Вопрос 3

ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Хроническая почечная недостаточность - синдром, морфологической осно­вой которого является нефросклероз (сморщенные почки), а наиболее ярким клиническим выражением - уремия. Возникновение уремии объясняется за­держкой в организме азотистых шлаков (мочевина, мочевая кислота, креатинин, индикан), ацидозом и глубокими нарушениями электролитного баланса. Эти сдвиги в белковом и электролитном обмене, а также в кислотно-основном состо­янии ведут к аутоинтоксикации и глубоким нарушениям клеточного метабо­лизма.

Патологическая анатомия. Это прежде всего патологическая анатомия экс-траренальных экскреторных систем (кожа, органы дыхания и пищеварения, серозные оболочки). При вскрытии трупа умершего от уремии ощущается запах мочи. Реакция с ксантгидролом позволяет выявить мочевину во всех органах, особенно в желудке, легких, селезенке. Летучие аммиачные соединения дают с крепкой хлористоводородной кислотой пары хлорида аммония в вид облачка. Этой реакцией можно пользоваться при вскрытии для диагностики уремии.

Кожа серо-землистой окраски в результате накопления урохрома. Ино­гда, особенно на лице, она бывает как бы припудрена беловатым порошком (хло­риды, кристаллы мочевины и мочевой кислоты), что связано с гиперсекрецией потовых желез. Нередко на коже наблюдаются сыпь и кровоизлияния как выра­жение геморрагического диатеза. Отмечаются уремический ларингит, трахеит, пневмония, которые имеют чаще фибринозно-некротический или фибринозно-ге-моррагический характер. Особенно характерен уремический отек легких. Часто встречаются фарингит, гастрит, энтероколит катарального, фибринозного или фибринозно-геморрагического характера. В печени возникает жировая дистро­фия.

Очень часто обнаруживается серозный, серозно-фибринозный или фибри­нозный перикардит, уремический миокардит, реже - бородавчатый эндокардит. Возможно развитие уремического плеврита и перитонита. Головной мозг при уремии бледный и отечный, иногда появляются очаги размягчения и крово­излияния. Селезенка увеличена, напоминает септическую.

Уремия развивается не только при хронической, но и при острой почечной недостаточности. Она наблюдается также при эклампсии (эклампсическая уре­мия) и хлорогидропении (хлорогидропеническая уремия).

В связи с применением регуляторного гемодиализа хроническая почечная недостаточность может растягиваться на многие годы; при этом больные нахо­дятся в состоянии хронической субуремии. В таких случаях патологическая анатомия уремии становится иной. Экссудативно-некротические изменения от­ходят на второй план. Доминируют метаболические повреждения (некрозы мио­карда), продуктивное воспаление (слипчивый перикардит, облитерация полости сердечной сорочки), изменения костей (остеопороз, остеосклероз, амилоидоз) и эндокринной системы (адаптивная гиперплазия околощитовидных желез). Ат­рофия и склероз почек достигают крайней степени (обе почки имеют массу 15- 20 г и обнаруживаются лишь при тщательном исследовании).

Билет 8

Вопрос 1

Амилоидоз

Амилоидоз (от лат. ату1ит - крахмал), или амилоидная дистрофия,- стромально-сосудистый диспротеиноз, сопровождающийся глубоким наруше­нием белкового обмена, появлением аномального фибриллярного белка и образованием в межуточной ткани и стенках сосудов сложного вещества - амилоида.

В 1844 г. венский патолог К- Рокитанский описал своеобразные изме­нения паренхиматозных органов, которые, помимо резкого уплотнения, приоб­ретали восковой, сальный, вид. Заболевание, при котором возникали подобные изменения органов, он назвал «сальной болезнью». Спустя несколько лет Р. Вирхов показал, что изменения эти связаны с появлением в органах особого вещества, которое под действием йода и серной кислоты окрашивается в синий цвет. Поэтому он назвал его амилоидом, а «сальную болезнь» - амилоидозом. Белковая природа амилоида была установлена М. М. Рудневым вместе с -Кюне в 1865 г.

Химический состав и физические свойства амилоида. Амилоид представ­ляет собой гликопротеид, основным компонентом которого являются фибрил­лярные белки (Р-компонент). Они образуют фибриллы, имеющие характерную ультрамикроскопическую структуру (рис. 33). Фибриллярные белки амилоида неоднородны. Выделяют 4 типа этих белков, характерных для определенных форм амилоидоза: 1) АА-белок (неассоциированный с иммуноглобулинами), образующийся из своего сывороточного аналога - белка ЗАА; 2) АЬ-белок (ассоциированный с иммуноглобулинами), предшественником его являются Ь-цепи (легкие цепи) иммуноглобулинов; 3) АР-белок, в образовании которого участвует главным образом нреальбумин; 4) АЗС 1-белок, предшественник ко­торого также преальбумин.

