Кишкун А.А

572 ■ Глава 9

■Если отношение превышает 60% — проба в основном содержит мономерный пролактин.

■Значения 40−60% («серая зона») — проба содержит как мономерный пролактин, так и макропролактин и/или олигомеры пролактина. Следует сообщить клиницисту, что необходимо повторное исследование крови пациента (например, с помощью фильтрационной хроматографии в геле или другой тест-системы).

■Отношение менее 40% указывает, что в пробе содержится макропро-

лактин и/или олигомеры пролактина. Результат следует сопоставить с клиническими данными.

До настоящего времени клиническое значение различных форм пролактина остаётся не ясным.

Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться концентрация пролактина в крови, представлены в табл. 9-23.

Таблица 9-23. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация пролактина в сыворотке крови

	Увеличение концентрации	Снижение концентрации
	Пролактинпродуцирующие опухоли гипофиза	Хирургическое удаление
	Идиопатическая гиперлактинемия (у женщин —
		гипофиза
	нарушение менструаций и бесплодие; у мужчин —	Рентгенотерапия
	импотенция)
		Лечение бромокриптином
	Гипофункция щитовидной железы
		Применение T4
	Почечная недостаточность
		Факторы, вызывающие
	Повреждение грудной клетки
		гипергликемию
	Травма, хирургическое вмешательство
	Опоясывающий лишай
	Применение производных фенотиазина, галопе-
	ридола, имипрамина, метилдофы, больших доз
	эстрогенов, пероральных контрацептивов, аргинина,
	опиатов, постинсулиновая гипогликемия

Половые стероидные гормоны

По биологическому действию, а также последовательности и количеству углеродных атомов (18, 19, 21) в их молекулах половые стероиды делят на три основные группы.

■С18 — эстрогены (основные представити — эстрадиол, эстрон, эстриол).

■С19 — андрогены (основной представитель — тестостерон).

■С21 — гестагены (основной представитель — прогестерон).

Вженском организме наиболее важные половые стероиды образуются

вяичниках и коре надпочечников, а во время беременности — в плаценте. Основные половые стероиды мужского организма (андрогены) синтезируются в яичках и, в небольшом количестве, в коре надпочечников.

Все половые стероиды и гормоны коры надпочечников являются производными ХС. Стероиды липофильны, что обусловливает их низкую растворимость в воде, поэтому в крови 95% стероидных гормонов находятся в связанном состоянии со специфическими транспортными белками. С помощью транспортных белков гормоны переносятся к своим органам-

Гормональные исследования ■ 573

мишеням. Только свободные, не связанные с белком стероиды обладают биологическим действием. Стероидсвязывающий глобулин (ССГ) специфично связывает эстрадиол и андрогены с и высокой аффинностью, в то время как кортикостероидсвязывающий глобулин связывает прогестерон и ГК. Помимо своей транспортной функции, гормонсвязывающие белки защищают стероиды от метаболической инактивации по пути от секретирующей железы к органу-мишени.

ЭСТРОГЕНЫ

Наиболее активный из эстрогенов в организме человека — эстрадиол, далее следуют эстрон и эстриол. Эстрогены продуцируются главным образом гранулёзными клетками яичника. Секреция эстрогенов усиливается в ответ на выход ФСГ из гипофиза. В гипоталамусе и гонадотрофах передней доли гипофиза возросший уровень эстрадиола в крови подавляет секрецию ГРГ и ФСГ, кроме этого, фолликулярные клетки продуцируют ингибин, который тормозит секрецию ФСГ.

Эстрадиол в сыворотке крови

Эстрадиол — главный представитель эстрогенов, обладающий наивысшей биологической активностью. Эстрон образуется из эстрадиола ферментативным путём и обладает менее выраженной биологической активностью (ввиду низкой способности связываться с рецепторами клеток). В течение беременности эстрон может определяться в нарастающих концентрациях. В этом случае гормон синтезируется из ДГЭАС, образующегося в коре надпочечников плода. Таким образом, эстрон является одним из показателей, характеризующих состояние плода.

Вженском организме эстрадиол синтезируется в яичниках, в оболочке

игранулёзных клетках фолликулов. В лютеиновую фазу менструального цикла эстрадиол синтезируется исключительно клетками оболочки фолликула, в то время как гранулёзные клетки лютеинизируются и переключаются на синтез прогестерона. При наступлении беременности массированная продукция эстрогенов осуществляется плацентой. К другим местам синтеза эстрогенов, прежде всего эстрона в постменопаузе, относится кора надпочечников и периферическая жировая ткань, ввиду их способности ароматизировать андрогены. Определение концентрации эстрадиола необходимо для оценки функции яичников. Референтные величины концентрации эстрадиола в сыворотке крови приведены в табл. 9-24.

