8.Межклеточная кооперация в иммуногенезе.

Клеточное взаимодействие при возникновении Т-клеточного иммунного ответа состоит в том, что антиген может воздействовать на клетку только после его представления антиген-представляющей клеткой. Антиген сорбируется на поверхности АПК, затем подвергается эндоцитозу, в результате чего антиген фрагментируется и формирует комплекс с собственным белком клетки - продуктом гена МНС, антигеном главного комплекса тканевой совместимости.

Комплекс антиген - белок МНС экспрессируется на поверхности АПК и становится доступным к контакту с рецептором Т-лимфоцита. Контакт осуществляется при прямом взаимодействии клеток либо передаче комплекса через межклеточную среду. Рецептор Т-лимфоцита построен так, что воспринимает одновременно оба компонента комплекса. Воздействие на Т-клетку антигенного комплекса служит сигналом активации внутриклеточных процессов, продукции клеткой цитокинов и экспрессии на ней цитокиновых рецепторов.

Т-лимфоциты-хелперы (CD4+) и цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+) отличаются по строению рецепторов, воспринимающих комплексы антиген-белок МНС. В первом случае комплекс должен содержать белок МНС II класса, представляемый только некоторыми видами АПК-дендритными и В-клетками и макрофагами. Для симуляции CD8+ лимфоцитов необходим белок МНС I класса, которым обладают все ядерные клетки организма и, следовательно, круг АРК для этих лимфоцитов существенно расширен. В ходе дальнейшей пролиферации и дифференцировки активированных Т-лимфоцитов формируются регуляторные клетки (хелперы, цитотоксические и супрессорные), долгоживущие клетки памяти и эффекторные клетки, которые обладают выраженной цитотоксической способностью. В случае повторного поступления антигена его представление происходит так же, как и при первичном воздействии, но попадает уже на клетки иммунологической памяти, число которых больше, чем число АРК в организме, впервые встречающегося с антигеном. Эти клетки уже прошли ранние стадии созревания и дифференцировки и готовы к быстрому формированию эффекторных цитотоксических клеток.

Формирование гуморального ответа определяется кооперацией В-лимфоцитов с другими клетками иммунной системы и в первую очередь с Т-лимфоцитами-хелперами, в стимуляции которых принимают участие и сами В-лимфоциты. В-лимфоцит воспринимает антиген путем прямого контакта рецепторов с антигеном. Антиген проходит тот же путь, что и в любой другой АПК: подвергается эндоцитозу, фрагментируется и экспрессируется на поверхности В-клетки в комплексе с белком МНС II класса. Этот комплекс воспринимается рецептором Т-лимфоцита и служит сигналом развития Т-клеточного ответа, так же как после стимуляции через другие АПК. Одновременно Т-лимфоциты начинают функционировать как хелперы, продуцируя лимфокины (ИЛ-2, -4, -5), обеспечивающие способность В-клетки, поглотившей антиген, пролиферировать и дать начало клону антителообразующих клеток, продуцирующих Ig (Т-зависимый ответ). Как уже отмечалось, содружество группы цито-кинов - ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-2 и у-интерферона - способствуют переключению синтеза IgM антител на IgG. Преобладающее действие ИЛ-5 и трансформирующего фактора роста-(3 приводит к формированию антител класса IgA, а преобладающее действие ИЛ-4 переключает синтез иммуноглобулинов на IgE.

Некоторые антигены (полисахариды, гликолипиды, нуклеиновые кислоты) способны индуцировать иммунный ответ без помощи Т-лимфоцитов-хелперов, за что получили название Т-независимых антигенов. К таким антигенам относится полисахаридный антиген пневмококков и некоторых других микроорганизмов, флагеллин, декстраны. Характер иммунного ответа на Т-независимые антигены подчеркивает значение кооперации с Т-хелперами при гуморальном иммунном ответе. При осуществлении Т-независимого ответа продуцируются низкоаффинные (непрочно связывающиеся с антигеном) антитела только класса IgM. Эффективность Т-независимого ответа во много раз ниже, чем тимусзависимых реакций.

Межклеточная кооперация входит в число механизмов специфической регуляции иммунного ответа в организме. В ней принимают участие специфические взаимодействия между конкретными антигенами и соответствующими им структурами антител и клеточных рецепторов.

Феномен двойного распознавания

В подавляющем большинстве случаев Т-лимфоцит способен распознать только одну антигенную детерминанту. Функционально зрелая Т-клетка экспрессирует на поверхности около 3xl05 T-клеточных рецепторов одной специфичности. Т-лимфоциты распознают антигены особым образом, отличным от такового В-лимфоцитов. Они не способны реагировать на растворимый нативный антиген. Антиген для них должен быть представлен (презентирован) дендритными клетками, макрофагами или В-клетками в форме антигенного пептида (так называемого Т-клеточного эпитопа), обязательно встроенного за счет нековалентных связей в аутологичную молекулу MHC класса I или II.

Феномен «двойного распознавания» описали Р. Цинкернагель (США) и П. Дохерти (Австралия) в 1970-х годах, получившие в 1996 г. Нобелевскую премию за открытие роли молекул главного комплекса гистосовместимости в презентации антигена. Таким образом, TCR (Т-клеточные рецепторы) распознает 2 компонента: «чужой» антигенный пептид в комплексе со «своей» MHC-молекулой. Именно собственные HLA-молекулы служат основой для обучения и селекции Т-клеток в отношении «своего». Механизм двойного распознавания уникален и очень точно характеризует основную функцию иммунной системы в распознавании «чужого» через «свое». К сожалению, многие заболевания иммунной системы, и в первую очередь аутоиммунные, обусловлены неспособностью отличить «свое» от «чужого».