Белки фибрилл амилоида можно идентифицировать с помощью специфических сывороток при иммуногистохимическом исследовании, а также ряде химических (реакции с перманганатом калия, щелочным гуанидином) и физических (автоклавирование) реакций.

Фибриллярные белки амилоида, которые продуцируют клетки - амилои-добласты, входят в сложные соединения с глюкопротеидами плазмы крови. Этот плазменный компонент (Р-компонент) амилоида представлен палочковид­ными структурами («периодические палочки» - см. рис. 33). Фибриллярный и плазменный компоненты амилоида обладают антигенными свойствами. Фиб­риллы амилоида и плазменный компонент вступают в соединения с хондро-итинсульфатами ткани и к образующемуся комплексу присоединяются так называемые гематогенные добавки, среди которых основное значение имеют фибрин и иммунные комплексы. Связи белков и полисахаридов в амилоидном веществе чрезвычайно прочные, чем объясняется отсутствие эффекта при дейст­вии на амилоид различных ферментов организма.

Характерным для амилоида является его красное окрашивание конго красным, метиловым (илигенциановым) фиолетовым; характерна специфическая люминесценция с тиофлавинами 3 или Т. Амилоид выявляют также с помощью поляризационного микроскопа. Ему свойственны дихроизм и анизотропия (спектр двойного лучепреломления лежит в пределах 540 - 560 нм). Эти свойства позволяют отличать амилоид от других фибриллярных белков. Для макроскопической диагностики амилоидоза пользуются воздействием на ткань люголевским раствором, а затем 10% раствором серной кислоты; амилоид становится сине-фиолетовым или грязно-зеленым.

Красочные реакции амилоида, связанные с особенностями его химического состава, могут быть различными в зависимости от формы, вида и типа амило -идоза. В ряде случаев они отсутствуют, тогда говорят об ахроматическом амилоиде, или ахроамилоиде.

Классификация амилоидоза учитывает следующие признаки: 1) возмож­ную причину; 2) специфику белка фибрилл амилоида; 3) распространенность амилоидоза; 4) своеобразие клинических проявлений в связи с преимуществен­ным поражением определенных органов и систем.

1. Руководствуясь причиной, выделяют первичный (идиопатиче-ский), наследственный (генетический, семейный), вторичный (приобретен­ный) и старческий амилоидоз. Первичный, наследственный, старческий ами-лоидозы рассматривают в качестве нозологических форм. Вторичный амилои­доз, встречающийся при тех или иных заболеваниях, является осложнением этих заболеваний, «второй болезнью».

Для первичного (идиопатического) амилоидоза характерно: отсутствие предшествующего или сопутствующего «причинного» заболевания; поражение преимущественно мезодермальных тканей - сердечно-сосудистой системы, поперечно-полосатых и гладких мышц, нервов и кожи (генерализованный амилоидоз); склонность к образованию узловатых отложений, непостоянство красочных реакций амилоидного вещества (часты отрицательные результаты при окраске конго красным).

Наследственный (генетический, семейный) амилоидоз. Значение генети­ческих факторов в развитии амилоидоза подтверждается своеобразием его географической патологии и особой предрасположенностью к нему определен­ных этнических групп населения. Наиболее часто встречающийся тип наслед­ственного амилоидоза с преимущественным поражением почек характерен для периодической болезни (семейная средиземноморская лихорадка), которая чаще наблюдается у представителей древних народов (евреи, армяне, арабы).

Встречаются и другие типы наследственного амилоидоза. Так, известен семейный нефро-патический амилоидоз, протекающий с лихорадкой, крапивницей и глухотой, описанный в англий­ских семьях (форма Маккла и Уэллса). Наследственный нефропатический амилоидоз имеет несколько вариантов. Для наследственной нейропатии I типа (португальский амилоидоз) характер­но поражение периферических нервов ног, а для нейропатии II типа, встречающейся в амери­канских семьях,- поражение периферических нервов рук. При нейропатии III типа, которая описана также у американцев, встречается сочетание ее с нефропатией, а при нейропатии IV типа, описанной в финских семьях, отмечается сочетание не только с нефропатией, но и сетчатой дистрофией роговицы. Наследственный кардиопатический амилоидоз, встречающийся у датчан, мало чем отличается от генерализованного первичного амилоидоза.

