Tec_V_V_Mikroorganizmue_i_antibiotiki_Zaboleva_BookFi_org

Активность антибиотиков разных классов против основных возбудителей урологических инфекций

(с учетом приобретенной резистентности)

Таблица 4.3

				Микроорганизмы
	Антибиотики		Грамотрицательные		Грамположительные
		E. coli	Другие	P. aeruginosa	E. faecalis	S. saprophyticus
			энтеробактерии
	Аминогликозиды
	- гентамицин	+	+/-	+/-	+/-	+/-
	- тобрамицин	+	+/-	+/-	-	+/-
	- амикацин,	+	+	+	-	+/-
	нетилмицин
	Макролиды	-	-	-	+/-	+
	Линкозамиды	-	-	-	-	+
	Доксициклин	+	+/-	-	-	+/-
	Хлорамфеникол	+	+/-	-	+/-	+/-
	Ванкомицин	-	-	-	+	+
	Линезолид	-	-	-	+	+
	Рифампицин	-	-	-	+/-	+
	Фузидиевая	-	-	-	+/-	+
	кислота
	Фосфомицин	+	+	-	-	+/-
	Нефторированн-	+	+	-	-	-
	ые хинолоны
	Фторхинолоны I	+	+	+/-	+/-	+
	поколения
	Фторхинолоны II	+	+	+/-	+	+
	поколения
	Нитрофураны	+	+/-	-	+/-	+
	Ко-тримоксазол	+	+/-	-	-	+
	Нитроксолин	+	+/-	-	-	-
	Метронидазол	-	-	-	-	-

ными случаями инфекций, вызванных устойчивыми микроорганизмами, прежде всего оксациллинрезистентными стафилококками или ампициллинрезистентными энтерококками. Наиболее изученным препаратом является ванкомицин, однако не следует забывать о его потенциальной нефротоксичности, в связи с чем про филактические мероприятия являются обязательными (коррекция гиповолемии и сердечной недостаточности, контроль диуреза и сывороточного креатинина, расчет дозирования с учетом клиренса креатинина). Контролируемых исследо ваний рифампицина и фузидина при инфекциях, вызванных метициллинрезис тентными стафилококками, нет, однако клинический опыт свидетельствует об их достаточной надежности, правда, необходима обязательная комбинация с ципрофлоксацином или ко тримоксазолом. Перспективным препаратом явля

101

ется линезолид, выпускающийся в пероральной лекарственной форме, что дела ет лечение более удобным.

Таким образом, при урологических инфекциях возможно применение доста точно большого количества антибактериальных препаратов, однако знание их антимикробной активности и особенностей фармакокинетики позволяет осуще ствлять дифференцированное назначение при различных условиях возникнове ния заболеваний и локализации инфекции. Схематично спектр антимикробной активности антибактериальных препаратов и их место при лечении различных урологических инфекций приведен в табл. 4.2–4.4.

В заключение рациональное назначение различных антибактериальных пре паратов при урологических инфекциях можно обозначить следующим образом.

Цистит, бессимптомная бактериурия:

·нитрофураны,

·фосфомицин трометамол,

·ко тримоксазол,

·нефторированные хинолоны (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота),

·фторхинолоны I–II поколения (левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин),

·пероральные цефалоспорины III поколения (цефиксим, цефтибутен).

Внебольничный пиелонефрит (острый или обострение хронического):

·пероральные цефалоспорины III поколения (цефиксим, цефтибутен),

·фторхинолоны I–II поколения (кроме норфлоксацина),

·амоксициллин/клавуланат,

·пероральные цефалоспорины II поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор).

Госпитальные инфекции мочевыводящих путей (вне ОРИТ):

·тикарциллин/клавуланат,

·цефалоспорины III поколения – парентеральные и пероральные (цефотаксим, цефтриаксон, цефиксим, цефтибутен),

·фторхинолоны I–II поколения (левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин),

·нитрофураны.

