Кишкун А.А

662 ■ Глава 10

гена. Определив локализацию полиморфного локуса, можно установить, с каким геном связана мутация, вызвавшая заболевание у пациента.

Для выделения полиморфных участков ДНК применяются бактериальные ферменты — рестриктазы, продуктом которых являются сайты рестрикции. Спонтанные мутации, возникающие в полиморфных сайтах, делают их резистентными или, наоборот, чувствительными к действию специфичной рестриктазы.

Мутационная изменчивость в сайтах рестрикции может быть обнаружена по изменению длины рестрикцированных фрагментов ДНК, путём разделения их с использованием электрофореза и последующей гибридизации со специфическими ДНК-зондами. При отсутствии рестрикции в полиморфном сайте на электрофореграммах будет выявляться один крупный фрагмент, а при её наличии будет присутствовать меньший по размеру фрагмент. Наличие или отсутствие сайта рестрикции в тождественных локусах гомологичных хромосом позволяет достаточно надёжно маркировать мутантный и нормальный ген и проследить его передачу потомству. Таким образом, при исследовании ДНК пациентов, в обеих хромосомах которых присутствует сайт рестрикции в полиморфной области, на электрофореграмме будут выявляться короткие фрагменты ДНК. У пациентов, гомозиготных по мутации, изменяющей полиморфный сайт рестрикции, будут выявляться фрагменты большей длины, а у гетерозиготных — короткие и длинные фрагменты.

Диагностика синдромов, обусловленных аберрациями аутосом

Кариотипирование — основной метод диагностики данных синдромов. Следует отметить, что методы выявления сегментации хромосом точно идентифицируют больных со специфическими хромосомными аномалиями, даже в тех случаях, когда клинические проявления этих аномалий незначительны и малоспецифичны. В сложных случаях кариотипирование может быть дополнено методом гибридизации in situ.

Синдром Дауна (трисомия 21, трисомия G, монголизм) — самая частая форма хромосомной патологии человека. Приблизительно в 95% случаев синдрома Дауна у больного обнаруживают дополнительную хромосому 21. В основе болезни лежит отсутствие расхождения 21-й пары хромосом либо в яйцеклетке во время мейоза, либо на ранних стадиях дробления зиготы. Кариотип больного при трисомии содержит 47 хромосом (1 лишняя хромосома 21). Помимо классической формы трисомии возможны хромосомные варианты.

При транслокационном варианте в кариотипе больного содержится 46 хромосом, однако в действительности в этом случае присутствует генетический материал 47 хромосом — дополнительная хромосома 21 транслоцирована. Чаще всего дополнительная хромосома 21 прикрепляется к хромосоме 14 — t(14; 21). Приблизительно в половине случаев родители имеют нормальный кариотип. В другой половине супружеских пар один из родителей (почти всегда мать) при нормальном фенотипе имеет только 45 хромосом, одна из которых несёт транслокацию t(14; 21). В такой семье повышен риск (1:10) повторного рождения ребёнка с синдромом Дауна, так

Генетические исследования ■ 663

как в мейозе у родителя с аномальным кариотипом наряду с нормальными гаметами будут возникать гаметы с несбалансированным кариотипом.

Следующая по частоте транслокация — t(21; 22). Если транслокация присутствует у женщины, то риск рождения больного ребёнка составляет 1:10, если у мужчины, то риск незначителен. Очень редко наблюдают t(21; 21), в таких случаях риск наличия синдрома Дауна у потомства составляет 100%.

Ещё один вариант синдрома Дауна — мозаичная трисомия 21. В результате нарушения расхождения хромосом в зиготе у некоторых больных обнаруживают две линии клеток — с нормальным кариотипом и с 47 хромосомами. Относительная доля каждой линии клеток может варьировать как между индивидами, так и в различных органах и тканях одного и того же индивида. Риск рождения ребёнка с синдромом Дауна у носителя мозаичной трисомии 21 определяется степенью мозаицизма гонад.