Вторичный (приобретенный) амилоидов в отличие от других форм раз­вивается как осложнение ряда заболеваний («вторая болезнь»). Это хро­нические инфекции (особенно туберкулез), болезни, характеризующиеся гной­но-деструктивными процессами (хронические неспецифические воспалительные заболевания легких, остеомиелит, нагноение ран), злокачественные новообра­зования (парапротеинемические лейкозы, лимфогранулематоз, рак), ревмати­ческие болезни (особенно ревматоидный артрит). Вторичный амилоидоз, при котором, как правило, поражаются многие органы и ткани (генерализо­ванный амилоидоз), встречается по сравнению с другими формами амилоидоза наиболее часто.

При старческом амилоидозе типичны поражения сердца, артерий, голов­ного мозга и островков поджелудочной железы. Эти изменения, как и атеро­склероз, обусловливают старческую физическую и психическую деградацию. У старых людей имеется несомненная связь между амилоидозом, атероскле­розом и диабетом, которая объединяет возрастные нарушения обмена. При старческом амилоидозе наиболее часты локальные формы (амилоидоз пред­сердий, головного мозга, аорты, островков поджелудочной железы), хотя встречается и генерализованный старческий амилоидоз с преимущественным поражением сердца и сосудов, который клинически мало чем отличается от генерализованного первичного амилоидоза,

2. Специфика белка фибрилл амилоида позволяет выде­лить АЬ-, АА-, АР- и АЗС 1-амилоидоз.

АЬ-амилоидоз включает первичный (идиопатический) амилоидоз и ами­лоидоз при «плазмоклеточной дискразии», которая объединяет парапротеинеми­ческие лейкозы (миеломная болезнь, болезнь Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей Франклина), злокачественные лимфомы и др. АЬ-амилоидоз всегда генерализованный с поражением сердца, легких и сосудов. АА-амилоидоз охватывает вторичный амилоидоз и две формы наследственного - периоди­ческую болезнь и болезнь Маккла и Уэллса. Это также генерализованный амилоидоз, но с преимущественным поражением почек. АР -амилоидоз - наследственный, представлен семейной амилоидной нейропатией (РАР); пора­жаются прежде всего периферические нервы. А5С \-амилоидоз - старческий генерализованный или системный (83А) с преимущественным поражением сердца и сосудов.

3. Учитывая распространенность амилоидоза, различают генерализованную и локальную формы. К генерализованному амилоидозу, как это видно уже из сказанного, относят первичный амилоидоз и амилоидоз при «плазмоклеточной дискразии» (формы АЬ-амилоидоза), вторичный амило­идоз и некоторые типы наследственного (формы АА-амилоидоза), а также старческий системный амилоидоз (АЗС 1-амилоидоз). Локальный амилоидоз объединяет ряд форм наследственного и старческого амилоидоза, а также ло­кальный опухолевидный амилоидоз («амилоидная опухоль»),

4. Своеобразие клинических проявлений в связи с пре­имущественным поражением органов и систем позволит выделять кардио-патический, нефропатический, нейропатический, гепатопатический, эпинефро-патический, смешанный типы амилоидоза и АР1]В-амилоидоз. Кардиопати-ческий тип, как говорилось ранее, чаще встречается при первичном и стар­ческом системном амилоидозе, нефропатический - при вторичном амилоидозе, периодической болезни и болезни Маккла и Уэллса; для вторичного ами­лоидоза характерны и смешанные типы (сочетание поражения почек, печени, надпочечников, желудочно-кишечного тракта). Нейропатический амилоидоз, как правило, имеет наследственный характер. АРЬ'О-амилоид развивается в органах АРиО-системы при развитии в них опухолей (апудом), а также в островках поджелудочной железы при старческом амилоидозе.

Морфо- и патогенез амилоидоза. Функцию амилоидобластов, продуцирую­щих белок фибрилл амилоида (рис. 34), при различных формах амилоидоза выполняют разные клетки. При генерализованных формах амилоидоза - это главным образом макрофаги, плазматические и миеломные клетки; однако не исключается роль фибробластов, ретикулярных клеток и эндотелиоцитов. При локальных формах в роли амилоидобластов могут выступать кардио-миоциты (амилоидоз сердца), гладкие мышечные клетки (амилоидоз аорты), кератиноциты (амилоидоз кожи), В-клетки островков поджелудочной железы (инсулярный амилоидоз), С-клетки щитовидной железы и другие эпителиаль­ные клетки АР1Ю-системы.