Таблица 9-24. Референтные величины концентрации эстрадиола в сыворотке крови

Возраст	Эстрадиол, пг/мл
Дети младше 11 лет	<15
Женщины:
фолликулиновая фаза	20−350
фаза овуляции	150−750
лютеиновая фаза	30−450
период менопаузы	<20
Мужчины	10−50

574 ■ Глава 9

Рис. 9-7. Изменение концентрации эстрадиола в сыворотке крови в течение нормального менструального цикла

Достоверных подтверждений наличия секреции эстрогенов в мужском организме не обнаружено, обычно они образуются из тестостерона.

Органы-мишени эстрогенов у женщин включают матку, влагалище, вульву, фаллопиевы трубы и молочные железы. Эстрогены отвечают за развитие вторичных половых признаков и определяют характерные физические и психические особенности женщин. Эстрогены вызывают закрытие эпифизарных точек роста.

Изменения концентрации эстрадиола в течение нормального менструального цикла отражены на рис. 9-7. Уровень эстрадиола остаётся низким в начале и середине фолликулиновой фазы менструального цикла. За 3−5 дней до возникновения пика ЛГ уровень эстрадиола начинает расти и достигает максимальных значений приблизительно за 12 ч до пика ЛГ. После резкого падения до наименьших значений, наблюдаемых спустя 48 ч после пика ЛГ, уровень эстрадиола начинает снова подниматься (двуфазная прогрессия). Максимальная концентрация достигается на 9-й день после овуляции, и затем к концу цикла концентрация гормона вновь падает по мере атрезии жёлтого тела.

Низкая концентрация эстрадиола в крови характерна для заболеваний гипоталамуса или гипофиза; высокую концентрацию наблюдают при эстрогенсекретирующих опухолях или фолликулярных кистах яичников,

втаких случаях избыток эстрадиола подавляет секрецию ЛГ и ФСГ, приводя к ановуляции. Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться концентрация эстрадиола в крови, представлены

втабл. 9-25.

Гормональные исследования ■ 575

Таблица 9-25. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация эстрадиола в сыворотке крови

Увеличение концентрации	Снижение концентрации
Гинекомастия	Синдром Тернера
Маточные кровотечения в период менопаузы	Первичный и вторичный
Эстрогенопродуцирующие опухоли	гипогонадизм
Цирроз печени
Феминизация у детей
Применение гонадотропинов, кломифена,
эстрогенов

ГЕСТАГЕНЫ

Гестагены (прогестациональные стероиды) продуцируются в яичниках, яичках, в коре надпочечников, а во время беременности — в плаценте. Действие гестагенов направлено на осуществление нормальной репродуктивной функции организма. Основной представитель этой группы гормонов — прогестерон.

Прогестерон в сыворотке крови

Прогестерон способствует пролиферации слизистой оболочки матки, облегчает имплантацию оплодотворённого яйца. Прогестерон синтезируется жёлтым телом, а во время беременности главным его источником становится плацента. Измерение концентрации прогестерона в крови проводят с целью подтверждения или исключения овуляции во время менструального цикла. Референтные величины концентрации прогестерона в сыворотке крови представлены в табл. 9-26.

Таблица 9-26. Референтные величины концентрации прогестерона в сыворотке крови

Возраст	Прогестерон, нмоль/л
Женщины:
фолликулиновая фаза	0,5−2,2
фаза овуляции	3,1−7,1
лютеиновая фаза	6,4−79,5
период менопаузы	0,06−1,3
Беременность:
9−16 нед	32,6−139,9
16−18 нед	62,0−262,4
28−30 нед	206,7−728,2
предродовой период	485,8−1104
Мужчины	0,4−3,1

Главный орган-мишень прогестерона — матка. Гормон вызывает секреторную трансформацию пролиферативно утолщённого эндометрия, тем самым обеспечивая его готовность к имплантации оплодотворённой яйцеклетки. Более того, прогестерон несёт на себе важную контрольную функцию в системе гонадотропины−гонадные стероиды и вызывает стимуляцию теплового центра. Это вызывает повышение температуры тела на 0,5 °C в лютеиновую фазу менструального цикла после овуляции.

