10.3. Алкалоїди, антибіотики та інші речовини природного походження

В подальшому в якості протипухлинні засоби знайшли застосування ряд антибіотиків (адріаміцін, олівоміцін, дактіноміцін та ін..), ферменти (L-аспарагіназа), деякі алкалоїди (вінбластин, вінкристин) та ряд інших сполук. Важливими препаратами, які використовують в хіміотерапії пухлин, є вінбластин і вінкристин. Не зважаючи на суттєву структурну подібність цих алкалоїдів, їх застосування в хіміотерапії є різним: вінкристин більш ефективний при лікуванні гострої лейкемії, а вінбластин застосовують при лікуванні різних великих пухлин.

Механізм дії цих сполук зумовлений їх здатністю зв'язуватись з білками – тубулінами, що призводить до блокування процесів клітинного ділення. Клітинний цикл блокується також іншим рослинним препаратом – етопозидом:

Етопозид

До протипухлинних антибіотиків належать актиноміцин (ефективний при лімфогранулематозі, злоякісних пухлинах яєшників), рубоміцину гідрохлорид (застосовується при гострому лейкозі, ретикулосаркомі), доксорубіцину гідрохлорид (лікує рак молочної залози, саркому м'яких тканин, рак легень, лімфосаркому, рак яєшників, рак сечового міхура, гострі лейкози) та мітоміцин (застосовують при карциномі шлунка, карциномі шийки матки, кишечника, підшлункової залози, сечового міхура). Останнім часом досягнуто суттєвого прогресу у вивченні цієї групи препаратів для лікування раку.

10.4. Гормональні препарати та їх антагоністи

Для лікування гормонозалежних пухлин широке застосування отримав ряд естрогенних, андрогенних і гестагенних препаратів (прогестини), а також антагоністи естрогенів (антиестрогени – тамоксифен та ін.), антагоністи андрогенів (антиандрогени – флютамід та ін.). Так, для лікування раку передміхурової залози застосовують естрогенний препарат фосфестрол, який виявляє цитостатичну дію. Вважають, що препарат є проліками, з яких в організмі утворюється діетилстильбестрол (під впливом фосфатази, активність якої вища в пухлинних клітинах).

Фосфестрол Діетилстильбестрол

Високу протипухлинну активність має також один з основних сучасних антиестрогенів – тамоксифен, який є ефективним при естрогензалежних формах раку молочної залози. Препарат зв'язується з білковими рецепторами естрадіолу, знижує їх концентрацію в цитоплазмі та тим самим гальмує ділення пухлинних клітин. Зараз проводяться дослідження про можливістіь застосування тамоксифену жінками, які належать до групи ризику розвитку раку молочної залози.

Тамоксифен

10.5. Ферменти

Серед препаратів цієї групи в першу чергу зупинимось на L-аспарагіназі – ферменті, основною функцією якого є дезамінування аспарагіну до аспарагінової кислоти. Препарат має антилейкемічну активність. Чисельні роботи по з’ясуванню механізму дії L-аспарагінази свідчать, що препарат здатний порушувати метаболізм аспарагіну, який необхідний деяким пухлинним клітинам.

Аспарагін Аспарагінова кислота

10.6. Препарати різних хімічних груп

З цих препаратів зупинимось на цисплатині (та споріднених з ним препаратах – платині та карбоплатині) і мітоксантроні.

Цисплатин Платин Карбоплатин

Мітоксантрон

Цисплатин представляє собою комплексну сполуку з центральним атомом Платини, який оточений двома лабільними атомами хлору та двома відносно інертними амонієвими фрагментами в цис-конфігурації. Препарат має виражені цитотоксичні, бактерицидні та мутагенні властивості. В основі біологічних властивостей лежить здатність сполуки утворювати міцні специфічні зв'язки з ДНК. Необхідно зазначити, що інгібування біосинтезу ДНК є селективним, цисплатин не порушує ні біосинтез РНК, ні біосинтез білків. Циспластин взаємодіє з піримідиновими та пуриновими основами ДНК, проте не реагує з фосфатними та цукровими залишками. Зшиваючи нитки ДНК, цисплатин забезпечує тривале пригнічення біосинтезу та загибель клітини. Застосовують цисплатин при злоякісних пухлинах яєшників, шийки матки, сечового міхура та ін.

Мітоксантрон займає важливе місце при клінічному вирішенні проблем лейкемії та лімфом різного походження, а також при комбінованому лікуванні інших форм раку. Механізм протипухлинної дії мітоксантрону (та структурно подібного до нього доксорубіціну) остаточно не з'ясований. Вочевидь, мітоксантрон порушує матричну активність ДНК, утворюючи з нею комплекс (занурюється між шарами пар основ ДНК); інгібує фермент топоізомеразу II. Дія мітоксантрону не залежить від фази клітинного циклу. Існують відомості про утворення під дією пероксидаз стабільних на повітрі вільних радикалів – похідних мітоксантрону. З цієї точки зору, ендопероксиди простагландинів можуть розглядатися в якості сполук, що активують окислювальну дію мітоксантрону, зважаючи на те, що ці ензими знайдені в різних ракових клітинах.