Появление клона амилоидобластов объясняет мутационная тео­рия амилоидоза [Серов В. В., Шамов И. А., 1977]. При вторичном амило-идозе (исключая амилоидоз при «плазмоклеточной дискразии») мутации и появление амилоидобластов можно связать с длительной антигенной сти­муляцией. Клеточные мутации при «плазмоклеточной дискразии» и амилоидозе опухолей, а возможно, и при опухолевидном локальном амилоидозе обуслов­лены опухолевыми мутагенами. При генетическом (семейном) амилоидозе речь идет о мутации гена, которая может произойти в различных локусах, чем и определяются различия в составе амилоидного белка у разных людей и животных. При старческом амилоидозе, вероятнее всего, имеют место подобные механизмы, так как эту разновидность амилоидоза рассматривают как фено-копию генетического. Поскольку антигены белка амилоидных фибрилл явля­ются чрезвычайно слабыми иммуногенами, мутирующиеся клетки не распоз­наются иммунокомнетентной системой и не элиминируются. Развивается имму­нологическая толерантность к белкам амилоида, что обусловливает прогрес-сирование амилоидоза, чрезвычайно редкое рассасывание амилоида - амило-идоклазия - с помощью макрофагов (гигантские клетки инородных тел).

Образование амилоидного белка может быть связано с ретикулярными (периретикулярный амилоидоз) или коллагеновыми (периколлагеновый амилоидоз) волокнами. Для периретикулярного амилоидоза, при котором амилоид выпадает по ходу мембран сосудов и желез, а также ретикулярной стромы паренхиматозных органов характерно преимущественное поражение селезенки, печени, почек, надпочечников, кишечника, интимы сосудов мелкого и среднего калибра (паренхиматозный амилоидоз). Для периколлагенового амилоидоза, при котором амилоид выпадает по ходу коллагеновых волокон, свойственно преимущественное поражение адвентиции сосудов среднего и крупного ка­либра, миокарда, поперечнополосатой и гладкой мускулатуры, нервов, кожи (мезенхимальный амилоидоз). Таким образом, амилоидные отложения имеют довольно типичную локализацию: в стенках кровеносных и лимфатических капилляров и сосудов в интиме или адвентиции; в строме органов по ходу ретикулярных и коллагеновых волокон; в собственной оболочке железистых структур. Амилоидные массы вытесняют и замещают паренхиматозные эле­менты органов, что ведет к развитию их хронической функциональной недо­статочности.

Патогенез амилоидоза сложен и неоднозначен у различных его форм и типов. Лучше других форм изучен патогенез АА- и АЬ-амилоидоза.

При АА-амилоидозе фибриллы амилоида образуются из поступающего в макрофаг - амилоидобласт плазменного предшественника фибриллярного белка амилоида - белка ЗАА, который усиленно синтезируется в печени (схема III). Усиленный синтез ЗАА гепатоцитами стимулирует макрофагаль-ный медиатор интерлейкин-1, что приводит к резкому увеличению содержания ЗАА в крови (предамилоидная стадия). В этих условиях макрофаги не в состоянии осуществить полную деградацию ЗАА, и из его фрагментов в инва-гинатах плазматической мембраны амилоидобласта происходит сборка фибрилл амилоида (см. рис. 34). Стимулирует эту сборку амилоид стимулирующий фактор (АСФ), который обнаруживается в тканях (селезенка, печень) в предамилоидной стадии. Таким образом, ведущую роль в патогенезе АА-ами-лоидоза играет макрофагальная система: она стимулирует усиленный синтез белка предшественника - ЗАА печенью, она же участвует и в образовании фибрилл амилоида из деградирующих фрагментов этого белка.

При АЬ-амилоибозе сывороточным предшественником белка амилоидных фибрилл являются Ь-цепи иммуноглобулинов. Считают, что возможны два механизма образования АЬ-амилоидных фибрилл: 1) нарушение деградации моноклоновых легких цепей с образованием фрагментов, способных к агре­гации в амилоидные фибриллы; 2) появление Ь-цепей с особыми вторичными и третичными структурами при аминокислотных заменах. Синтез амилоидных фибрилл из Ь-цепей иммуноглобулинов может происходить не только в макро­фагах, но и в плазматических и миеломных клетках, синтезирующих парапро-теины (схема IV). Таким образом, к патогенезу АЬ-амилоидоза причастна прежде всего лимфоидная система; с ее извращенной функцией связано появ­ление «амилоидогенных» легких цепей иммуноглобулинов - предшественника амилоидных фибрилл. Роль макрофагальной системы при этом вторичная, соподчиненная.

