Кишкун А.А

182■ Глава 4

Острые и хронические гломерулонефриты; при остром гломерулонефрите повышение концентрации мочевины возникает редко и, как правило, оно кратковременное; при хроническом гломерулонефрите содержание мочевины может колебаться, повышаясь при обострении процесса и снижаясь при его затухании.

Хронические пиелонефриты; повышение концентрации мочевины у этих больных зависит от выраженности нефросклероза и воспалительного процесса в почках.

Нефросклерозы, вызванные отравлениями солями ртути, гликолями, дихлорэтаном, другими токсическими веществами.

Синдром длительного сдавливания (размозжения); концентрация мочевины в крови бывает очень высокой, что объясняется сочетанием задержки выведения мочевины с повышенным распадом белков.

Артериальная гипертензия со злокачественным течением.

Гидронефроз, выраженный поликистоз, туберкулёз почки.

Амилоидный или амилоидно-липоидный нефроз; повышение мочевины в крови у таких больных наблюдают только на поздних стадиях заболевания.

Остраяпочечнаянедостаточность(ОПН);концентрациямочевинакрови нередко достигает очень высоких значений — 133,2−149,8 ммоль/л. Важное значение имеется величина нарастания уровня мочевины у больных с ОПН. Так, при неосложнённых случаях концентрация мо-

чевины в крови возрастает на 5−10 ммоль/л/сут, а при наличии инфекции или обширной травмы она повышается на 25 ммоль/л/сут.

■Подпочечная азотемия относится к ретенционной и возникает при задержке выделения мочи какими-либо препятствиями в мочевыводящих путях (камень, опухоль, в частности аденома или рак простаты).

Мочевина (азот мочевины) в моче

Выведение мочевины с мочой пропорционально содержанию белка в рационе питания, а также скорости метаболизма эндогенных белков. Выводимая с мочой мочевина составляет приблизительно 90% выводимых из организма азотистых метаболитов. У взрослых в состоянии азотистого равновесия выделение 500 ммоль мочевины (или 14 г азота мочевины) в течение суток соответствует потреблению 100 г белка. Референтные величины содержания мочевины (азота мочевины) в моче отражены в табл. 4-7.

Таблица 4-7. Референтные величины содержания мочевины (азота мочевины) в моче

	Исследуемый показатель	Содержание мочевины в моче
		ммоль/сут	г/сут
	Мочевина	430−710	24−40
	Азот мочевины	430−710	12−20

Уменьшение выделения мочевины с мочой имеет место в период роста, во время беременности, при малом количестве белков в питании.

В клинической практике определение мочевины в моче используют для контроля за состоянием процессов анаболизма и катаболизма в организме. Это имеет большое значение, особенно у реанимационных больных

Биохимические исследования ■ 183

в тяжёлом состоянии, получающих энтеральное (зондовое) и парентеральное питание. Определив, какие процессы преобладают у больного (повышенное выделение мочевины с мочой свидетельствует об отрицательном азотистом балансе, пониженное — о положительном), можно рассчитать необходимое больному количество белковых препаратов. Положительный азотистый баланс имеет место при заболеваниях печени, сопровождающихся снижением образования мочевины; при нарушениях функции почек (одновременное повышение концентрации мочевины в крови); приёме гормонов с анаболическим действием (гормон роста, тестостерон, инсулин и др.). Отрицательный азотистый баланс выявляют у больных в послеоперационный период, при гиперфункции щитовидной железы.

Креатинин в сыворотке крови

Креатинин — конечный продукт распада креатина, который играет важную роль в энергетическом обмене мышечной и других тканей. Креатин синтезируется в основном в печени, откуда он с током крови поступает

вмышечную ткань. Здесь креатин, фосфорилируясь, превращается в креатинфосфат. Креатинфосфат относится к макроэргическим соединениям и участвует в переносе энергии в клетке между митохондриями и миофибриллами. Концентрация креатинина в крови зависит от его образования и выведения. Образование креатинина непосредственно зависит от состояния мышечной массы. Креатинин выводится почками посредством клу-

бочковой фильтрации, но, в отличие от мочевины, не реабсорбируется, что нашло применение в лабораторной диагностике (проба Реберга−Тареева).