Госпитальные инфекции мочевыводящих путей в ОРИТ:

·пиперациллин/тазобактам,

·антипсевдомонадные цефалоспорины III–IV поколения (цефтазидим, це фепим),

·карбапенемы (имипенем, меропенем),

·амикацин,

·ципрофлоксацин, моксифлоксацин.

102

Место различных антибактериальных препаратов при урологических инфекциях

Таблица 4.4

			Урогенитальные инфекции
Àíòè-	О. цистит,	Пиело-		Госпиталь-	Инфек-	Бактер.	Негонококк.
бактериальные		нефрит		íûå	öèè ÌÂÏ
препараты	ÁÁ			инфекции		простатит	уретрит
		(амбулат.)		ÌÂÏ	â ÎÐÈÒ
Аминопеницил-	+/-
ëèíû
Амоксициллин /	+/-	+/-
клавуланат
Тикарциллин /				+
клавуланат
Пиперациллин /					+
тазобактам
Цефалексин,	+/-
цефадроксил
Цефуроксим	+/-	+/-
аксетил
Цефотаксим,				+
цефтриаксон
Цефтазидим					+
Цефиксим,	+	+		+
цефтибутен
Цефепим				+/-	+
Имипенем,				+/-	+
меропенем
Гентамицин				+/-
Тобрамицин					+/-
Амикацин,					+
нетилмицин
Макролиды							+
Доксициклин						+/-	+
Хлорамфеникол		+/-		+/-
Фосфомицина	+
трометамол
Ко-тримоксазол	+/-	+/-				+/-
Нефторирова-	+
нные хинолоны
Ципрофлокса-	+/-	+		+/-	+	+
öèí
Офлоксацин	+	+		+		+	+
Ломефлоксацин	+	+		+		+
Норфлоксацин	+			+/-
Левофлоксацин	+	+		+		+	+

103

Место различных антибактериальных препаратов при урологических инфекциях

Таблица 4.4 (продолжение)

			Урогенитальные инфекции
	Àíòè-	О. цистит,	Пиело-	Госпиталь-	Инфек-	Бактер.	Негонококк.
	бактериальные		нефрит	íûå	öèè ÌÂÏ
	препараты	ÁÁ		инфекции		простатит	уретрит
			(амбулат.)	ÌÂÏ	â ÎÐÈÒ
	Моксифлокса-	+	+	+	+	+	+/-
	öèí
	Нитрофураны	+
	Нитроксолин	+/-

Примечание: ББ — бессимптомная бактериурия; МВП — мочевыводящие пути; "+" — препарат рекомендуется как средство выбора; "+/-" — препарат может применяться в качестве альтернативного средства.

Бактериальный простатит:

·фторхинолоны I–II поколения (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлок сацин, левофлоксацин, моксифлоксацин),

·ко тримоксазол.

Негонококковый уретрит:

·доксициклин,

·макролиды (азитромицин, кларитромицин и другие).

Особые клинические ситуации (мультирезистентные грамположительные возбудители): метициллинрезистентный S. saprophyticus – ванкомицин, лине золид, рифампицин, фузидиевая кислота; E. faecalis, устойчивый к ампицилли ну – ванкомицин, линезолид, возможно – моксифлоксацин

По материалам статьи:

С.В. Яковлев, И.И. Деревянко Какие антибиотики действительно нужны для лечения урогенитальных инфекций? Consilium medicum. Том 6, №1, 2004.

http://con med.ru/media/consilium/04_01/40.shtml

104

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

В последние годы проблеме возникновения нежелательных лекарственных реакций (НЛР) уделяется пристальное внимание, прежде всего, потому что они могут явиться причиной критических состояний, а также ведут к дополнитель ным расходам на госпитализацию, лечение и реабилитацию пациентов. По дан ным эпидемиологических исследований, НЛР в США и Канаде выходят на 5–6 е место в структуре смертности. Антибиотики могут вызвать НЛР у 6% госпитализированных и 2% амбулаторных пациентов. Частота НЛР при лече нии пациентов с инфекциями мочевыводящих путей (ИМП) не отличается от таковой при других инфекциях, однако может резко возрасти, если врач не при мет во внимание факторы риска и возможности лекарственных взаимодействий.

