Кишкун А.А

552 ■ Глава 9

Кортикоэстромы — опухоли коры надпочечников, продуцирующие в большом количестве эстрогены, — вызывают синдром феминизации. Эти очень редкие опухоли в большинстве случаев представлены карциномами, реже аденомами. В плазме крови и моче резко повышено содержание эстрогенов (эстрадиола), с мочой экскретируется большое количество 17-КС.

Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться содержание 17-КС в моче, представлены в табл. 9-9.

Таблица 9-9. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация 17-КС в моче

Увеличение концентрации	Снижение концентрации
Синдром Иценко−Кушинга	Болезнь Аддисона
АГС	Гипофункция гипофиза
Андрогенпродуцирующие опухоли коры надпо-	Повреждение паренхимы
чечников	печени
Вирилизирующие опухоли коры надпочечников	Гипопитуитаризм
Опухоли яичек	Гипотиреоз
Синдром Штейна−Левенталя	Нефроз
Аденома и рак надпочечников	Кахексия
Синдром эктопической продукции АКТГ	Применение резерпина,
Применение анаболических стероидов, произ-	бензодиазепинов, дексамета-
водных фенотиазина, пенициллина, производ-	зона, эстрогенов, пероральных
ных наперстянки, спиронолактона, корти-	контрацептивов, ГК
котропина, гонадотропинов, цефалоспоринов,
тестостерона

Функциональное состояние щитовидной железы

Заболевания щитовидной железы по распространённости занимают второе место среди эндокринных заболеваний после сахарного диабета. Они развиваются в результате нарушений регуляции функции щитовидной железы, изменений биосинтеза тиреоидных гормонов или их действия

втканях.

Для образования тиреоидных гормонов необходимы неорганический йод

и аминокислота тирозин. Ежедневно 30−40% потребляемого с пищей йода концентрируется в щитовидной железе вместе с йодом, образующимся

врезультате периферического разрушения тиреоидных гормонов. Остатки йода выделяются с мочой. В организме он находится в виде неорганического йода и в связанной с белком форме. При необходимости йод захватывается щитовидной железой и окисляется в молекулярный йод, который

соединяется со специфическим белком — тиреоглобулином. В свободной форме остаётся 1−2% йода. Йод концентрируется в щитовидной железе как

вколлоиде фолликулов, так и в эпителиальных клетках. Протеолитическое

расщепление тиреоглобулина приводит к освобождению T4 и T3, а также выделению йодированных аминокислот — моно- и дийодтирозина. T4 и T3

вкрови обратимо связаны со специфическим белком — тироксинсвязыва-

Гормональные исследования ■ 553

ющим глобулином (ТСГ). Когда содержание тиреоидных гормонов повышается, избыток связывается с другими белками — преальбумином и альбумином. В крови создаётся равновесие между связанными и свободными гормонами. Связанные с белком T4 и T3 представляют своего рода депо гормонов, из которого они освобождаются по мере необходимости. Биологический эффект оказывают только свободные гормоны крови.

Функция щитовидной железы находится под контролем ТРГ, секретируемого гипоталамусом. Секреция ТТГ стимулируется ТРГ (рис. 9-3), который,

Рис. 9-3. Регуляция секреции гормонов щитовидной железы

554 ■ Глава 9

выделяясь клетками гипоталамуса, связывается с мембранными рецепторами клеток гипофиза, активируя аденилатциклазу и вызывая пролиферацию железистых клеток аденогипофиза. Под влиянием ТТГ тиреоглобулин переходит в фолликулярные клетки щитовидной железы, затем гидролизуется протеолитическими ферментами с образованием T4 и T3. Изменение чувствительности тиреотрофов аденогипофиза к стимулирующему действию ТРГ в зависимости от концентрации свободных тиреоидных гормонов

вкрови — основной механизм регуляции функции щитовидной железы. Тиреоидные гормоны влияют на различные метаболические процессы

ворганизме. Они повышают утилизацию углеводов, потенцируя действие инсулина, увеличивают поглощение глюкозы мышцами. В физиологических количествах тиреоидные гормоны стимулируют белковый синтез, в том числе и синтез специфических ферментов; повышают липолиз и окисление жирных кислот; потенцируют действие некоторых гормонов.