Концентрация креатинина в крови здоровых людей — величина довольно постоянная и мало зависящая от питания и других экстраренальных факторов. Референтные величины концентрации креатинина в сыворотке крови представлены в табл. 4-8 [Тиц Н, 1997].

Определение концентрации креатинина в сыворотке крови широко используют в диагностике заболеваний почек. Креатинин в меньшей степени зависит от уровня катаболизма, не реабсорбируется в почках, поэтому

вбольшей мере отражает степень нарушения выделительной и фильтрационной функций почек. Уменьшение содержания креатинина в крови диагностического значения не имеет.

Таблица 4-8. Референтные величины концентрации креатинина в сыворотке крови

Возраст	Концентрация	креатинина в сыворотке крови
	мкмоль/л		мг/дл
Новорождённые	27−88		0,3−1,0
Дети до 1 года	18−35		0,2−0,4
Дети от 1 года до 12 лет	27−62		0,3−0,7
Подростки	44−88		0,5−1,0
Взрослые:
мужчины	62−132		0,7−1,4
женщины	44−97		0,5−1,1

184 ■ Глава 4

Содержание креатинина в крови закономерно повышается при почечной недостаточности, что имеет большое значение для её диагностики. Диагноз ОПН ставят при концентрации креатинина в сыворотке крови 200−500 мкмоль/л (2−3 мг%), увеличении этого показателя на 45 мкмоль/л (0,5 мг%) при исходном значении ниже 170 мкмоль/л (<2 мг%) или при повышении уровня креатинина по сравнению с исходным в 2 раза. При тяжёлой ОПН концентрация креатинина в сыворотке крови превышает 500 мкмоль/л (>5,5 мг%). Следует отметить, что увеличение концентрации креатинина и мочевины в крови при ОПН — довольно поздние её признаки. Они возникают, когда поражены более 50% нефронов. При тяжёлой ОПН содержание в крови креатинина может достигать 800−900 мкмоль/л, а в отдельных случаях 2650 мкмоль/л и выше. При неосложнённых случаях ОПН концентрация креатинина в крови возрастает в сутки на 44−88 мкмоль/л, в случаях ОПН, сопровождающейся поражением мышц (обширная травма), уровень креатинина в крови возрастает более заметно в результате значительного увеличения скорости его образования. Концентрация креатинина в крови и СКФ используют как основные лабораторные критерии в классификации ХПН (см. ниже раздел «Клиренс эндогенного креатинина»).

Следует помнить, что такие заболевания, как гипертиреоз, акромегалия, гигантизм, сахарный диабет, кишечная непроходимость, мышечная дистрофия, обширные ожоги, также могут сопровождаться повышением концентрации креатинина в крови.

Креатинин в моче

Суточное выделение креатинина с мочой относительно постоянно, эквивалентно суточному образованию и непосредственно зависит от массы мышц и выделительной способности почек. При богатом животными белками рационе питания выделение креатинина с мочой повышается. Референтные величины содержания креатинина в моче представлены в табл. 4-9.

Таблица 4-9. Референтные величины содержания креатинина в моче

	Возраст	Содержание креатинина в моче
		мг/(кг×сут)	мкмоль/(кг×сут)
	Дети до 1 года	8−20	71−177
	Дети от 1 года до 12 лет	8−22	71−194
	Подростки	8−30	71−265
	Взрослые:
	Мужчины	14−26	124−230
	Женщины	11−20	97−177
	Или	мг/сут	ммоль/сут
	Мужчины	800−2000	7,1−17,7
	Женщины	600−1800	5,3−15,9

Параллельное определение концентрации креатинина в крови и моче значительно расширяет диагностические возможности оценки функционального состояния почек.

Биохимические исследования ■ 185

В клинической практике важное значение имеет определение отношения креатинина в моче к креатинину плазмы. Практически важно отличать преренальную ОПН от ренальной, особенно принципиально установить момент перехода одной формы ОПН в другую, так как это определяет изменение тактики лечения больного.

