Bronkhialnaja_astma

12

Антиген

IgE

Тучная

клетка

Гистамин, лейкотриены

Бронхоспазм

	Т- лимфоцит
Провоспалительные	IL-4	В- лимфоцит
цитокины, IL-4
IL-5	IL-5		Макрофаг
IL-8	Цитокины
LTB-4		Провоспалительные
		Эозинофилцитокины
Нейтрофил	Активация		Макрофаг
	ВОСПАЛЕНИЕ
Острое	Подострое	Хроническое

Рис. 5. Клеточные механизмы воспаления дыхательных путей. (Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. – М., 1996)

13

Синтезу цитокинов при аллергической реакции замедленного типа предшествуют экспрессия генов и последующий процесс транскрипции и трансляции; сенсибилизированные лимфоциты вовлекают в процесс миграции еще большее число клеток. Уже к концу первых суток после контакта с аллергеном в биоптатах ткани бронхов увеличивается популяция активированных Т-лимфоцитов, синтезирующих ИЛ-2, ИЛ-5 и гранулоцитмакрофагальный колониестимулирующий фактор. Эти изменения свидетельствуют о том, что наступила фаза хронического воспаления.

Аллергическую реакцию замедленного типа рассматривают как модель для исследования клеточных механизмов формирования хронического воспалительного процесса. Эозинофилы, лимфоциты, моноциты мигрируют из периферической крови в очаг воспаления под воздействием адгезивных молекул, которые предопределяют взаимоотношения между эндотелиальными клетками микроциркуляторного русла и клетками воспаления, циркулирующими в токе крови. При формировании хронической воспалительной реакции в процесс вовлекаются адгезивные молекулы – CD11a, CD11b, CD18, VLA-4, а также интерцеллюлярные молекулы адгезии ICAM или сосудисто-клеточные адгезивные молекулы VCAM-1.

У больных бронхиальной астмой бронхоконстрикторные реакции связаны с острыми воспалительными проявлениями; в то же время для подострой и для хронической стадий воспаления характерны повышенное образование бронхиального секрета и отек слизистой. Хроническое воспаление играет ведущую патогенетическую роль при аллергической, неаллергической, аспириновой БА. При разных формах болезни состав вовлеченных в патологической процесс клеток одинаков, однако активность некоторых цитокинов может меняться. Так, при

14

эндогенной форме БА редко повышается уровень ИЛ-4. Хронический воспалительный процесс может быть индуцирован контактом с аллергеном, поллютантами, промышленными факторами, вирусной инфекцией и т.д.

Воспаление при бронхиальной астме носит столь сложный и –многообразный характер, что его нельзя свести только к миграции в слизистую бронхов эозинофилов. В патологический процесс вовлечены все клетки дыхательных путей, включая Т-лимфоциты, эозинофилы, тучные клетки, макрофаги, эпителиальные клетки, фибробласты и клетки гладких мышц (рис. 4). В то же время эозинофилы играют ключевую роль, высвобождая различные медиаторы, включая ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан А2, ФАТ, кислородные радикалы, основные белки (большой основной белок и эозинофильный катионный белок), которые оказывают таким образом влияние на экссудацию плазмы, гиперсекрецию слизи, контрактильную способность гладких мышц, слущивание эпителия и гиперреактивность дыхательных путей. Эти клетки вовлекаются в регуляцию воспалительного процесса и инициируют ремоделирование дыхательных путей при участии факторов роста и определенных цитокинов. Эозинофильная инфильтрация является характерной чертой дыхательных путей при астме и позволяет дифференцировать это заболевание от других воспалительных процессов в дыхательных путях.

С функцией тучных клеток связывают появление отека слизистой, гиперсекрецию слизи и развитие спастических реакций гладких мышц дыхательных путей, так как они продуцируют гистамин, цистеинил, лейкотриены, ФАТ и простагландин D2 (PGD2). Тучные клетки синтезируют также нейтральные протеиназы – триптазу и химазу. Триптаза выполняет провоспалительную функцию, в то время как химаза участвует в обмене коллагена. Играя ключевую роль в ранней воспалительной реакции, тучные клетки теряют ее в развитии поздней астматической реакции и гиперреактивности дыхательных путей. Тучные клетки вовлекаются в ремоделирование

15

бронхиальной стенки и образование фиброзной ткани в легких, так как они потенцируют пролиферативную активность фибробластов, высвобождение и повышенный синтез ламинина, коллагена 4-го типа и фактора роста сосудов.

Макрофаги играют одну из центральных ролей в формировании в легочной ткани хронического воспалительного процесса; спектр их биологической активности велик, поскольку они оказывают влияние на процесс репарации, формирование специфического иммунитета. Вовлечению макрофагов в процесс развития обструкции дыхательных путей содействует целый ряд синтезирующихся ими биологически активных субстанций

– эйказаноиды, ФАТ, свободные радикалы и цитокины. Эти клетки также вовлекаются в процесс ремоделирования бронхиальной стенки, вырабатывая факторы роста тромбоцитов, фибробластов. Таким образом, макрофаги вовлечены в патологический процесс в острой и хронической фазе воспаления, в процессы репарации, ремоделирования стенки бронхов и ангиогенеза, пролиферации эндотелия и фиброобразования.