Макро- и микроскопическая характеристика амилоидоза. Внешний вид органов при амилоидозе зависит от степени процесса. Если отложения ами­лоида небольшие, внешний вид органа изменяется мало и амилоидоз обна­руживается лишь при микроскопическом исследовании. При выраженном амилоидозе орган увеличивается в объеме, становится очень плотным и лом­ким, а на разрезе имеет своеобразный восковидный, или сальный, вид.

В селезенке амилоид откладывается в лимфатических фолликулах (рис. 35) или же равномерно по всей пульпе. В первом случае амило-идно-измененные фолликулы увеличенной и плотной селезенки на разрезе имеют вид полупрозрачных зерен, напоминающих зерна саго (саговая селезен­ка). Во втором случае селезенка увеличена, плотная, коричнево-красная, гладкая, имеет сальный блеск на разрезе (сальная селезенка). Саговая и сальная селезенка представляют последовательные стадии процесса.

В почках амилоид откладывается в стенке сосудов, в капиллярных петлях и мезангии клубочков, в базальных мембранах канальцев и в строме. Почки становятся плотными, большими и «сальными». По мере нарастания процесса клубочки и пирамиды полностью замещаются амилоидом (см. рис. 35), разрастается соединительная ткань и развивается амилоидное сморщивание почек.

В печени отложение амилоида наблюдается между звездчатыми ре-тикулоэндотелиоцитами синусоидой, по ходу ретикулярной стромы долек, в стенках сосудов, протоков и в соединительной ткани портальных трактов. По мере накопления амилоида печеночные клетки атрофируются и погибают. При этом печень увеличена, плотная, выглядит «сальной».

В кишечнике амилоид выпадает по ходу ретикулярной стромы сли­зистой оболочки, а также в стенках сосудов как слизистой оболочки, так и подслизистого слоя. При резко выраженном амилоидозе железистый аппарат кишечника атрофируется.

Амилоидоз надпочечников, как правило, двусторонний, отложение амилоида встречается в корковом веществе по ходу сосудов и капилляров.

В с е р д ц е амилоид обнаруживается под эндокардом, в строме и сосудах миокарда (см. рис. 35), а также в эпикарде по ходу вен. Отложение амилоида в сердце ведет к резкому его увеличению (амилоидная кардиомегалия). Оно становится очень плотным, миокард приобретает сальный вид.

В скелетных мышцах, как и в миокарде, амилоид выпадает по ходу межмышечной соединительной ткани, в стенках сосудов и в нервах.

Периваскулярно и периневрально нередко образуются массивные отложения амилоидного вещества. Мышцы становятся плотными, полупрозрачными.

В легких отложения амилоида появляются сначала в стенках развет­влений легочных артерии и вены (см. рис. 35), а также в перибронхиальной соединительной ткани. Позже амилоид появляется в межальвеолярных пере­городках.

В головном мозге при старческом амилоидозе амилоид находят в сенильных бляшках коры, сосудах и оболочках.

Амилоидоз кожи характеризуется диффузным отложением амилоида в сосочках кожи и ее ретикулярном слое, в стенках сосудов и по периферии сальных и потовых желез, что сопровождается деструкцией эластических во­локон и резкой атрофией эпидермиса.

Амилоидоз поджелудочной железы имеет некоторое своеобра­зие. Помимо артерий железы, встречается и амилоидоз островков, что наблю­дается в глубокой старости.

Амилоидоз щитовидной железы также своеобразен. Отложения амилоида в строме и сосудах железы могут быть проявлением не только генерализованного амилоидоза, но и медуллярного рака железы (медулляр­ный рак щитовидной железы с амилоидозом стромы). Амилоидоз стромы часто встречается в опухолях эндокринных органов и АРУО-системы (медуллярный рак щитовидной железы, инсулома, карциноид, фео-хромоцитома, опухоли каротидных телец, хромофобная аденома гипофиза, гипернефроидный рак), причем в образовании АР1Ш-амилоида доказано участие эпителиальных опухолевых клеток.

Исход. Неблагоприятный. Амилоидоклазия - исключительно редкое яв­ление при локальных формах амилоидоза.

Функциональное значение определяется степенью развития амилоидоза. Выраженный амилоидоз ведет к атрофии паренхимы и склерозу органов, к их функциональной недостаточности. При выраженном амилоидозе воз­можна хроническая почечная, печеночная, сердечная, легочная, надпочеч-никовая, кишечная (синдром нарушенного всасывания) недостаточность.