Нарушение функции щитовидной железы приводит к развитию симптомов, вызванных нарушением обмена.

Тиреотропный гормон в сыворотке крови

Референтные величины концентрации ТТГ в сыворотке крови: новорождённые — 1−39 мМЕ/л, взрослые — 0,4−4,2 мМЕ/л.

ТТГ — гликопротеин, выделяемый аденогипофизом. Действует главным образом на щитовидную железу, стимулируя синтез T4 и T3 и выделение их в кровь.

Для определения содержания ТТГ в сыворотке крови используют РИА, ИФА и иммунофемилюминесцентный анализ. Последний метод основан на применении моноклональных АТ к ТТГ и усилении хемилюминесценции, его чувствительность на два порядка превышает чувствительность РИА и на один порядок — ИФА. Современные диагностические наборы третьего поколения позволяют обнаруживать концентрации ТТГ менее 0,01 мМЕ/л, поэтому с их помощью удаётся чётко разграничивать гипертиреоз (содержание ТТГ снижено) и эутиреоз (содержание ТТГ в норме). Именно с определения уровня ТТГ следует начинать диагностику при подозрении на отклонения в гормональной активности щитовидной железы.

При гипотиреозе концентрация ТТГ повышается. Диагноз подтверждают низкие концентрации свободного тироксина (сT4), T4, T3 в крови. В случаях субклинического лёгкого гипотиреоза, когда уровень сT4 и T4 в крови находится в пределах нормы, выявление повышенного содержания ТТГ приобретает решающее значение. Низкий уровень ТТГ при гипотиреозе свидетельствует о недостаточности гипофиза или гипоталамуса и исключает первичное нарушение функции щитовидной железы. Определение ТТГ имеет важное значение для мониторинга больных гипотиреозом, ежедневно получающих заместительную терапию левотироксином натрия. Определяя концентрацию ТТГ, можно оптимизировать дозу принимаемого препарата.

При гипертиреозе синтез и секреция ТТГ подавлены. В результате первичный гипертиреоз (заболевания щитовидной железы) характеризуется повышенным содержанием тиреоидных гормонов (T4, T3) в крови и недостатком ТТГ.

Гормональные исследования ■ 555

Концентрация ТТГ повышается при тиреотропинсекретирующих опухолях гипофиза (в 90% случаев макроаденомы, размером более 10 мм). Вместе с тем необходимо помнить, что длительно существующий гипотиреоз может приводить к гиперплазии гипофиза с образованием псевдоопухоли, поэтому всем пациентам, прежде чем проводить операцию на гипофизе, необходимо исследовать концентрацию сT4. Повышенные значения сT4 свидетельствуют в пользу аденомы гипофиза, низкие —

огипотиреозе.

Основные заболевания и состояния, при которых наиболее часто выяв-

ляют изменения концентрации ТТГ в крови, представлены в табл. 9-10.

Таблица 9-10. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация ТТГ в сыворотке крови

Увеличение концентрации	Снижение концентрации
Первичная гипофункция щитовидной	Первичная гиперфункция щитовидной
железы	железы
Подострый тиреоидит	Гипоталамо-гипофизарная
Тиреоидит Хашимото	недостаточность
Опухоль гипофиза	Опухоль гипофиза
Эктопическая секреция при опухолях	Травма гипофиза
лёгкого, молочной железы	Послеродовый некроз гипофиза
Эндемический зоб	Синдром Иценко−Кушинга
Воспаление щитовидной железы	Применение ацетилсалициловой
Состояние после йодотерапии	кислоты, гепарина, гормонов
Рак щитовидной железы	щитовидной железы, ГК

Общий трийодтиронин в сыворотке крови

Референтные величины концентрации T3 в сыворотке крови — 1,08− 3,14 нмоль/л.