576 ■ Глава 9

Рис. 9-8. Изменение концентрации прогестерона в сыворотке крови в течение нормального менструального цикла

Изменения концентрации прогестерона в течение нормального менструального цикла представлены на рис. 9-8. До момента окончания пика ЛГ концентрация прогестерона остаётся крайне низкой. Тем не менее одновременно с пиком ЛГ в середине цикла наблюдается небольшой, но значимый подъём концентрации прогестерона, с последующим снижением. Параллельно с эстрадиолом уровень прогестерона начинает снова подниматься во вторую половину цикла. Это означает, что лютеинизация завершена. К концу цикла концентрация прогестерона снова падает и достигает значений первой, фолликулиновой фазы, в которой воздействие жёлтого тела практически отсутствует. Это резкое падение концентрации прогестерона вызывает менструальное кровотечение.

Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться концентрация прогестерона в сыворотке крови, представлены в табл. 9-27.

Таблица 9-27. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация прогестерона в сыворотке крови

Увеличение концентрации	Снижение концентрации
Беременность	Угроза выкидыша
Опухоли надпочечника и яичек	Синдром галактореи-аменореи
Применение прогестерона и его аналогов	Применение ампициллина, дино-
Липидоклеточная опухоль яичника	проста, эстрадиола, пероральных
Текалютеиновая киста	контрацептивов
Пузырный занос
Хорионэпителиома яичника

Гормональные исследования ■ 577

АНДРОГЕНЫ

Главные представители андрогенов в женском организме — тестостерон, андростендион и ДГЭАС. Андрогены стимулируют рост волос на лобке и подмышечных впадинах, повышают либидо и оказывают влияние на размер клитора и больших половых губ. Андрогены модулируют продукцию гонадотропинов в передней доле гипофиза.

В организме мужчин главные представители андрогенов — тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). Большая часть тестостерона в сыворотке крови связана с ССГ (приблизительно 60%). Доля свободного тестостерона составляет 1−3%, а доля тестостерона, связанного с альбумином, — приблизительно 40%. В органы-мишени (простата, семенные пузырьки и кожа) может проникать только свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином. Достигнув органа-мишени и проникнув внутрь клеток, тестостерон при помощи 5α-редуктазы превращается в ДГТ (основное количество образуется в предстательной железе), и только после этого ДГТ оказывает свой биологический эффект. В других органах-мишенях, таких как мышцы и почки, эффект андрогенов осуществляется напрямую. Гиперандрогенемия у женщин ведёт к вирилизации и нарушениям фертильности. Это обусловливает важность определения андрогенов в диагностике женского бесплодия.

Тестостерон в сыворотке крови

Тестостерон — андрогенный гормон, ответственный за вторичные половые признаки у мужчин. Важнейший источник тестостерона — клетки Ляйдига семенников. Тестостерон поддерживает сперматогенез, стимулирует рост и функционирование добавочных половых желёз, а также развитие полового члена и мошонки. Гормон обладает анаболическим эффектом, главным образом в отношении костей и мышц. За счёт непосредственного воздействия на костный мозг, а также путём активации синтеза эритропоэтина в почках тестостерон стимулирует эритропоэз. Гормон также необходим для поддержания либидо и потенции. Синтез тестостерона контролируется ЛГ передней доли гипофиза. У мужчин это главный андроген, обусловливающий достижение половой зрелости. Концентрация гормона в крови увеличивается после физической нагрузки. Референтные величины концентрации тестостерона в сыворотке крови приведены в табл. 9-28.

У взрослых здоровых мужчин пик концентрации тестостерона приходится на утреннее время и снижается к вечеру не менее чем на 25%. После 50 лет отмечается прогрессирующее снижение содержания тестостерона в крови.

Концентрация тестостерона в сыворотке крови повышается при идиопатическом преждевременном половом созревании и гиперплазии коры надпочечников у мальчиков, опухолях коры надпочечников, экстрагонадных опухолях у мужчин, при заболеваниях трофобласта у беременных, арренобластомах.

Снижение концентрации тестостерона в крови отмечают при синдроме Дауна, замедленном половом созревании. Основные заболевания и состояния у мужчин и женщин, при которых может изменяться концентрация тестостерона в крови, представлены в табл. 9-29.