Особенностью выбора антибактериальной терапии при ИМП является не обходимость учитывать возможные НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей: нефротоксическое действие антибиотика, аллергические поражения по чек, образование камней и др. (табл. 4.5). С другой стороны, состояния, связан ные с ИМП, в первую очередь почечная недостаточность, являются факторами риска НЛР на антибиотики, например аминогликозиды.

Выбирая препарат для лечения состояний, не связанных с угрозой для жиз ни пациента (острый цистит, не тяжелый пиелонефрит), необходимо принимать во внимание вероятность развития НЛР. Очевидно, что в этих ситуациях нео правдано назначение препаратов, часто вызывающих серьезные или потенци ально опасные для жизни НЛР.

ÍР при применении антибиотиков,

ïроявляющиеся поражением почек

Таблица 4.5

	ÍÐ	Антибиотики наиболее	Известные факторы риска
		часто вызывающие НР	развития НР
	Острый тубулярный некроз	Аминогликозиды	Пожилой возраст, почечная
			недостаточность
		Аминогликозиды,	Ñì. òàáë. 2
		тетрациклины
	Почечная недостаточнсть	Цефалоспорины	Гиперчувствительность
	Интерстициальный нефрит	Полусинтетические	к β-лактамам
		пенициллины
			Гиперчувствительность к
		Сульфаниламиды	сульфаниламидам
	Лекарственно-	Ампициллин
	индуцированный
		Сульфаниламиды
	гломерулонефрит
	Лекарственно-	Карбенициллин	Кислая реакция мочи
	индуцированный цистит
		Нитрофурантоин
	Кристаллурия	Сульфаниламиды
		Ко-тримоксазол

105

Бета-лактамы

Для лечения ИМП применяются следующие антибиотики группы β лакта мов: аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), ингибиторзащищенные пенициллины (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуланат), цефалос порины. В целом β лактамы – один из наиболее безопасных классов антибио тиков, наиболее часто встречаются аллергические реакции. Высокая безопас ность β лактамов, отсутствие неблагоприятного действия на плод позволяют применять эти препараты у детей и беременных.

Аминопенициллины

Ампициллин и амоксициллин используют в первую очередь для лечения ИМП у беременных, их широкое применение для терапии ИМП ограничено высоким уровнем устойчивости основных возбудителей. Наиболее частыми НЛР являются диарея и макулопапулезные (кореподобные) высыпания, которые осо бенно часто встречаются на фоне вирусных инфекций. В то же время немедлен ные IgE зависимые реакции развиваются несколько реже, чем при назначении пенициллинов. Применять аминопенициллины у пациентов с аллергией на пеницил лин нельзя в силу высокой частоты перекрестных реакций.

Ингибиторзащищенные аминопенициллины

Частота НЛР при лечении ИМП амоксициллином/клавуланатом состав ляет 12%, наиболее характерными являются нарушения со стороны желудочно кишечного тракта. В целом их частота достигает 8,4%, рвота отмечается у 0,75%. В последние годы зарегистрированы случаи развития гепатотоксических реак ций – 1,7 случая на 10 000 назначений препарата. Факторами риска являются пожилой возраст пациентов и повторное применение ко амоксициллина. При сочетании этих факторов риск поражения печени увеличивается в 6–7 раз. По ражения печени могут носить холестатический характер или протекать по типу аллергических реакций, сочетаясь с высыпаниями, лихорадкой, синдромом Сти венса–Джонсона. Учитывая, что для амоксициллина такие НЛР не характер ны, предполагается, что они обусловлены клавулановой кислотой. Для антибио тиков этой группы так же, как и для аминопенициллинов, характерны аллерги ческие реакции немедленного типа и кожные сыпи, частота развития которых составляет 1,4%.

Лекарственные взаимодействия . При применении аллопуринола значительно повышается частота макулопапулезных высыпаний.