T3 образуется и синтезируется щитовидной железой, но основное количество T3 образуется вне щитовидной железы при дейодировании T4. Приблизительно 99,5% T3, циркулирующего в крови, связано с белками. Время полувыведения из крови составляет 24−36 ч. Активность T3 в 3−5 раз превышает активность T4.

Определение T3 весьма информативно при T3-тиреотоксикозе, так как в ряде случаев концентрация T4 существенно не изменяется (резко повышена только концентрация T3).

При миеломе, продуцирующей большое количество IgG, а также при тяжёлых заболеваниях печени регистрируются ложноповышенные величины концентрации T3.

У пожилых людей, а также у больных с тяжёлыми соматическими заболеваниями нередко наблюдают так называемый синдром низкого T3 — снижение его концентрации в сыворотке крови при нормальном содержании T4. Синдром низкого T3 у данного контингента лиц не является признаком гипотиреоза.

Основные заболевания и состояния, при которых наиболее часто выявляют изменения концентрации T3 в крови, представлены в табл. 9-11.

556 ■ Глава 9

Таблица 9-11. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация T3 в сыворотке крови

Увеличение концентрации	Снижение концентрации
Тиреотоксикоз	Послеоперационные состояния и тяжёлые
Недостаток йода	заболевания
Состояние после лечения препара-	Гипофункция щитовидной железы
тами радиоактивного йода	Острый и подострый тиреоидит
Эндемический зоб	Применение андрогенов, дексаметазона,
Синдром Пендреда	пропранолола, салицилатов, производных
Применение эстрогенов, перораль-	кумарина
ных контрацептивов, метадона,
героина

Общий тироксин в сыворотке крови

T4 — основной гормон щитовидной железы. Его концентрация в крови превышает таковую T3 в 60 раз. Время полувыведения составляет 5−7 дней. Референтные величины концентрации общего T4 в сыворотке крови представлены в табл. 9-12.

Таблица 9-12. Референтные величины концентрации общего T4 в сыворотке крови

Возраст	T4, нмоль/л
Новорождённые:	95−168
0−5 дней	152−292
11−15 дней	126−214
>15 дней	93−186
Дети:
1−5 лет	94−194
5−10 лет	83−172
Взрослые 10−60 лет
Мужчины	59−155
Женщины	71−142
>60 лет	65−138

У большей части больных при клинически выраженном гипертиреозе содержание T4 в крови повышено, а при гипотиреозе снижено. Вместе с тем в ряде случаев концентрация T4 в крови не отражает функциональное состояние щитовидной железы. К ним относятся состояния, при которых изменяется концентрация ТСГ. Например, концентрация T4 в крови может быть повышена при увеличении ТСГ. Последнее может быть обусловлено генетически детерминированным увеличением содержания ТСГ, а также беременностью, приёмом контрацептивов, содержащих производные эстрадиола, терапией эстрогенами. В то же время концентрация T4 в крови может быть снижена за счёт уменьшения связывающей способности ТСГ. К этому приводят следующие патологические состояния: хронические тяжёлые заболевания печени, нефротический синдром, генетически

Гормональные исследования ■ 557

детерминированное снижение синтеза ТСГ. Терапия андрогенами также уменьшает связывающую способность ТСГ. В старческом возрасте у 20% людей с эутиреоидным состоянием концентрация в крови ТСГ снижается, что, в свою очередь, ведёт к уменьшению уровня T4.

Временное повышение концентрации общего T4 (псевдодисфункция щитовидной железы) наблюдают почти у 20% больных, поступающих в психиатрические клиники. Концентрация общего T4 может повышаться и при других заболеваниях, не связанных с изменением функции щитовидной железы. У таких пациентов T4 обычно нормализуется через несколько дней без лечения. В пользу псевдодисфункция щитовидной железы свидетельствует сниженная концентрация общего T3 и нормальное содержание ТТГ.

Повышение концентраций общего T4 (и общего T3) без явлений тиреотоксикоза возможна при редком наследственном заболевании — генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам. Несмотря на повышение концентраций T4, сT4, T3 и свободного трийодтиронина (сT3), у больных имеется эутиреоидное состояние, а у некоторых даже лёгкий гипотиреоз.

