91. Прямые антикогагулянты. Классификация. Фармакодинамика гепарина и низкомолекулярных гепаринов. Показания. Побочные эффекты.

Антикоагулянты– это ЛС которые тормозят биологическую активность основных плазменных факторов свертывающей системы или их синтез.

Классификация

Все антикоагулянты подразделяются на две основные группы:

1. Прямые антикоагулянты: нефракционированный гепарин и низкомолекулярный гепарин (надропарин, эноксапарин и др.)

2. Непрямые антикоагулянты (варфарин и др.)

Прямые антикоагулянты

В эту группу входят нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярные гепарины (НМГ). Гепарин представляет собой природное соединение из класса мукополисахаридов и находится в тучных клетках. Молекулярная масса природного гепарина колеблется от 4 000 до 40 000..Путем фракционирования из природного НФГ получают НМГ, которые имеют молекулярную массу около 5000. Их представителями являются эноксапарин, дальтепарин, надропарин и другие препараты.

НМГ имеют следующие преимущества перед НФГ:

• более предсказуемый антикоагуляционный эффект;

• более высокая биодоступность при подкожном введении;

• более продолжительное действие и меньшая кратность введения;

• возможность применения без лабораторного контроля;

• геморрагические осложнения и тромбоцитопения наблюдаются значительно реже;

• удобнее для применения, так как выпускаются в шприцах в фиксированных дозах.

Фармакодинамика

Гепарин, вводимый в человеческий организм, действует также, как и эндогенный: активирует антитромбин III и липопротеинлипазу.

Показания

Профилактика и терапия тромбоэмболических заболеваний и их осложнений, тромбообразования при операциях на сердце и кровеносных сосудах, при остром инфаркте миокарда. Также для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и гемодиализа, для предотвращения свертывания крови при лабораторных исследованиях,тромбоз глубоких вен.

Побочное действие

Гепарин способен вызывать побочное действие со стороны различных систем организма:

Действуя на свертывающую систему гепарин способен спровоцировать тромбоцитопению, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечение в месте введения, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран, а также кровоизлияния в других органах.

Со стороны пищеварительной системы отмечается тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз.

Возможны также аллергические реакции: гиперемия кожи, кожный зуд, лихорадка, крапивница, ринит, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.

При длительном применении побочное действие выявляется и со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, спонтанные переломы.

Прочие: преходящая алопеция, гипоальдостеронизм.

92. Непрямые антикоагулянты. Фармакодинамика варфарина. Особенности фармакокинетики и лекарственного взаимодействия. Показания, противопоказания, побочные эффекты.

В группу непрямых антикоагулянтов входят производные кумарина (варфарин и др.) и производные индандиона (фениндион и др.). В настоящее время основным препаратом является варфарин, так как он реже вызывает аллергические реакции и дает более предсказуемый антикоагуляционный эффект.

В отличие от гепарина непрямые антикоагулянты не оказывают эффекта в условияхin vitro, это определяет названиенепрямыеВсе препараты используются внутрь.

Механизм действия

Непрямые антикоагулянты ингибируют цикл преобразований витамина К, участвующего в синтезе различных факторов свертывания крови (II, YII, IX, X и др.), поэтому их также называют антагонисты витамина К.

Фармакокинетика

Варфарин всасывается быстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме создается через 12-36 ч. Эффект развивается постепенно через 8-12 ч после введения и сохраняется в течение 2-5 дней после отмены препарата. Варфарин на 97-99% связывается с белками плазмы и легко вытесняется из этого соединения другими ЛС. Метаболизм осуществляется в печени.

Лабораторный контроль эффективности и безопасности непрямых антикоагулянтов

Для контроля эффективности и безопасности непрямых антикоагулянтов ранее применяли протромбиновое время (ПВ), которое измеряется в секундах; протромбиновый индекс (ПИ), который измеряется в % и в норме составляет 80-110%. В настоящее время стандартным методом контроля является международное нормализованное отношение (МНО), которое в норме составляет 0,7-1,1. Определения других параметров свертывающей системы не требуется.

Исследования проводятся до назначения препарата, на 3 день приема, затем через день в течение недели и, в дальнейшем, один раз в месяц при стабильности показателей.