В доповнення до наведеного вище матеріалу, коротко зупинимось на ряді протипухлинних препаратів, які розглядаються як інтеркалятори (інтеркаляція – це оборотне включення молекули або групи між іншими молекулами або групами), а також на відносно нових, проте вже широко вживаних препаратах, ефективних при лікуванні деяких видів злоякісних новоутворень.

Існує декілька способів, якими молекули (ліганди) можуть взаємодіяти з ДНК: ковалентний, електростатичний зв'язок або інтеркаляція. Інтеркаляція можлива у тому випадку, якщо ліганд має відповідні розміри й хімічну природу та може поміститися між основами ДНК. Такі ліганди зазвичай мають поліциклічну, ароматичну структуру, вони є плоскими. Утворений комплекс блокує синтез нових молекул нуклеїнових кислот. З протипухлинних сполук до інтеркаляторів відносять вже згадані вище рубоміцин, доксорубіцин, мітоксантрон, амсакрин, нітакрин і елліптицин. Амсакрин і елліптицин ефективні при лейкозах, нітракрин – при лікуванні раку товстої кишки. Відомо, що амсакрин розриває ланцюги ДНК, що призводить до змін в розщепленні хромосом при мітозі та загибелі клітини.

Амсакрин Нітракрин Елліптицин

Дія елліптицину також не пов'язана лише з інтеркалацією. Не виключається також ковалентне зв'язування цієї сполуки з ДНК, утворення продуктів окиснення або втручання в каталітичну активність ДНК – топоізомерази ІІ (ферменту, який приймає участь в різних перетвореннях ДНК, усуває труднощі реплікації, транскрипції).

Нарешті, розглянемо препарат кампотецин, який інгібує синтез ДНК і призводить до загибелі пухлинних клітин.

Кампотецин

Цей препарат застосовується для лікування раку легень, раку яєшників та раку прямої кишки.

Масштабний пошук похідних, проведений серед цих сполук виявив новий препарат, який застосовують для лікування лейкемії – іринотекан:

Іринотекан

Зазначимо, що ефективність практично всіх протипухлинних агентів пов'язана з впливом на клітинний цикл розмноження, тобто препарати згубно впливають на всі клітини, які активно діляться. Тому, клітини пухлини, які не розмножуються в даний момент, не піддаються протипухлинній терапії. Проте, за сприятливих обставин, вони можуть перейти в стадію розмноження і обумовити ремісію пухлинного процесу, а будь-які клітини організму, що інтенсивно діляться, можуть бути пошкоджені протипухлинними препаратами.

Також необхідно звернути увагу на той факт, що поряд із специфічним гальмуючим впливом на пухлини, сучасні протипухлинні засоби діють на інші тканини та системи організму. Це, з одного боку, обумовлює їх побічні ефекти, а з іншого – дозволяє використовувати їх в інших областях медицини. Одним з основних побічних ефектів більшості протипухлинних препаратів є їх негативний вплив на кровотворні органи, що вимагає спеціальної уваги до точного регулювання доз та режиму застосування препаратів. Необхідно враховувати, що пригнічення гемопоезу посилюється при комбінованій терапії – застосуванні хімічних препаратів, променевої терапії та ін. Часто спостерігаються нудота, блювання, втрата апетиту, діарея, можливі алопеція та інші побічні явища. Деякі протипухлинні антибіотики мають високу кардіотоксичність (адріаміцін, доксорубіцин та ін), нефро- та ототоксичність. Естрогени, андрогени, та їх аналоги і антагоністи можуть викликати гормональні розлади.

Однією з характерних особливостей ряду протипухлинних препаратів є їх імунодепресивна дія, яка може послабити захисні сили організму і полегшити розвиток інфекційних ускладнень. У той же час, саме така дія дозволяє в деяких випадках використовувати ряд протипухлинних засобів (метотрексат, циклофосфан, цитарабін, та ін.) в лікувальних цілях при аутоімунних захворюваннях. [2], c. 262-274; [4], c. 988-992; [7], c. 435-436; [8], c. 666-683.

Контрольні запитання та завдання

1. Охарактеризуйте сучасну класифікацію протипухлинних препаратів за Машковським.

2. Якій механізм дії алкілюючих засобів для лікування онкологічних захворювань?

3. Які особливості антиметаболітів пуринового ряду та їх призначення?

4. Назвіть особливості хімічної будови препаратів для лікування гормон залежних пухлин.

5. Охарактеризуйте за хімічною будовою препарати для лікування онкологічних захворювань.