Основные заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация T4 в сыворотке крови, представлены в табл. 9-13.

Таблица 9-13. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация T4 в сыворотке крови

	Увеличение концентрации	Снижение концентрации
	Гипертиреоз	Гипофункция щитовидной железы
	Острый тиреоидит	(микседема)
	Беременность	Повышенная потеря белка
	Ожирение	(почечный синдром)
		Синдром Иценко−Кушинга
	Гепатит
		Значительный дефицит йода
	Применение эстрогенов (пероральных
		Физическая нагрузка
	контрацептивов), героина, тиреоидных
	препаратов	Пангипопитуитаризм
		Потеря белка через ЖКТ
		Применение ГК, резерпина,
		сульфаниламидов, пенициллина,
		йодида калия, андрогенов

Свободный трийодтиронин в сыворотке крови

Референтные величины сT3 в сыворотке крови — 4−7,4 пмоль/л.

На сT3 приходится 0,3% его общего количества в крови. Фракция сT3 обеспечивает весь спектр метаболической активности. сT3 — продукт метаболического превращения T4 вне щитовидной железы. Следует подчеркнуть, что дейодирование T4 с образованием T3 идет более интенсивно в переднем гипофизе, чем в периферических тканях. В связи с этим определение уровня сT4 в сыворотке имеет большое значение в оценке состояния регуляции секреции ТТГ по принципу обратной связи. Содержание сT3 не зависит от концентрации ТСГ, поэтому его определение очень информативно для оценки тиреоидного статуса при изменении содержания ТСГ.

Определение концентрации сT3 оправдано при первичной диагностике и длительном мониторинге больных с тиреотоксикозом, развившимся

558 ■ Глава 9

вйоддефицитной местности, при котором возможно подавление образова-

ния ТТГ при изолированной гиперпродукции только T3 и неизменённом уровне T4 (T3-токсикоз). В условиях лёгкого дефицита йода это состояние нередко наблюдают при диффузном токсическом зобе (до 25% случаев).

В случае гипертиреоза концентрация сT3 повышается, а при гипотиреозе снижается.

Основные заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация сT3 в сыворотке крови, представлены в табл. 9-14.

Таблица 9-14. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация сT3 в сыворотке крови

Увеличение концентрации	Снижение концентрации
Тиреотоксикоз, недостаток йода	Послеоперационные состояния
Состояние после лечения препаратами	и тяжёлые заболевания
радиоактивного йода	Гипофункция щитовидной железы
Эндемический зоб	Острый и подострый тиреоидит
Синдром Пендреда	Приём андрогенов, дексаметазона,
Применение эстрогенов, пероральных	пропранолола, салицилатов, производ-
контрацептивов, метадона, героина	ных кумарина

Свободный тироксин в сыворотке крови

Референтные величины сT4 в сыворотке крови — 10−35 нмоль/л.

На сT4 приходится 0,03% от его общего количества в крови. При нормальном функционировании щитовидной железы механизмы, осуществляющие регуляцию её функции, работают таким образом, что содержание сT4 не зависит от концентрации ТСГ. Именно это обстоятельство позволяет использовать сT4 в качестве наиболее адекватного и прямого маркёра гормональной функции щитовидной железы.

При гипертиреозе концентрация сT4 в крови повышается, а при гипотиреозе снижается. Повышение уровня сT4 регистрируют у больных, получающих заместительную терапию левотироксином натрия. Определение сT4 имеет преимущества для диагностики вторичного/третичного гипотиреоза, связанного с патологией на гипоталамо-гипофизарном уровне, когда концентрация ТТГ вопреки ожидаемому снижению может быть в пределах нормы или даже парадоксально повышаться (за счёт аномалии структуры молекулы ТТГ).

Независимость концентрации сT4 от содержания ТСГ позволяет использовать его в качестве надёжного диагностического параметра при всех состояниях, сопровождающихся изменением концентрации ТСГ. В связи с этим анализ сT4 незаменим при беременности, у женщин, принимающих пероральные контрацептивы или получающих эстрогены или андрогены, а также у лиц с наследственно обусловленным повышением или снижением концентрации ТСГ. ЛС (салицилаты, фенитоин), которые искажают результаты определения T4, не влияют на истинное содержание сT4. В ряде случаев тест сT4 необходимо дополнять другими маркёрами: T3, сT3, ТТГ.