Преренальная (функциональная) ОПН развивается вследствие уменьшение объёма циркулирующей крови, тяжёлой сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, печёночной недостаточности. Ренальную ОПН вызывают процессы с поражением клубочкового и тубулярного аппарата почек, заболевания сосудов почек.

При преренальной ОПН почки на уменьшение перфузии отвечают усиленным сохранением натрия и воды. Реабсорбция воды почками оценивается по концентрации нереабсорбируемого креатинина в моче, в виде отношения (креатинин мочи)/(креатинин плазмы). При преренальной ОПН это отношение выше 40, тогда как при ренальной ОПН способность сохранять воду нарушена, поэтому оно менее 20. Уменьшение отношения (креатинин мочи)/(креатинин плазмы) при преренальной ОПН свидетельствует о переходе её в ренальную форму и служит обоснованием для смены терапии. Острая обструкция мочевых путей приводит к изменениям отношения (креатинин мочи)/(креатинин плазмы), характерным для преренальной ОПН.

Клиренс эндогенного креатинина (проба Реберга−Тареева)

Проба Реберга−Тареева позволяет судить о клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции в почках. Проба основана на том, что креатинин фильтруется только клубочками, практически не всасывается и секретируется канальцами в незначительном количестве. Порядок проведения пробы следующий: больной утром мочится, выпивает 200 мл воды и затем натощак в состоянии полного покоя собирает мочу за точно определённое непродолжительное время (2 ч). Посередине этого периода времени берут кровь из вены. Определяют концентрацию креатинина в крови и моче, собранной за 2 ч. Рассчитывают коэффициент очищения (Коч.) или клиренс эндогенного креатинина: Коч. = (М/Пл.)×Д (мл/мин), где М — концентрация креатинина в моче; Пл. — концентрация креатинина в плазме; Д — минутный диурез в мл/мин [равен количеству мочи, выделенной за 2 ч (мл), делённому на 120 мин). Коч. выражает СКФ. Для определения СКФ можно исследовать мочу, собранную за сутки.

Внорме СКФ составляет 120±25 мл/мин у мужчин и 95±20 мл/мин

уженщин. Величины СКФ наиболее низки утром, повышаются до максимальных величин в дневные часы, и затем вновь снижаются вечером. У здоровых людей снижение СКФ происходит под влиянием тяжёлой физической нагрузки и отрицательных эмоций; возрастает после питья жидкости и приёма высококалорийной пищи.

СКФ — чувствительный показатель функционального состояния почек, её снижение считают одним из ранних симптомов нарушения функции почек. Уменьшение СКФ, как правило, наступает значительно раньше, чем снижение концентрационной функции почек и накопление в крови азотистых шлаков. При первичных клубочковых поражениях недостаточность

186 ■ Глава 4

концентрационной функции почек выявляют при резком снижении СКФ (приблизительно на 40−50%). При хронических пиелонефритах поражается преимущественно дистальный отдел канальцев, и фильтрация уменьшается позднее, чем концентрационная функция канальцев. Нарушение концентрационной функции почек и иногда даже незначительное повышение содержания в крови азотистых шлаков у больных с хроническим пиелонефритом возможно при отсутствии снижения СКФ.

На СКФ оказывают влияние экстраренальные факторы. Так, СКФ снижается при сердечной и сосудистой недостаточности, обильной диарее и рвоте, гипотиреозе, механическом затруднении оттока мочи (опухоли предстательной железы), поражении печени. В начальной стадии острого гломерулонефрита снижение СКФ происходит не только вследствие нарушения проходимости клубочковой мембраны, но и в результате расстройств гемодинамики. При хроническом гломерулонефрите снижение СКФ может быть обусловлено азотемической рвотой и диареей.

Стойкое падение СКФ до 40 мл/мин при хронической почечной патологии указывает на выраженную почечную недостаточность, падение до 15−5 мл/мин — на развитие терминальной ХПН (табл. 4-10).

Некоторые ЛС (например, циметидин, триметоприм) снижают тубулярную секрецию креатинина, способствуя повышению его концентрации в сыворотке крови. Антибиотики группы цефалоспоринов, вследствие интерференции, приводят к ложноповышенным результатам определения концентрации креатинина.