Полиморфно-ядерные нейтрофилы тоже принимают участие в воспалительных реакциях при бронхиальной астме, однако их роль окончательно не установлена. При тяжелом течении заболевания с резистентностью к терапии кортикостероидами нейтрофилы в составе лаважной жидкости чаще превалируют над эозинофилами.

Фибробласты ответственны за синтез коллагена, эластических волокон, ретикулярных фибрилл, с их биологической активностью связывают также синтез протеогликанов и гликопротеинов, идущих на построение интерцеллюлярной субстанции. Активность фибробластов может возрастать под воздействием ИЛ-2, ИЛ-13. Субэпителиально расположенные миофибробласты играют важную функцию в биологической жизни эозинофилов,

16

принимают активное участие в воспалительном процессе, регенерации эпителиального покрова и ремоделировании бронхиальной стенки.

Тромбоциты также играют важную роль при бронхиальной астме. Они участвуют в формировании слизистых пробок; отмечена их активация при непереносимости аспирина и у больных, страдающих ночной астмой. К биологически активным веществам, секретируемым тромбоцитами при активации, агрегации и обладающим мощным бронхоконстрикторным действием, принадлежат ФАТ, тромбоксан А2, простагландины, серотонин, гистамин.

В литературе приводятся доказательства в пользу того, что изменение функциональной активности тромбоцитов лежит в основе бронхоспастических реакций, а не является их следствием. Пересмотреть роль тромбоцитов в патогенезе БА заставило обнаружение на мембране тромбоцитов специфических рецепторов к Ig Е. Оказалось, что только 20% тромбоцитов здоровых лиц имеют рецепторы к Ig Е, в то время как у больных, страдающих IgЕ-зависимыми аллергическими заболеваниями, их количество намного больше – около 50%. Установлено, что существует тесная связь между рецепторами Ig Е и гликопротеинами тромбоцитарной мембраны

IIb/IIIa.

Тромбоцитарная активация является первичной детерминантой бронхоспазма и гипертрофии дыхательных путей при БА. Тромбоциты служат не просто мишенями для Ig Е, но и являются в равной степени их партнерами в ходе реакций гиперчувствительности. В настоящее время накоплено много данных о кооперативных взаимодействиях между базофилами, эозинофилами, тучными клетками, эндотелиальными клетками и тромбоцитами при БА.

17

В патогенезе бронхиальной астмы трудно выделить роль какого-либо одного медиатора, приводящего к развитию того или иного проявления болезни. В то же время полагают, что метаболиты арахидоновой кислоты лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются универсальными медиаторами воспаления (рис. 6, 7). Они высвобождаются практически всеми клетками, которые участвуют в воспалительном процессе, но в наибольшей степени, вероятно, эозинофилами. Лейкотриены стимулируют развитие бронхоконстрикторных реакций; при их воздействии увеличивается эндотелиальная проницаемость, что приводит к развитию отека слизистой, возрастает продукция бронхиального секрета, формируется гиперреактивность дыхательных путей. Особую роль лейкотриены играют при развитии непереносимости к нестероидным противовоспалительным препаратам.

Важная роль в патогенезе бронхиальной астмы принадлежит ФАТ – фактору активации тромбоцитов, высвобождаемому из тромбоцитов, базофилов, макрофагов, нейтрофилов, тучных клеток, эозинофилов, эндотелиальных клеток. Проведенные рядом авторов исследования показали, что у больных БА уровень ФАТ в крови резко повышен, что указывает на его важную роль в патогенезе заболевания. Максимальное содержание ФАТ в плазме крови отмечено при атопической БА. Выделение ФАТ происходит не только в ответ на IgE-зависимую стимуляцию тромбоцитов, но и при действии неиммунологических стимулов, например, при аспириновой форме астмы.

18

ФОСФОЛИПИДЫ

АРАХИДОНОВАЯ

Циклооксигеназа

5-липооксигеназа + ФЛАП

	ПРОСТАГЛАНДИНЫ			5-НРЕТЕ

	ТРОМБОКСАНЫ			ЛТА 4

ЛТА4- ЛТС4-

19

ГИДРОЛАЗА СИНТЕТАЗА

				ЛТС4
	ЛТВ 4

γ-ГЛЮТАМИЛ- ТРАНСПЕПТИДАЗА

ЛТD4

ВНЕКЛЕТОЧНОЕ

ПРОСТРАНСТВО

ЛТЕ4

20

Рис. 6. Метаболизм арахидоновой кислоты

АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА

5- ЛИПООКСИГЕНАЗА +

ФЛАП

ЛТА4

ЛТВ 4	ЛТС4
	ЛТD4

•Бронхоспазм

•Отек слизистой

•Гиперреактивнос

ть

•Гиперсекреция

21

БРОНХОСПАЗМ

ХЕМОТАКСИС НЕЙТРОФИЛОВ,

ЭОЗИНОФИЛОВ

Рис. 7. Механизмы действия лейкотриенов

Исследования показали, что ФАТ осуществляет множество биологических эффектов, определяющих патогенез БА. Он считается одним из наиболее мощных спазмогенов у животных и людей, во много раз сильнее гистамина. Вызываемый им бронхоспазм осуществляется не только вследствие прямого влияния ФАТ на гладкую мускулатуру