Трисомия 18 (синдром Эдвардса). Дополнительную хромосому 18 обнаруживают у 1 из 3000 новорождённых. Частота синдрома увеличивается

свозрастом матери.

Трисомия 13 (синдром Патау) — синдром, обусловленный трисомией 13

и характеризующийся наличием множественных пороков развития у новорождённых (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки

у80%, органов пищеварения, поликистоз почек, миеломенингоцеле у 50%). Частичная трисомия 22 (синдром «кошачьих зрачков») — синдром, ха-

рактеризующийся наличием добавочной акроцентрической хромосомы 22 (22q+), проявляется колобомой радужки, атрезией ануса, врождёнными пороками сердца, тяжёлой задержкой умственного развития.

Диагностика синдромов, обусловленных структурными аномалиями хромосом (делеционных синдромов)

Делеционные синдромы чаще всего возникают в результате потери коротких плеч хромосом.

Синдром «кошачьего крика» связан с делецией короткого плеча хромосомы 5 (синдром 5p−). Типичный симптом заболевания — характерный плач новорождённого, напоминающий мяуканье кошки (вследствие аномалии развития гортани и голосовых связок). Этот симптом появляется сразу после рождения, сохраняется в течение нескольких недель, а затем исчезает. В большинстве случаев синдром также проявляется множественными пороками развития и отставанием умственного развития.

Синдром делеции 4p− наблюдают очень редко. Клинически напоминает синдром «кошачьего крика», но характерный плач отсутствует. Характерны микроцефалия, расщепление нёба, глубокая умственная отсталость.

Синдромы микроделеций соседних генов. Микроделеции соседних генов на хромосоме вызывают ряд очень редких синдромов (Прадера−Вилли, Миллера−Дикера, Ди-Джорджи и др.). Диагностика этих синдромов стала возможной благодаря усовершенствованию методики приготовления хромосомных препаратов. В случае, если микроделецию не удаётся выявить методом кариотипирования, используют ДНК-зонды, специфичные к области, подвергшейся делеции.

664 ■ Глава 10

Диагностика синдромов, обусловленных аберрациями половых хромосом

Пол у человека определяется парой хромосом — Х и Y. В клетках женщин содержится две хромосомы X, в клетках мужчин — одна хромосома Х и одна Y. Хромосома Y — одна из самых маленьких в кариотипе, в ней обнаружены лишь несколько генов, не относящихся к регуляции пола. Хромосома X, напротив, одна из самых больших в группе С, содержит сотни генов, большинство из которых не имеет отношения к детерминации пола.

Благодаря тому, что одна из двух хромосом Х в каждой соматической клетке женщины генетически инактивируется на ранних эмбриональных стадиях развития (тельца Барра), женские и мужские организмы уравновешиваются по количеству функционирующих генов, сцепленных с полом, так как у мужчин одна хромосома Х и, соответственно, один набор генов хромосомы Х. У женщин, вне зависимости от числа хромосом Х в геноме, активной остаётся одна, а остальные инактивируются. Количество телец Барра всегда на одно меньше, чем количество хромосом Х.

Инактивация хромосомы Х имеет важное значение для клинической практики. Именно этот фактор определяет то, что аномалии по количеству хромосом Х клинически протекают относительно более доброкачественно, чем аномалии аутосом. У женщины с тремя хромосомами X умственное и физическое развитие могут быть нормальными, в отличие от больных с аберрациями аутосом (синдром Дауна, трисомии 13 и 18), проявляющихся очень тяжёлыми клиническими симптомами. Аналогичным образом отсутствие одной из аутосом летально, в то время как отсутствие одной из хромосом Х, хотя и сопровождается развитием специфического синдрома (Шерешевского−Тернера), может рассматриваться как относительно доброкачественное состояние.