Критерий эффективности (терапевтическая гипокоагуляция): увеличение МНО в 2-2,5 раза. При проведении стоматологических манипуляций опасность кровотечений возникает при МНО3.

Показания к применению Варфарина

Средство применяется с целью лечения и профилактики эмболии и тромбозов кровеносных сосудов. Определяются такие показания к применению Варфарина:

венозный тромбоз в острой форме, а также рецидивирующий;

эмболия легочной артерии;

инсульты, преходящие ишемические атаки;

профилактика тромбоэмболических осложнений у людей, перенесших инфаркт миокарда;

вторичная профилактика инфаркта миокарда;

профилактика тромбоэмболических осложнений у людей с поражениями клапанов сердца, фибрилляцией предсердий, а также у тех, кто перенес протезирование клапанов сердца;

профилактика проявления послеоперационных тромбозов.

Побочное действиекровоточивость; повышение чувствительности к варфарину после длительного применения; анемия; тошнота, рвота; боль в животе; диарея; эозинофилия; желтуха; сыпь; крапивница; зуд; экзема; некроз кожи; васкулиты; выпадение волос; нефрит; уролитиаз; тубулярный некроз; реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации ферментов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

93. Классификация антикоагулянтов. Сравнительная характеристика гепаринов и синтетических прямых антикоагулянтов (фондапаринукс, дабигатран, ривароксабан, апиксабан). Фармакодинамика. Применение, возможные осложнения.

Антикоагулянтами называются средства,оказывающие противосвертываемое действие и активизирующие разжижение крови. Это позволяет восстановить реологические особенности и снизить уровень развития тромбозов.

Препараты делятся на две группы в зависимости от своего действия:

1. прямые антикоагулянты;

2. непрямые антикоагулянты.

Препараты прямого действия на основе гепарина

Эта группа средств имеет прямое влияние на плазменные кофакторы, ингибирующие тромбин. Основным представителем является гепарин. На его основе существует ряд медикаментов, действующих аналогично и имеющих созвучное название: «Ардепарин». «Надропарин». «Кливарин». «Лонгипарин». «Сандопарин».

Лекарства непрямого действия

Непрямые антикоагулянты имеют свойство тормозить синтез протромбина, проконвертина, кристмас-фактора и стюарт-прауэр-фактора в печени. Синтез этих факторов зависит от уровня концентрации витамина К1, который имеет способен превращаться в активную форму под воздействием эпоксидредуктазы. Антикоагулянты могут блокировать выработку данного фермента, что влечет за собой снижение выработки вышеуказанных факторов свертываемости.

Фондапаринукс натрия(торговое наименование Арикстра) – это медицинский препарат в виде прозрачного бесцветного раствора. Является антикоагулянтом прямого действия и селективным ингибитором фактора Ха.

Механизм действия

Противотромботическая активность препарата, это последствие избирательного подавления фактора Ха. Механизм действия медикамента заключается в частичном связывании с белком АТ III, увеличивая тем самым способность к нейтрализации фактора Ха. В результате нейтрализации происходит ингибирование формирования тромбов и тромбина. Активный компонент не инактивирует тромбин и не оказывает влияние на тромбоциты.

Показания:

для профилактики тромбоэмболических осложнений у тех пациентов, которые перенесли тяжелые ортопедические операции на нижних конечностях; наличие тяжелого венечного синдрома, который проявляется периодичной стенокардией или инфарктом миокарда; закупорка легочной артерии; острый тромбоз глубоких вен; терапия закупорки вен у пациентов нехирургического направления; острый патогномоничный синдром поверхностных вен нижних конечностей, с отсутствием закупорки глубоких вен; лечение острой тромбоэмболии легочной артерии.

Возможное побочное действие:кроветворная система: геморрагия (включительно внутримозговая и внутричерепная), талассемия, тромбоцитопения, нарушение свертываемости крови, аномалия тромбоцитов; обмен веществ: гипокалиемия; пищеварительная система: рвота, тошнота, гастрит, диспепсия; дыхательная система: отдышка, кашель (в редких случаях).

Прямые (селективные) ингибиторы тромбина (бивалирудин, дабигатран, аргатробан)