Основные заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация сT4, представлены в табл. 9-15.

Гормональные исследования ■ 559

Таблица 9-15. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация сT4 в сыворотке крови

	Увеличение концентрации	Снижение концентрации
	Гипертиреоз	Гипофункция щитовидной железы (микседема)
	Острый тиреоидит	Повышенная потеря белка (почечный синдром)
	Беременность	Синдром Иценко−Кушинга
	Ожирение	Приём андрогенов
	Гепатит	Значительный дефицит йода
	Применение эстрогенов	Физическая нагрузка
	(пероральных контрацептивов),	Пангипопитуитаризм
	тиреоидных препаратов,
		Потеря белка через ЖКТ
	гепарина, производных имида-
		Применение ГК, резерпина, сульфаниламидов,
	зола
		пенициллина, йодида калия
		Резекция щитовидной железы
		Рак щитовидной железы
		Передозировка тиреостатиками

Тиреоглобулин в сыворотке крови

Референтные величины концентрации тиреоглобулина в сыворотке крови — 3−42 нг/мл (мкг/л).

Тиреоглобулин — предшественник гормонов щитовидной железы T3 и T4, используют в качестве маркёра новообразований в щитовидной железе, а у больных с удалённой щитовидной железой или подвергнувшихся лечению радиоактивным йодом, — для оценки эффективности проведённого лечения. Рецидивы доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы сопровождается повышением концентрации тиреоглобулина в крови у большинства больных. Концентрация тиреоглобулина повышена у больных с подострым тиреоидитом, а также у больных при рецидивах хронических неспецифических тиреоидитов.

Основные заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация тиреоглобулина, представлены в табл. 9-16.

Таблица 9-16. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация тиреоглобулина в сыворотке крови

Увеличение концентрации	Снижение концентрации
Опухоли щитовидной железы	Передозировка гормонов
Подострый тиреоидит	щитовидной железы
Аденома щитовидной железы
Гипертиреоз
Метастазы рака щитовидной железы
Эндемический зоб
Недостаток йода
Болезнь Грейвса
Состояние после лечения радиоактивным йодом

560 ■ Глава 9

Тироксинсвязывающий глобулин в сыворотке крови

Референтные величины концентрации ТСГ в сыворотке крови у взрослых — 13,6−27,2 мг/л; при беременности (более 5 мес) — 56−102 мг/л. Способность ТСГ связывать T4 у взрослых — 100−250 мкг/л.

ТСГ связывает основную массу T3 (80%) (остальные 20% транспортируются альбумином и преальбумином — по 10%) и T4 (75%) [Гончаров Н.П., 1995]. 10% T4 связывает альбумин, 15% — преальбумин.

Тест на ТСГ полезен для дифференциальной диагностики изменений концентраций T3 и T4 при первичных заболеваниях щитовидной железы

ив результате первичного изменения ТСГ.

Основные заболевания и состояния, при которых изменяется концентра-

ция ТСГ, представлены в табл. 9-17.

Таблица 9-17. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация ТСГ в сыворотке крови

Увеличение концентрации	Снижение концентрации
Инфекционный гепатит	Тяжёлые заболевания
ОПП	Хирургический стресс
Гипотиреоз	Недостаточность белкового питания
Беременность	Мальабсорбция различной этиологии
Применение эстрогенов, фено-	Энтеропатии с потерей белка
тиазинов, пероральных контра-	Нефротический синдром
цептивов, метадона	Активная акромегалия
	Гипофункция яичников
	Генетическая обусловленность
	Применение андрогенов, ГК в больших
	дозах, кортикотропина, фенитоина

Кальцитонин в сыворотке крови

Референтные величины концентрации кальцитонина в сыворотке крови — менее 150 пг/мл (нг/л).

