2.4.4.2. Синтез гема
Гем синтезируется практически во всех клетках, кроме эритроцитов. Его образование происходит на ранних стадиях формирования в проэритробластах, эритробластах, ретикулоцитах. Исходными метаболитами процесса служат сукцинил КоА и глицин (Рис.2.4).
Сукцинил Ко-А продукт не только ЦТК, но образуется и при распаде треонина, метионина, тимина, ВЖК с нечётным числом атомов углерода, а глицин можно получить из серина с помощью ТГФК.
Рис.
2.4. Система ферментов и основные этапы
биосинтеза гема
В митохондриях при участии 5-аминолевулинатсинтазы в ходе альдольной конденсации сукцинил-КоА и глицина образуется 5-аминолевулиновая кислота (АЛК). Затем из молекул АЛК, вышедших в цитоплазму, под влиянием специфической дегидратазы (2) синтезируются 4 молекулы порфобилиногена (ПБГ), из которых формируются тетрапиррольные молекулы уропорфириногенов (УП-генов).
Данный этап катализируется двумя энзимами: ПБГ-дезаминазой (3) и уропорфириноген-косинтазой (4).В этих условиях обычно возникает изомер III. При отсутствии косинтазы или снижении её активности получается уропорфириноген I, который ограничен в своих дальнейших преобразованиях и, как побочный метаболит, выделяется из организма, а при патологических состояниях и генетических нарушениях может накапливаться (Рис. 2.4).
Дальнейшие превращения УП-гена III, молекула которого содержит 8 карбоксильных групп, протекают под контролем УП-гендекарбоксилазы (5), осуществляющей последовательное декарбоксилирование соединения до копропорфириногена III (КП-ген). Затем, после возвращения в митохондрии, это вещество подвергается действию системы энзимов: КП-ген- и протопорфириноген-оксидаз (6,7). Под влиянием первого происходит окислительное декарбоксилирование КП-гена III до протопорфириногена IX, за окисление которого отвечает второй фермент.
В клетках костного мозга за сутки синтезируется до 30 мг протопорфирина IX, который комплексируясь с ионами двухвалентного железа (ферроионами), образует гем. Этот этап катализируется феррохелатазой (гемсинтетазой) (8). Гем включается в различные гемопротеины (гемоглобин, миоглобин, каталазу, пероксидазу, цитохромы).
2.4.5.Болезни анаболизма гемоглобина
Так как на долю гемоглобина приходится около 30% массы эритроцита, то естественно, что повреждения в его структуре сказываются на продолжительности жизни и функционировании красных кровяных телец. Отсюда выделяют следующие причины дезоксигенации тканей.
Нарушения в синтезе Hb, разделённые на: а) сдвиги в метаболизме железа; б) изменения в синтезе гема; в) последствия мутаций в генах, ответственных за образование глобина.
Дисгемоглобинемии – диспропорции в балансе различных форм гемопротеидов.
Повреждения транспорта плазменного гемоглобина.
2.4.5.1.Анемии как следствие нарушений обмена железа
Любая патология в обмене железа сопровождается развитием одного из самых распространённых недугов - анемией, которая обычно характеризуется или эритропенией, или снижением уровня гемоглобина. Общие лабораторные признаки подобных патологических состояний:
концентрация Hb менее 100 г/л;
число эритроцитов не достигает 4*1012 /л;
содержание железа в сыворотке крови ниже 12 мкмоль/л.
С практической точки зрения основной и обязательной характеристикой анемии является обеднение гемоглобином, что уменьшает кислородную емкость крови, приводит к гемической гипоксии, с чем и связаны клинические признаки расстройства жизнедеятельности у больных.
К симптомам анемии (слабость, вялость, повышенная утомляемость, падение работоспособности, одышка, сердцебиение, тахикардия, раздражительность, ослабление памяти и внимания, головокружение, шум в ушах, бледность кожи и слизистых оболочек, снижение аппетита) присоединяется сидеропенический синдром: изменения кожи, волос, ногтей, кариес зубов; жжение в языке, атрофия его сосочков, гингивит, хейлит, глоссит, снижение вкусовых ощущений, «географический язык», трещины, заеды в углах рта, затруднение при глотании, отрыжка, тошнота, извращение вкуса и обоняния (picachlorotica – употребление несъедобных веществ: мела, угля, песка, глины), дефекты иммунитета.
Основным маркером анемии служит концентрация гемоглобина, обеспечивающего доставку О2 тканям. Границей, разделяющей норму и патологию, принято считать количество этого белка <110 г/л. Число эритроцитов – менее информативный критерий и не всегда коррелирует с уровнем снижения величин гемоглобина.
Анемии разнообразны по этиологии, патогенезу и клинико–гематологическим особенностям. Основным фактором, провоцирующим развитие заболевания, служат нарушения в обмене железа, причины которых многолики:
недостаток железа в питании (у вегетарианцев, при голодании, при использовании разных диет для похудения, при повышенной потребности в нём у беременных, при кормлении грудью, у быстро растущих подростков);
при сдвигах в балансе питательных веществ (при недостатке аскорбата, сукцината, избытке фитатов, клетчатки);
следствие нарушения всасывания в ЖКТ (при гиперсекреции соляной кислоты, протеаз, после субтотальной гастрэктомии); при повреждениях слизистой кишечника (при язвенной болезни, диафрагмальной грыже, гельминтозах, язвенном колите, после лечения салицилатами, стероидами);
из-за обеднения запасов железа (при угнетении активности ферментов синтеза гема);
после усиленного выделения ионов железа из организма (при острых и хронических кровопотерях, при геморрое, различных язвах в желудке, кишечнике, повторных эпизодах кровохарканья).
В зависимости от степени сохранения количества железа в организме выделяют Fe-дефицитные, Fe-достаточные, Fe-избыточные анемии. Около 90-92% всех случаев подобных заболеваний приходится на первый вариант. В основе других видов анемии лежат нарушения, связанные с неэффективным эритропоэзом (дисгемопоэзом), талассемией, атрансферринемией, гемоглобинозами. В результате не включённые в гем ионы железа начинают откладываться в виде гемосидерина (наследственные и приобретённые гемохроматозы) в органах и тканях (печени, поджелудочной железе, миокарде, суставах, коже) с последующим угнетением их функций. Прослеживаются следующие признаки: цирроз печени, сахарный диабет, бронзовая окраска кожи (бронзовый диабет), инфаркты миокарда и селезёнки. А так как параллельно развиваются симптомы анемии (из-за дефицита гемоглобина в эритроцитах), особенно опасно в этих случаях применение в качестве терапевтических средств препаратов железа.