578 ■ Глава 9

Таблица 9-28. Референтные величины концентрации тестостерона в сыворотке крови

	Возраст	Пол	Тестостерон
			нг/дл	нмоль/л
	Новорождённые	Мужской	75−400	2,6−13,9
		Женский	20−64	0,69−2,22
	Препубертатный возраст:
	1−5 мес	Мужской	1−177	0,03−6,14
		Женский	1−5	0,03−0,17
	6−11 мес	Мужской	2−7	0,07−0,24
		Женский	2−5	0,07−0,17
	1−5 лет	Мужской	2−25	0,07−0,87
		Женский	2−10	0,07−0,35
	6−9 лет	Мужской	3−30	0,10−1,04
		Женский	2−20	0,07−0,69
	Пубертатный возраст:
	1 возрастная группа	Мужской	2−23	0,07−0,80
		Женский	2−10	0,07−0,35
	2 возрастная группа	Мужской	5−70	0,17−2,43
		Женский	5−30	0,17−1,04
	3 возрастная группа	Мужской	15−280	0,52−9,72
		Женский	10−30	0,35−1,04
	4 возрастная группа	Мужской	105−545	3,64−18,91
		Женский	15−40	0,52−1,39
	5 возрастная группа	Мужской	265−800	9,19−27,76
		Женский	10−40	0,35−1,39
	Взрослые	Мужской	280−1100	8,72−38,17
		Женский	15−70	0,52−2,43
	Беременные	В 3−4 раза выше обычной концентрации
	Постменопауза		8−35	0,28−1,22

Таблица 9-29. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация тестостерона в сыворотке крови

Увеличение концентрации	Снижение концентрации
Мужчины с кариотипом XYY	Уремия
Синдром Штейна−Левенталя	Миотоническая дистрофия
Синдром феминизирующих яичек	Печёночная недостаточность
Преждевременное половое созревание маль-	Синдром Кляйнфелтера
чиков	Крипторхизм
Вирилизирующая лютеома	Первичный и вторичный гипо-
Опухоли коры надпочечников	гонадизм
Экстрагонадные опухоли у мужчин, аррено-	Синдром Каллмана
бластома

	Гормональные исследования ■ 579
		Окончание табл. 9-29
Применение барбитуратов, кломифена,		Применение андрогенов, декса-
эстрогенов, гонадотропина, пероральных		метазона, диэтилстильбэстрола,
контрацептивов		дигоксина, этанола, галотана,
Идиопатический гирсутизм		спиронолактона, фенотиазинов

Свободный тестостерон в сыворотке крови

Приблизительно 2% циркулирующего в крови тестостерона находится

всвободном состоянии. Только свободный тестостерон способен проникать в клетку, связываться с внутриклеточными рецепторами, проникать

вядро и изменять генную транскрипцию (то есть в конечном итоге реализовывать свои биологические эффекты). Референтные величины концентрации тестостерона в сыворотке крови приведены в табл. 9-30.

Таблица 9-30. Референтные величины концентрации свободного тестостерона в сыворотке крови

	Возраст	Пол	Свободный тестостерон
			пг/мл	Пмоль/л
	Новорождённые	Мужской	1,5−31	5,2−107,5
		Женский	0,5−2,5	1,7−8,7
	1−3 мес	Мужской	3,3−8	11,5−62,7
		Женский	0,1−1,3	0,3−4,5
	3−5 мес	Мужской	0,7−14	2,4−48,6
		Женский	0,3−1,1	1,0−3,8
	5−7 мес	Мужской	0,4−4,8	1,4−16,6
		Женский	0,2−0,6	0,7−2,1
	Дети:
	6−9 лет	Мужской	0,1−3,2	0,3−11,1
		Женский	0,1−0,9	0,3−3,1
	10−11 лет	Мужской	0,6−5,7	2,1−9,8
		Женский	1,0−5,2	3,5−18
	12−14 лет	Мужской	1,4−156	4,9−541
		Женский	1,0−5,2	3,5−18
	15−17 лет	Мужской	80−159	278−552
		Женский	1−5,2	3,5−18
	Взрослые	Мужской	50−210	174−729
		Женский	1,0−8,5	3,5−29,5

580 ■ Глава 9

Свободный тестостерон независим от концентрации ССГ. Поэтому определение свободного тестостерона показано в тех ситуациях, когда содержание ССГ может повышаться (гипертиреоз, гиперэстрогения, беременность, приём пероральных контрацептивов или противоэпилептических препаратов) или снижаться (гипотиреоз, ожирение).

Дигидротестостерон в сыворотке крови

В большинстве андрогенчувствительных тканей тестостерон превращается под действием 5α-редуктазы в ДГТ, более активную форму андрогена. Тестостерон и ДГТ в клетке связываются с одним и тем же рецептором, но аффинность тестостерона к рецептору существенно ниже, чем у ДГТ. Только ДГТ оказывает влияние на предстательную железу, кости черепа и рост волос. ДГТ метаболизируется в 3α-андростендиол-глюкуронид. Референтные величины концентрации ДГТ в сыворотке крови приведены в табл. 9-31.