Кальцитонин — пептидный гормон, состоящий из 32 аминокислот и продуцируемый клетками парафолликулярного эпителия (С-клетками) щитовидной железы. Период полураспада гормона составляет 5−8 мин. В норме кальцитонин участвует в регуляции кальциевого обмена, являясь физиологическим антагонистом ПТГ. В остеоцитах он ингибирует ферменты, разрушающие костную ткань, в клетках почечных канальцев кальцитонин вызывает повышенный клиренс и выделение Са2+, фосфатов, Mg2+, К+, Nа+ и тем самым способствует снижению концентрации Са2+ в крови. Синтез и высвобождение кальцитонина регулирует концентрация Са2+ в крови: её повышение стимулирует синтез и секрецию гормона, а снижение ингибирует эти процессы. Кроме того, секрецию кальцитонина стимулируют гастрин и глюкагон.

В клинической практике определение кальцитонина необходимо для диагностики медуллярного рака щитовидной железы, поскольку при этом заболевании его содержание в крови значительно возрастает, а также для

Гормональные исследования ■ 561

комплексной оценки нарушений кальциевого обмена (совместно с ПТГ и ви-

тамином D3).

Определение кальцитонина имеет исключительное значение для диагностики медуллярного рака щитовидной железы. Повышение базальной и стимулированной концентрации кальцитонина в сыворотке крови при проведении провокационного теста с пентагастрином — основной диагностический критерий медуллярной карциномы щитовидной железы, результаты исследования коррелируют со стадией заболевания и величиной опухоли. У 70% больных базальная концентрация кальцитонина находится

впределах 500−2000 пг/мл; у 30% — в пределах нормы или незначительно превышает нормальные показатели. После введения пентагастрина концентрация кальцитонина повышается почти у всех больных медуллярным раком щитовидной железы. Если базальный уровень исходно повышен, то при проведении теста с пентагастрином его концентрация повышается

вкрови в 10−20 раз. В случаях, если базальный уровень кальцитонина находится на нижних границах нормы или не определяется, а после стимуляции пентагастрином значительно повышается, но не выходит за пределы нормы, следует заподозрить раннюю стадию медуллярного рака либо гиперплазию С-клеток щитовидной железы. У некоторых больных в качестве стимулятора следует использовать инфузионное введение препаратов кальция, так как опухоли могут не реагировать на пентагастрин.

Стойкое повышение содержания кальцитонина в крови после удаления опухоли у больных с медуллярным раком щитовидной железы может указывать на нерадикальность операции или на наличие отдалённых метастазов. Быстрый подъём уровня кальцитонина после операции свидетельствует о рецидиве заболевания.

Повышение концентрации кальцитонина в крови возможно при незлокачественных заболеваниях лёгких, остром панкреатите, гиперпаратиреозе, пернициозной анемии, болезни Педжета. Увеличение концентрации

кальцитонина также наблюдают при злокачественных новообразованиях молочной железы, желудка (наиболее часто при синдроме Золлингера−Эллисона), почек, печени.

Оценка гормонального статуса щитовидной железы

Оценка гормонального статуса щитовидной железы позволяет выявить три её функциональных статуса: гиперфункция, гипофункция и эутиреоидное состояние. Определение ТТГ совместно с сT4 — один из ведущих «стратегических» маркёров при оценке гормонального статуса щитовидной железы. Алгоритмы оценки результатов исследования отражены на рис. 9-4. ТТГ считают наиболее чувствительным индикатором функции щитовидной железы. Увеличение его содержания в сыворотке крови — маркёр первичного гипотиреоза, а снижение или полное отсутствие — наиболее существенный показатель первичного гипертиреоза. Определение сT4 является наиболее информативно у больных с подозрением на аномалии связывающих протеинов и позволяет оценивать истинное содержание T4

ворганизме. Совместное определение ТТГ и сT4 имеет важное значение для подбора адекватной терапии выявленных нарушений функции щитовидной железы. Дозу препаратов тиреоидных гормонов, которые используются

влечении гипотиреоза, подбирают соответственно концентрации ТТГ в кро-