Таблица 4-10. Лабораторные критерии стадий ХПН

	Стадия	Фаза	Креатинин крови,	СКФ,
			ммоль/л	% от должной
	I — латентная	А	Норма	Норма
		Б	До 0,18	До 50
	II — азотемическая	А	0,19−0,44	20−50
		Б	0,45−0,71	10−20
	III — уремическая	А	0,72−1,24	5−10
		Б	1,25 и выше	Ниже 5

Повышение СКФ наблюдают при хроническом гломерулонефрите с нефротическим синдромом, в ранней стадии гипертонической болезни. Следует помнить, что при нефротическом синдроме величина клиренса эндогеного креатинина не всегда соответствует истинному состоянию СКФ. Это связано с тем, что при нефротическом синдроме креатинин выделяется не только клубочками, но и секретируется изменённым канальцевым эпителием, и поэтому Коч. эндогенного креатинина может до 30% превышать истинный объём клубочкового фильтрата.

На величину клиренса эндогенного креатинина оказывает влияние секреция креатинина клетками канальцев почек, поэтому его клиренс может значительно превышать истинную величину СКФ, особенно у пациентов с заболеваниями почек. Для получения точных результатов чрезвычайно важно полностью собрать мочу за точно установленный промежуток времени, неправильный сбор мочи приведёт к ложным результатам.

Биохимические исследования ■ 187

В ряде случаев для повышения точности определения клиренса эндогенного креатинина назначают антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов (обычно циметидин в дозе 1200 мг за 2 ч до начала сбора суточной мочи), которые блокируют тубулярную секрецию креатинина. Клиренс эндогенного креатинина, измеренный после приёма циметидина, практически равен истинной СКФ (даже у пациентов с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью).

Клиренс эндогенного креатинина быстро можно рассчитать по номограмме, приведённой на рис. 4-1 [Appel G.B., Neu H.C., 1977]. Для этого необходимо знать массу тела больного (кг), возраст (лет) и концентрацию креатинина в сыворотке крови (мг%). Первоначально прямой линией соединяют возраст пациента и его массу тела и отмечают точку на линии А. Затем отмечают концентрацию креатинина в сыворотке крови на шкале и соединяют её прямой линией с точкой на линии А, продолжая её до пересечения со шкалой клиренса эндогенного креатинина. Точка пересечения прямой линии со шкалой клиренса эндогенного креатинина соответствует СКФ.

Канальцевая реабсорбция. Канальцевую реабсорцию (КР) рассчитывают по разнице между клубочковой фильтрацией и минутным диурезом (Д) и вычисляют в процентах к клубочковой фильтрации по формуле: КР = [(СКФ−Д)/СКФ]×100. В норме канальцевая реабсорбция колеблется от 95 до 99% клубочкового фильтрата.

Канальциевая реабсорбция может значительно меняться в физиологических условиях, снижаясь до 90% при водной нагрузке. Выраженное снижение реабсорбции происходит при форсированном диурезе, вызванном мочегонными средствами. Наибольшее снижение канальцевой реабсорбции наблюдают у больных несахарным диабетом. Стойкое уменьшение реабсорбции воды ниже 97−95% наблюдают при первично и вторично сморщенной почке и хронических пиелонефритах. Реабсорбция воды может также уменьшаться при острых пиелонефритах. При пиелонефритах реабсорбция снижается раньше уменьшения СКФ. При гломерулонефритах реабсорбция снижается позднее, чем СКФ. Обычно одновременно со снижением реабсорбции воды выявляют недостаточность концентрационной функции почек. В связи с этим понижение реабсорбции воды в функциональной диагностике почек большого клинического значения не имеет.

Повышение канальцевой реабсорбции возможно при нефритах, нефротическом синдроме.

Мочевая кислота в сыворотке крови

Мочевая кислота — продукт обмена пуриновых оснований, входящих

всостав сложных белков — нуклеопротеидов. Образовавшаяся мочевая кислота выделяется почками. Мочевая кислота во внеклеточной жидкости, в том числе и плазме крови, присутствует в виде соли натрия (урата)

вконцентрации, близкой к насыщению, поэтому существует возможность его кристаллизации при превышении максимальных нормальных значений. Референтные величины концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови представлены в табл. 4-11.