Цефалоспорины

В целом цефалоспорины хорошо переносятся пациентами всех возрастных групп. На характер и выраженность НЛР влияют различия в химиче ском стро ении молекулы, а также особенности фармакокинетики препарата.

Аллергические реакции (крапивница, отек Квинке, кореподобная сыпь, ле карственная лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, ана филактический шок) встречаются реже, чем у антибиотиков пенициллинового ряда (1–3% пациентов). В порядке снижения риска аллергических реакций пре

106

параты располагаются следующим образом: цефтриаксон > цефоперазон > це фокситин > цефтазидим > цефотаксим > цефуроксим. При использовании це факлора отмечается более высокая частота возникновения сывороточноподоб ного синдрома. Вероятность развития перекрестных реакций на цефалоспорины у пациентов с аллергией на пенициллин наиболее высока (10–15%) для цефа лоспоринов I поколения и минимальна (1–2%) для препаратов III–IV поколе ния. Тяжелые аллергические реакции на цефалоспорины встречаются крайне редко.

Предполагают, что все цефалоспорины потенциально нефротоксичны, од нако большинство препаратов оказывает нефротоксическое действие при значи тельном превышении терапевтической дозы. Цефалоспорины II–IV поколения (за исключением цефтазидима) обладают гораздо менее выраженным нефро токсическим действием, чем ранее созданные препараты. Факторами риска не фротоксического действия цефалоспоринов являются значительное превышение дозы, сопутствующая терапия препаратами, оказывающими повреждающее дей ствие на почки (аминогликозиды), наличие сопутствующих заболеваний, влия ющих на функцию почек.

Гематологические реакции отмечаются относительно редко (<1% пациентов), описаны случаи эозинофилии, нейтропении, тромбоцитопении, гемолитической ане мии. Эозинофилия встречается у 4% пациентов, получавших цефалоспорины, и мо жет быть одним из проявлений аллергических реакций. Нейтропения и тромбоцито пения, индуцированные цефалоспоринами, развиваются не более, чем у 0,5% паци ентов.Цефалоспорины,имеющиевструктуреN метилтиотетразольноекольцо(це фамандол, цефотетан, цефметазол, цефоперазон, моксалактам, цефпирамид), нару шают печеночный метаболизм витамина К, в связи с чем их применение может при вестиугипопротромбинемииикровотечениям.Следуетсоблюдатьособуюосторож ность при назначении этих препаратов пациентам с патологией печени и получаю щим антикоагулянты. За счет ингибирования альдегидоксидазы эти же цефалоспо рины могут вызвать дисульфирамоподобный эффект.

Диспепсические расстройства при назначении цефалоспоринов встречаются не часто. Так, при применении цефоперазона и цефтриаксона возможно разви тие псевдомембранозного колита. Повышение активности трансаминаз отмеча ется в 1–7% случаев. Описаны случаи сгущения желчи с последующим разви тием холестаза на фоне применения высоких доз цефтриаксона. Такие реакции чаще развиваются у детей.

Лекарственные взаимодействия. Цефалоспорины не взаимодействуют с си стемой цитохромов Р450, поэтому лекарственные взаимодействия менее харак терны для этой группы антибиотиков. При одновременном назначении цефа лоспоринов с препаратами, обладающими нефротоксическим действием, возмож но его потенцирование.

Аминогликозиды

Все аминогликозиды потенциально способны вызывать нефротоксические, ототоксические реакции, а также нервно мышечную блокаду.

107

Факторы риска НР, вызываемых аминогликозидами

Таблица 4.6

	Со стороны пациента	Со стороны аминогликозида	Сопутствующее лечение
		Высокие дозы	Ванкомицин
		аминогликозидов	Амфотерицин В
	Пожилой возраст	Применение аминогликозидов
			Фуросемид
	Заболевание почек	более 3 дней
			Клиндамицин
		Короткий интервал между
	Гипотензия,	курсами аминогликозидов	Пиперациллин
	гиповолемия
		Выбор аминогликозида	Цефалоспорины
		(неомицин, гентамицин)
	Печеночная		Фоскарнет
	недостаточность	Кратность введения
			Рентгеноконтрастные
		аминогликозидов
		(более 1 раза в день)	вещества

Нефротоксичность аминогликозидов возникает вследствие поражения эпи телия проксимальных почечных канальцев и проявляется замедлением клубоч ковой фильтрации с формированием неолигурической почечной недостаточнос ти. Частота таких реакций составляет 5–25% и зависит от особенностей паци ента, препарата и режимов дозирования (табл. 4.6). Установлено, что примене нием аминогликозидов обусловлено 50% всех случаев лекарственно индуциро ванной почечной недостаточности.