Таблица 9-31. Референтные величины концентрации ДГТ в сыворотке крови

	Возраст	Пол		ДГТ
			нг/дл	нмоль/л
	Новорождённые	Мужской	5−60	0,17−2,06
		Женский	<2−15	<0,07−0,52
	Препубертатный возраст (1−10 лет)		<3	<0,1
	Половое созревание (стадии Таннера)
	1	Мужской	<3	<0,1
		Женский	<3	<0,1
	2	Мужской	3−17	0,1−0,58
		Женский	5−12	0,17−0,41
	3	Мужской	8−33	0,27−1,14
		Женский	7−19	0,24−0,65
	4	Мужской	22−52	0,76−1,79
		Женский	4−13	0,14−0,45
	5	Мужской	24−65	0,83−2,24
		Женский	3−18	0,10−0,62
	Взрослые	Мужской	30−85	1,03−2,92
		Женский	4−22	0,14−0,76

Андрогены играют центральную роль в развитии предстательной железы и вспомогательную в формировании её доброкачественной гиперплазии (у лиц, кастрированных до полного развития предстательной железы при половом созревании, доброкачественная гиперплазия никогда не развивается). Установлено, что когда тестостерон попадает в клетки предстательной железы, он подвергается метаболическим превращениям. Более 95% тестостерона в предстательной железе метаболизируется ферментом 5α-редуктазой в ДГТ, который, взаимодействуя с андрогенными рецепторами, стимулирует синтез специфических белков (факторов роста). Эти факторы роста вызывают пролиферацию клеток предстательной железы и

Гормональные исследования ■ 581

одновременно замедляют гибель более старых клеток. В норме уровень тестостерона и образование ДГТ поддерживают постоянный баланс между гибелью старых и образованием новых клеток. Если образуется избыток ДГТ, то это приводит к увеличению уровня факторов роста и неуправляемому росту предстательной железы — доброкачественной гиперплазии. О важной роли мужских половых гормонов в развитии доброкачественной гиперплазии предстательной железы свидетельствуют данные, указывающие на то, что употребление значительного количества алкоголя приводит к снижению концентрации тестостерона в крови, повышению его клиренса и сочетается с уменьшением частоты простатэктомий по поводу данного заболевания. В настоящее время доказана важная роль ДГТ в развитии

ипрогрессировании доброкачественной гиперплазии предстательной железы, поэтому направленное снижение его концентрации в крови имеет терапевтическую значимость.

Концентрация ДГТ в сыворотке крови тесно связана с концентрацией

тестостерона. Отношение ДГТ/тестостерон снижено в период беременности. Концентрация ДГТ в крови снижена при недостаточности 5α-редуктазы

игипогонадизме. Повышение концентрации ДГТ характерно для гирсутизма (этот показатель не используют для оценки течения гирсутизма, так как концентрации ДГТ в сыворотке крови не отражают его внутриклеточного содержания).

Cтероидсвязывающий глобулин в сыворотке крови

Референтные величины концентрации ССГ в сыворотке крови: мужчины — 14,9−103 нмоль/л (1−12 мг/л); женщины — 18,6−117 нмоль/л (3−15 мг/л), при беременности — 30−120 мг/л.

ССГ — белок, связывающий и транспортирующий тестостерон и эстрадиол. Связанные с белком гормоны биологически не активны. Помимо своей транспортной функции, ССГ защищает тестостерон и эстрадиол от метаболической инактивации по пути от секретирующей их железы к ор- гану-мишени, и образует своего рода депо гормонов в организме. ССГ — кислый гликопротеид с молекулярной массой 45 000. Нарушение синтеза ССГ приводит к нарушению доставки гормонов к органам-мишеням и выполнению их физиологических функций. Концентрацию ССГ в сыворотке крови повышают эстрогены, пероральные контрацептивы, снижают —ан- дрогены, T4, СТГ.

Гормоны и белки плаценты

β-ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И МОЧЕ

Референтные величины β-ХГ в сыворотке крови у взрослых — до 5 МЕд/л; в моче при беременности на сроке 6 нед — 13 000 МЕд/сут, 8 нед — 30 000 МЕд/сут, 12−14 нед — 105 000 МЕд/сут, 16 нед — 46 000 МЕд/сут, более 16 нед — 5000−20 000 МЕд/сут.

β-ХГ — гликопротеид, выделяемый синцитиальным слоем трофобласта во время беременности. Поддерживает активность и существование жёлтого тела, стимулирует развитие эмбриобласта. Выделяется с мочой. Обнаружение в сыворотке или моче служит методом ранней диагностики беременности и патологии её развития. В онкологии используют для контроля