Увзрослых мужчин верхней границей нормальной концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови считают 0,42 ммоль/л. В водном растворе с рН 7,4, при температуре 37 °C и ионной силе, равной таковой

188 ■ Глава 4

Рис. 4-1. Номограмма для быстрого определения СКФ

Биохимические исследования ■ 189

вплазме, растворимость урата натрия составляет 0,57 ммоль/л; в плазме

вприсутствии белков несколько ниже. Знание этих констант имеет важное практическое значение, так позволяет определить цели лечения больных с подагрой, то есть до какого уровня необходимо снизить концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, чтобы добиться растворения уратов во внеклеточной жидкости и тканях.

Таблица 4-11. Референтные величины концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови

	Возраст	Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови
		ммоль/л	мг/дл
	До 60 лет:
	мужчины	0,26−0,45	4,4−7,6
	женщины	0,14−0,39	2,3−6,6
	Старше 60 лет:
	мужчины	0,25−0,47	4,2−8,0
	женщины	0,21−0,43	3,5−4,2

Повышение концентрации мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) имеет большое значение для диагностики подагры. Различают первичную подагру, при которой накопление мочевой кислоты в крови не вызвано ка- ким-либо другим заболеванием, и вторичную, которая развивается вследствие нарушения работы почек, повышенного образования пуринов при гематологических заболеваниях, сопровождающихся распадом множества ядерных клеток, после облучения рентгеновскими лучами, при злокачественных новообразованиях, сердечной декомпенсации, разрушении тканей при голодании и других случаях. Таким образом, первичная и вторичная подагра возникают вследствие нарушения экскреции мочевой кислоты или её избыточной продукции.

Первичная подагра — следствие гиперурикемии, развивающейся при замедленном выведении (90% случаев) либо при избыточном синтезе (10% случаев) мочевой кислоты. Кристаллы уратов могут откладываться в суставах, подкожной клетчатке (тофусы) и почках. Риск развития подагры в зависимости от концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови приведён в табл. 4-12.

Таблица 4-12. Риск развития подагры в зависимости от концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови

Концентрация мочевой кислоты	Риск развития подагры,%
в сыворотке крови, ммоль/л	мужчины	женщины
Ниже 0,41	2	3
0,42−0,47	17	17
0,48−0,53	25	Нет данных
Выше 0,54	90	Нет данных

Определение концентрации в крови мочевой кислоты имеет особенно большое значение в диагностике бессимптомной гиперурикемии (мочевая

190 ■ Глава 4

кислота в крови у мужчин выше 0,48 ммоль/л, у женщин выше 0,38 ммоль/л) и скрытого развития подагрической почки (у 5% мужчин). У 5−10% больных с бессимптомной гиперурикемией возникает острый подагрический артрит. Гиперурикемия у больных подагрой непостоянна, может носить волнообразный характер. Периодически содержание мочевой кислоты может снижаться до нормальных показателей, однако часто наблюдают повышение в 3−4 раза по сравнению с нормой. Для получения точных данных о содержании мочевой кислоты в крови, наиболее адекватно отражающих уровень её эндогенного образования, необходимо в течение 3 дней перед исследованием назначать больным малопуриновую диету. Кроме этого, необходимо знать, что во время острого приступа подагры у 39−42% больных концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови снижается до нормальных значений.

Критерии постановки диагноза подагры:

■концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови у мужчин выше 0,48 ммоль/л, у женщин выше 0,38 ммоль/л;

■наличие подагрических узелков (тофусов);

■обнаружение кристаллов уратов в синовиальной жидкости или тканях;

■наличие в анамнезе острого артрита, сопровождавшегося сильной болью, начавшегося внезапно и стихнувшего в течение 1−2 дней.

Диагноз подагры считают достоверным, если обнаруживают по крайней мере два любых признака.