Ототоксичность проявляется вестибуло и/или кохлеатоксичностью и раз вивается вследствие поражения VIII пары черепно мозговых нервов (частота 3–14%). Вестибулотоксичность чаще встречается при использовании стрепто мицина и гентамицина и развивается спустя несколько дней и даже недель от начала лечения. Она проявляется головокружением, тошнотой, рвотой, нистаг мом, нарушением равновесия. Кохлеатоксичность наиболее характерна для нео мицина, канамицина и амикацина. Нарушения слуха различной степени вплоть до полной глухоты могут развиваться через несколько недель после лечения. Поражение может быть как одно , так и двусторонним, первоначально наруша ется восприятие звуков высоких частот, вследствие чего больные могут ощу щать звон в ушах. При прогрессировании процесса теряется слух на низких ча стотах и затрудняется процесс общения.

Нервно мышечная блокада, развивающаяся после введения аминогликози дов, является редкой, но потенциально летальной НЛР. По степени риска раз вития нервно мышечной блокады аминогликозиды можно расположить в сле дующем порядке: неомицин > канамицин > амикацин > гентамицин > тобра мицин. Клинические проявления включают: слабость дыхательной мускулату ры, паралич мягкого неба, расширение зрачков. Однако наиболее тяжелым про явлением является паралич дыхательной мускулатуры.

Основные лекарственные взаимодействия. При одновременном примене нии полимиксина В, амфотерицина В, ванкомицина, этакриновой кислоты, це фалоспоринов возможно усиление нефротоксического действия. При смешива

108

нии в одном шприце с пенициллинами расширенного спектра действия – сниже ние активности аминогликозидов вследствие физико химической несовместимо сти. При использовании фуросемида, буметанида возможно снижение клиренса аминогликозидов. При приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), особенно индометацина, фенилбутазона, отмечались замедление эк скреции аминогликозидов, кумуляция их в организме. Описаны случаи развития острой почечной недостаточности при сочетании с клиндамицином. Значитель но повышается риск угнетения дыхания при одновременном назначении миоре лаксантов, сульфата магния в связи с развитием нервно мышечной блокады.

Ко-тримоксазол

Ко тримоксазол можно считать своебразным “лидером” среди антимикроб ных препаратов по частоте НЛР, нередко опасных для жизни (тяжелые кож ные синдромы, анафилаксия, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др.). Поэтому национальные рекомендации ряда стран существенно ограничивают показания к назначению этого антибиотика.

Факторами риска НЛР при использовании ко тримоксазола являются: ВИЧ инфекция (частота кожных проявлений достигает 60%), реакция на ко тримоксазол или его компоненты в анамнезе, пожилой возраст (гематологичес кие и тяжелые кожные реакции). При лечении ИМП ко тримоксазол вызыва ет НЛР в 3 раза чаще, чем фторхинолоны, а частота отмены ко тримоксазола в 4–5 раз выше, чем фторхинолонов.

Наиболее часто (3–5%) встречаются реакции со стороны желудочно ки шечного тракта (тошнота, рвота, диарея, анорексия). Поражения печени отме чаются реже, однако они более опасны (лекарственный, холестатический гепа тит, печеночная недостаточность) и в редких случаях могут заканчиваться ле тально.