Инактивацией хромосомы Х также можно объяснить гетерогенность клинической картины у гетерозигот по Х-сцепленным рецессивным болезням. У женщин, гетерозиготных по генам гемофилии или мышечной дистрофии, иногда обнаруживают соответственно склонность к кровотечениям или мышечную слабость. Согласно гипотезе Лайон, инактивация хромосомы Х — случайное событие, поэтому у каждой женщины в среднем инактивируется 50% материнских и 50% отцовских хромосом Х. Случайный процесс подчиняется нормальному распределению, поэтому в редких случаях могут инактивироваться практически все материнские или, наоборот, практически все отцовские хромосомы Х. Если случайно инактивируется нормальный аллель в большинстве клеток определённой ткани гетерозиготной женщины, то признак заболевания у неё будет таким же, как у гомозиготного мужчины.

Синдром Шерешевского−Тернера (гонадный дисгенез). В основе развития заболевания лежит нарушение расхождения половых хромосом, вследствие чего возникает полная или частичная моносомия по хромосоме Х. Типичные клинические проявления связывают с кариотипом 45, Х0. У многих новорождённых отмечают выраженный лимфатический отёк тыльной поверхности кистей и стоп, а также задней поверхности шеи, последнее почти патогномонично для синдрома Шерешевского−Тернера. Для

Генетические исследования ■ 665

девочек старшего возраста и взрослых характерны низкий рост, крыловидные складки шеи, бочкообразная грудная клетка, множественные невусы, коарктация аорты, аменорея, недоразвитие молочных желёз и наружных половых органов.

Вряде случаев выявляют мозаичный вариант синдрома Шерешевского− Тернера, то есть часть клеток организма содержат набор хромосом 45, Х0,

другая часть — 46, ХХ, или 45, Х0/47, ХХХ. Фенотип в таких случаях варьирует от типичного для синдрома Шерешевского−Тернера до практически нормального, многие женщины фертильны. Кариотипирование позволяет

диагностировать заболевание.

Иногда у больных с синдромом Шерешевского−Тернера при кариотипировании выявляют, что одна из хромосом Х имеет нормальную форму,

адругая образует форму кольца. Такой вариант развивается вследствие утраты фрагментов короткого и длинного плеч.

У некоторых больных одна из хромосом Х нормальная, а вторая представлена изохромосомой по длинному плечу. Последняя образуется в результате потери коротких плеч с последующим формированием новой хромосомы, содержащей только длинные плечи.

Внескольких семьях у мальчиков были отмечены многие признаки синдрома Шерешевского−Тернера, однако кариотипы этих детей оказались нормальными, то есть 46, ХY. Фенотип синдрома Шерешевского−Тернера у мальчиков с нормальным кариотипом получил название синдрома Ну-

нан. Для данного синдрома характерны некоторые фенотипические отличия от синдрома Шерешевского−Тернера: больные имеют более высокий рост, их половое развитие нормальное, они фертильны, чаще выявляется стеноз лёгочной артерии, чем коарктация аорты, умственная отсталость

обычно не тяжёлая.

Всем больным с синдромом Шерешевского−Тернера необходимо проведение кариотипирования для исключения мозаицизма с наличием клеточной линии с хромосомой Y, то есть кариотипа 46, ХY/45, Х0. В таких случаях у части пациентов выявляют интерсексуальность. Из-за высокого риска развития гонадобластомы у таких пациентов им показано профилактическое удаление гонад в детском возрасте.

Синдром трисомии X (47, ХХХ). У женщин с этим синдромом при кариотипировании выявляют три хромосомы Х, а в клетках шеечного эпителия при исследовании полового хроматина можно обнаружить два тельца Барра. Для больных характерно небольшое снижение интеллекта, фертильность нередко сохранена (возможно рождение здоровых детей с нормальным кариотипом), в отдельных случаях выявляют нарушение речи.

Вклинической практике у женщин наблюдают и более редкие аномалии хромосом Х: 48, ХХХХ и 49, ХХХХХ. Специфический фенотип у таких больных отсутствует, а риск умственной отсталости и врождённых пороков развития возрастает с увеличением количества хромосом Х.