Вторичная подагра может развиться при лейкозах, витамин В12-дефи- цитной анемии, полицитемии, иногда при некоторых острых инфекциях (пневмония, рожистое воспаление, скарлатина, туберкулёз), заболеваниях печени и жёлчных путей, сахарном диабете с ацидозом, хронической экземе, псориазе, крапивнице, заболеваниях почек, ацидозе, острой алкогольной интоксикации (вторичная «подагра алкоголика»).

Диагностическое значение определения содержания мочевой кислоты в крови при почечной недостаточности минимально.

Мочевая кислота в моче

Мочевая кислота, выводимая с мочой, отражает поступление пуринов

спищей и распад эндогенных пуриновых нуклеотидов. Приблизительно 70% общего количества мочевой кислоты организма выводится с мочой. Клиренс мочевой кислоты составляет 10% профильтрованного количества. Почечная экскреция мочевой кислоты является производной профильтрованного количества, которое почти полностью реабсорбируется в проксимальном канальце, а также секреции и реабсорбции в дистальном канальце. Референтные величины содержания мочевой кислоты в моче представлены в табл. 4-13.

Определение мочевой кислоты в моче необходимо проводить совместно

сеё определением в крови. Это позволяет во многих случаях установить патологический механизм, лежащий в основе подагры у больного (избыточная продукция мочевой кислоты в организме или нарушение её выведения). Признаком гиперпродукции мочевой кислоты в организме считают её выведение с мочой более 800 мг/сут в случае проведения исследования без ограничения в диете или 600 мг/сут при малопуриновой диете. Перед проведением исследования следует убедиться в нормальной функции

Биохимические исследования ■ 191

почек (в случае снижения клиренса креатинина уменьшение экскреции мочевой кислоты не исключает её гиперпродукции), а также исключить возможные влияния ЛС на выведение уратов. При нарушении выведения высокая концентрация мочевой кислоты в крови не сопровождается повышением её содержания в моче.

Таблица 4-13. Референтные величины содержания мочевой кислоты в моче

Вид диеты		Содержание мочевой кислоты
		мг/сут	ммоль/сут
Обычная диета		250−750	1,48−4,43
Беспуриновая диета:
мужчины		До 420	До 2,48
женщины		До 400	До 2,36
Диета с низким содержанием пуринов:
мужчины		До 480	До 2,83
женщины		До 400	До 2,36
Диета с высоким содержанием пуринов		До 1000	До 5,90
Определение механизма развития	подагры помогает		клиницисту

и в выборе схемы лечения больного. При повышенной продукции мочевой кислоты назначают ингибиторы ксантиноксидазы — фермента, играющего ключевую роль в образовании мочевой кислоты в организме. Дозу препарата (аллопуринол) следует подбирать таким образом, чтобы снижение урикемии составляло не более 35,7−47,6 мкмоль/л. При нарушении выделения мочевой кислоты назначают или увеличивают дозу урикозурических средств, блокирующих канальцевую реабсорбцию мочевой кислоты в почках, или применяют эти ЛС в сочетании с диетотерапией. При назначении урикозурических средств следует помнить, что усиление экскреции мочевой кислоты повышает риск образования уратных камней, который можно уменьшить назначением обильного питья.

В первые месяцы (1−4 мес) терапии подагры основным критерием эффективности считают достижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у мужчин ниже 0,36 ммоль/л (в идеале 0,24−0,30 ммоль/л), у женщин — ниже 0,3 ммоль/л. Если концентрация мочевой кислоты не уменьшается ниже 0,4 ммоль/л, растворения уратов во внеклеточной жидкости и тканях не происходит и сохраняется опасность прогрессирования подагры.

Аммиак в сыворотке крови

Аммиак — продукт белкового обмена, образуется во всех тканях. Самое большое количество аммиака (80%) образуется внутри кишечника под воздействием бактерий. Азотистые соединения типа аминокислот, мочевой кислоты, мочевины в присутствии бактериальных ферментов (протеазы, уреазы, аминовой оксидазы) метаболизируются до аммиака. Аммиак образуется также в клетках слизистой оболочки кишечника из глутамина. Метаболизм аммиака до мочевины происходит в печени в ходе орнитинового цикла. Этот процесс может нарушаться как в результате гиперпродукции аммиака в кишечнике, так, вследствие уменьшения его преобразования