Аллергические реакции. Ко тримоксазол является одной из самых частых причин НЛР со стороны кожи (фиксированная эритема, крапивница, отек Квин ке, узловатая эритема, аллергический васкулит) – до 3,5% пациентов. Наибо лее опасными НЛР являются тяжелые кожные синдромы – многоформная эк судативная эритема, синдром Стивенса–Джонсона (ССД), токсический эпи дермальный некролизис (синдром Лайелла) (ТЭН). Установлено, что по спо собности вызывать указанные реакции ко тримоксазол превосходит все приме няемые в настоящее время антибиотики. Относительный риск развития ССД и ТЭН при назначении ко тримоксазола в 12 раз выше, чем при использовании цефалоспоринов, и в 16 раз выше, чем при лечении фторхинолонами. Примене ние ко тримоксазола является наиболее частой причиной фиксированных лекар ственных высыпаний с самыми разнообразными клиническими проявлениями: кольцевидные гиперпигментированные пятна, эритема, крапивница. Несколько реже развиваются лекарственная лихорадка, интерстициальный нефрит, асеп тический менингит. По данным длительных исследований, проведенных в Гол ландии, ко тримоксазол выходит на первое место среди антибиотиков по часто те развития анафилактических реакций.

109

Гематологические реакции. Одной из наиболее серьезных реакций является гемолитическая анемия, развивающаяся у пациентов с дефицитом глюкозо 6 фосфатдегидрогеназы. Описаны случаи апластической анемии, агранулоцитоза, лейкопении. Регистрация всех случаев лекарственно индуцированной тромбо цитопении в Дании в 1968–1991 гг. позволила установить, что ко тримоксазол наиболее часто среди антибиотиков вызывает это состояние.

Поражение почек развивается, как правило, у пациентов с патологией почек и обычно носит обратимый характер. Описаны случаи гиперкалиемии у пациен тов с почечной недостаточностью при использовании высоких доз ко тримокса зола. В редких случаях у пациентов, не страдающих диабетом, может разви ваться гипогликемия после нескольких дней приема ко тримоксазол/. Риск раз вития гипогликемии выше у пациентов с почечной недостаточностью, заболева ниями печени, недостаточным питанием, получающих большие дозы.

Основные лекарственные взаимодействия. При использовании тиазидных диуретиков отмечается повышенный риск возникновения тромбоцитопеничес кой пурпуры, особенно у пожилых пациентов. Применение ко тримоксазола может приводить к повышению концентрации непрямых антикоагулянтов, пе роральных антидиабетических препаратов, метотрексата за счет вытеснения их из связи с белками плазмы. Одновременное назначение индометацина, фенил бутазона, салицилатов, пробенецида с ко тримоксазолом может обусловливать повышение концентрации сульфаметоксазола в крови. Описаны случаи повы шения уровня ди гоксина в крови у пожилых пациентов при лечении ко тримок сазолом.

Нефторированные хинолоны

Препараты этой группы (налидиксовая, оксолиниевая, пипемидовая кисло ты) все реже применяются при ИМП в силу широкой распространенности ре зистентности к ним основных возбудителей и высокой частоты развития НЛР. Например, частота НЛР при применении налидиксовой кислоты у пациентов с хроническими ИМП достигает 42%. НЛР, характерные для этой группы пре паратов, включают реакции со стороны желудочно кишечного тракта (диспеп сические расстройства, чаще при приеме натощак), аллергические реакции, фо тотоксические реакции. Несколько реже встречаются нейротоксические реак ции – нарушение зрения, головная боль, головокружение, раздражительность, возбуждение, психические расстройства, снижение судорожного порога, внут ричерепная гипертензия (чаще у детей), периферические полинейропатии, мы шечная слабость, миалгии. При назначении больших доз возможно развитие токсических психозов и судорог. НЛР оксолиниевой кислоты в целом сходны с таковыми налидиксовой кислоты, однако несколько чаще встречаются пораже ния ЦНС. Описаны случаи фиксированных лекарственных высыпаний, тяже лых кожных поражений (синдром Лайелла) при использовании пипемидовой кислоты.

Основные лекарственные взаимодействия. Отмечается антагонизм при со четании с нитрофуранами. При назначении одновременно с непрямыми антико

110