2.4.5.3.Гемоглобинопатии

Естественно, что патология синтеза глобина носит наследственный характер. Выделяют две основные формы нарушений: одиночные аминокислотные повреждения в структуре белка (гемоглобинозы) и подавление выработки в целом какой-либо полипептидной цепи в мицелле (талассемии) (Рис. 2.5).

Рис. 2.5. Особенности медицинской географии серповидно- клеточной анемии и других гемоглобинопатий

В настоящее время описано более 700 видов патологических гемоглобинов. Первые модифицированные гемопротеиды назывались помощью латинских букв (C, D,E, M, S), но когда число изменённых Hb превысило количество знаков в алфавите, их стали именовать по месту открытия (Kansas, Boston, San Yose, Нirosima, Richmond, Volga и др.). Неоднородный характер генетических дефектов (замена, вставка, сдвиг рамки, удлинение цепи и т.д.) приводит к различным последствиям (изменяется сродство к кислороду, снижается стабильность эритроцитов, что проявляется усиленным гемолизом, цианозом). Это определяется не только выраженностью аномалий в нуклеотидной последовательности, но и природой сменившихся аминокислот. Если же строение мутированного участка меняется резко, то высока вероятность развития серьёзных клинических признаков. Особенно опасны повреждения, локализующиеся в контактных площадках (местах связывания субъединиц в мицеллу) или в карманах, где располагается гем. В этих случаях нарушается формирование гетерогенного тетрамера, что снижает жизнеспособность эмбриона и повышает вероятность выкидыша. Примером может служить HbPhilly, в нём фенилаланин встаёт на место тирозина, который в нормальном белке удерживает отдельные протомеры. После подобной мутации существование генетически изменённого протеина становится невозможным – мицелла разваливается. В гемоглобине Genowa из-за утери валина происходит смещение фрагмента, остаток глутамата оказывается внутри мицеллы, участок деформируется, что снижает сродство к кислороду, развивается цианоз.

Более благоприятные последствия возможны, если мутации сказываются на аминокислотах, создающих поверхность мицеллы. Классическим примером может служить HbS. В нём в β-цепи глутамат замещён валином, т.е. кислое соединение сменяется гидрофобом. Так как повреждение находится снаружи молекулы, то подобное изменение уменьшает заряд и растворимость Hb, а отдельные его мицеллы, сталкиваясь, склеиваются за счёт образования между валинами гидрофобных взаимодействий. Подобная агрегация удлиняет нити гемопротеида, что приводит к их линейной кристаллизации. Это явление сказывается на форме эритроцитов: они принимают форму серпа (Sicklecell – серповидная клетка), теряют эластичность, способность к упругой деформации. Отсюда заболевание носит название серповидной анемии, или гемоглобиноза S. Повреждённая при этом мембрана форменного элемента обладает меньшей устойчивостью, что провоцирует гемолиз, тромбозы.

Продолжительность жизни красных кровяных телец сокращается до 15 - 20 суток (норма – 120), что приводит к анемии. Для больных характерны гемолитические кризы с острым болевым синдромом, симптомы поражения селезёнки, печени, ЖКТ, миокарда и др. Частота присутствия подобного гемопротеида в США составляет 8-9% (у афроамериканцев), в некоторых регионах Греции достигает 40%. В течение первого года жизни в Африке 50% детей, больных серповидноклеточной анемией, умирает.

Во всём мире более 3 млн. людей страдают талассемиями (thalassa–море) – наследственными заболеваниями, в основе которых лежит репрессия гена, ответственного за синтез какой-либо цепи глобина. При этом формируются мицеллы, часто представляющие собой гомогенные тетрамеры, например, включающие только β- или γ-цепи. HbH, состоящий из 4 β-субъединиц, способен кислород лишь связывать, а отдавать – нет. При угнетении продукции α-цепей (HbBart) гомозиготный зародыш нежизнеспособен, происходит выкидыш на ранних сроках беременности. Встречается в Индокитае. Ребёнок с β-талассемией (болезнью Cooly) (блоком генеза β-цепи) рождается практически здоровым (ведь для роста и развития плода необходим гемоглобин, включающий альфа- и гамма-цепи).

Но с каждым месяцем начинают проявляться патологические признаки, определяемые степенью гипоксии, усилением ПОЛ, повреждением мембран эритроцитов [тяжёлая гемолитическая анемия, желтуха, сохранение высокого содержания Hb F (до 20-30%), нарушение физического и психического развития, ребёнок отказывается от груди, лицо приобретает монголоидные черты – скулы выдаются вперёд, основание переносицы вдавливается, нос становится приплюснутым].

Постепенно формируются гепатоспленомегалия, гемохроматоз. Для более старшего возраста характерны гемолитические кризы, лихорадочное состояние, возможно развитие сердечной недостаточности. Лабораторные признаки: гипербилирубинемия (за счёт свободной формы), рост величин плазменного железа. В США введён скрининг на определение патологического гена.

Распространение этих заболеваний зависит от региона (Рис. 2.5). Особенно часто они встречаются по берегам морей (Средиземного, Чёрного). В Закавказье регистрируется до 10% носителей таких генов. Ранее талассемии были редки для России, но в связи с меняющейся демографией, миграцией лиц, для которых свойственна данная патология, следует ожидать роста количества детей с этим диагнозом.