнее обеспечить сохранность лекарственных препаратов, которые разрушаются под действием воздуха, поглощая или выделяя влагу, взаимодействуя с углекислым газом. Назовем некоторые из них: амизил, астматол, барбамид, бутамид, дибазол, кодеин, метил- тестостерон, рутин, теофиллин, уголь активированный, натрия сульфат, железа (II) суль- фат, горчичники, хлорамин, целанид и др.

Выяснение для каждого ЛС оптимальной влажности воздуха является необходимым условием обеспечения его стабильности. Влажность воздуха – один из факторов, активно снижающих стабильность лекарств. Пониженная влажность воздуха, повышенная темпе- ратура уменьшают содержание кристаллизационной воды в лекарствах. В зависимости от влажности они способны расплываться или выветриваться, что может вызывать измене- ние концентрации ЛВ в лекарственных препаратах, формы кристаллов, растворимости и даже привести к гидролизу, который принято рассматривать уже как фактор химической природы, влияющий на стабильность ЛС.

К факторам химической природы наряду с гидролизом относятся окислительно- восстановительные процессы, декарбоксилирование, деструкция, изомеризация и др. Окисление ЛВ нередко является причиной неустойчивости ЛС. Кислород воздуха активно окисляет альдегиды, тиолы, гидразиды, фенолы, амины и некоторые другие вещества. В этих случаях наблюдается изменение окраски, появление опалесценции. Окисление за- метно ускоряется при повышении температуры, влажности, воздействии УФ-излучения, в присутствии примесей тяжелых металлов (в частности, меди, марганца, железа, никеля и др.). Поэтому легко окисляющиеся ЛВ хранят в специальных упаковках (запаянные ампу- лы, хорошо укупоренные флаконы из темного стекла); для хранения таблеток используют специальные ячеистые упаковки из пластмассы со станиолевым покрытием – серваки, в максимально доступной степени удаляют каталитически активные примеси, добавляют ингибиторы окисления и т.п.

Особых условий хранения требует растительное лекарственное сырье. Его следует хранить при относительной влажности не выше 15%. Полиэтиленовые пакеты нельзя ис- пользовать в качестве упаковочного материала, поскольку такие условия хранения приво- дят к саморазогреванию растительного сырья. Оптимальные условия хранения - плотно закрытые широкогорлые стеклянные банки. Такой способ хранения особенно желательно использовать для растений, содержащих летучие эфирные масла (мяты, валерианы, аниса и др.).

Решение проблемы стабильности ЛС охватывает все этапы их продвижения к потре- бителю. Поэтому рассмотренные выше факторы могут оказывать влияние на стабильность ЛС, начиная с процессов их получения. При организации производства стабильность ЛС достигается путем контроля следующих условий:

–степени чистоты реагентов и растворителей;

–состояния аппаратуры;

–степени очистки промежуточных продуктов;

–соответствия используемых ЛВ стандартам;

–условий кристаллизации лекарственных и вспомогательных веществ (они оказывают определяющее влияние на структуру, дисперсность, однородность, форму частиц и т.п., а

149

эти характеристики в той или иной степени отразятся на химической активности, адсорб- ционной способности, растворимости, гигроскопичности и других свойствах ЛВ);

–стабильности различных полиморфных модификаций, условий их превращения и выделения в физически устойчивом состоянии (нестабильные модификации часто отли- чаются более высокой химической и биологической активностью);

–создания избытка для производственных целей ЛВ в лекарственных препаратах (его вносят при получении лекарственных препаратов с учетом снижения активности ЛВ при хранении; он допускается в фармакопеях в пределах 110–120% для таких групп ЛС, как гормоны, витамины, антибиотики, у которых часто трудно или невозможно повысить ста- бильность с помощью традиционных методов при очень малых дозах ЛВ).

Уже в начале 80-х годов XX в. стало очевидно, что стабильность как показатель каче- ства ЛС не нашла должного отражения в ГФ X. Фармакопейные требования к условиям хранения ЛС должным образом не унифицированы и не охватывают всех ЛС.

Условия хранения приводятся в виде общих указаний, предусматривающих влияние на ЛС одного или нескольких факторов, например:

–хранить в хорошо укупоренной таре или в склянках с притертыми пробками;

–хранить в защищенном от света месте, в хорошо укупоренных банках из оранжевого стекла;

–предохранять от действия влаги;

–хранить в запаянных ампулах в атмосфере азота;

–использовать укупорку с металлической обкаткой и т.д.

Для малоустойчивых лекарственных препаратов (гормонов, витаминов, сывороток, вакцин и др.) в ФС оговариваются особые требования к условиям хранения.

Специальные стандарты существуют и для правильного хранения ЛС в процессе их транспортировки. Они действуют на мировом фармацевтическом рынке и учитывают ус- ловия четырех основных климатических зон, длительность перевозок, время года.

9.3. Сроки хранения лекарственных средств и методы их определения

Срок хранения ЛС – период времени, в течение которого данное ЛС по уровню каче- ственных и количественных характеристик соответствует требованиям НД. По истечении этого времени следует проводить дополнительный контроль качества ЛС, и в случае не- обходимости изменять срок хранения. В ГФ эта характеристика приводится не для всех ЛС. Нормативными документами, регламентирующими сроки хранения ЛС, являются специальные сборники Фармакопейного комитета Минздрава, а также приказы Минздра- ва. Соответствующую информацию можно найти в справочной литературе.

Обычно стабильность и сроки хранения индивидуальных ЛВ выше, чем эти показате- ли для ЛС более сложного состава.

Малостабильными являются экстемпоральные ЛФ по сравнению с готовыми ЛС. Не- смотря на многие преимущества промышленного изготовления, одно из которых состоит в большой стойкости продукции, постоянно требуются индивидуальные ЛС. Из твердых ЛФ в аптеках готовят порошки, из мягких – мази, пасты, линименты, из жидких – настои, отвары, микстуры, растворы, капли. Сроки хранения изготовленных в аптеке ЛФ опреде- ляются специальными приказами Минздрава и составляют от нескольких суток до не- скольких недель, значительно реже – месяцев.

Далеко невечны и лекарственные растения: со временем, даже при правильном хране- нии, они стареют, теряют свои лечебные свойства. Сроком до одного года хранятся цветы арники, боярышника, листья мяты, трава донника, чабреца, чистотела. До двух лет сохра- няют свои свойства цветки ромашки, листья душицы, мать-и-мачехи, зверобоя, подорож- ника, пустырника, тысячелистника, шалфея, эвкалипта, плоды аниса и фенхеля. Более длительное хранение (до трех лет) выдерживают листья брусники, цветки липы, плоды тмина, а корни и кора многих растений сохраняют активность еще дольше.

150