Синдром Кляйнфелтера (47, ХХY) относится к довольно распространённым типам хромосомных аномалий (наблюдают у 1 из 700 новорождённых мальчиков). Для больных типичны высокий рост, евнуховидное телосложение, гинекомастия. Половое созревание наступает в обычное время. Большинство мужчин обладают нормальным интеллектом, но бесплодны (вероятно, все пациенты 47, ХХY стерильны).

666 ■ Глава 10

Возможны варианты синдрома Кляйнфелтера с 3, 4 и даже 5 хромосомами Х (интеллект снижается по мере увеличения их количества). У некоторых пациентов кариотип 46, ХХ, в таких случаях имеет место перенос небольшой части хромосомы Y на одну из хромосом Х или аутосому. Транслокацию не всегда удаётся обнаружить при кариотипировании, диагноз подтверждают с помощью ДНК-зондов, специфичных к хромосоме Y. Мозаицизм по синдрому Кляйнфелтера наблюдают очень редко.

Синдром 47, ХYY. Клинические проявления синдрома незначительны, возможны нарушения речи. При кариотипировании у пациентов выявляют две хромосомы Y.

Х-сцепленная умственная отсталость (синдром ломкой хромосомы Х). Существует множество Х-сцепленных мутантных генов, вызывающих умственную отсталость без врождённых пороков развития (преимущественно у мужчин). У части таких пациентов при кариотипировании хромосома Х имеет структурную особенность: длинное плечо недалеко от конца резко суживается, а затем также резко расширяется, в результате конец длинного плеча соединён с остальной хромосомой тонким «стебельком». При приготовлении хромосомных препаратов этот «стебелёк» часто рвется, поэтому для его выявления необходимо использовать особый метод культивирования клеток.

Интерсексуальность. Интерсексуальность детерминирована генетически. При двойственности строения наружных половых органов необходимо провести кариотипирование. С помощью цитогенетического метода удаётся идентифицировать три основных причины интерсексуальности.

■Хромосомные аномалии.

■Маскулинизация 46, ХХ (женский псевдогермафродизм).

■Недостаточная маскулинизация 46, ХY (мужской псевдогермафродизм).

Аномалии половых хромосом включают различные формы мозаицизма (с участием или без участия хромосомы Y), синдромы гонадного дисгенеза (кариотип 46, ХХ и 46, ХY) и истинный гермафродизм (кариотип лимфоцитов часто 46, ХХ, а в клетках гонад мозаичный). Двойственность гениталий также возможна при трисомиях 13 и 18 и аномалиях других аутосом.

Наиболее частая причина женского псевдогермафродизма — врождённая вирилизирующая форма гиперплазии коры надпочечников (АГС). АГС — группа нарушений, обусловленных недостаточностью ферментов биосинтеза гормонов в коре надпочечников, наследуемых аутосомно-рецессивно. Причиной маскулинизации плода могут быть также экзогенные андрогены (например, при наличии у беременной опухоли, секретирующей андрогены).

Причиной мужского псевдогермафродизма может быть недостаточность некоторых ферментов при врождённой гиперплазии коры надпочечников, что ведёт к образованию неактивных андрогенов, неспособных обеспечить мужской фенотип у плода мужского пола. Кроме того, существует группа синдромов резистентности к андрогенам, возникающих вследствие дефектов генов (чаще X-сцепленных), кодирующих рецепторы андрогенов (например, синдром тестикулярной феминизации).

Диагностика моногенных нарушений

Моногенные дефекты (детерминированные одним геном) наблюдают чаще, чем хромосомные. Диагностика заболеваний обычно начинается

Генетические исследования ■ 667

с анализа клинических и биохимических данных, родословной пробанда (лица, у которого впервые выявлен дефект), типа наследования. Моногенные болезни могут иметь аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессив- ный и Х-сцепленный типы наследования. В настоящее время идентифицировано более 4000 моногенных нарушений.

Аутосомно-доминантные нарушения. Доминантными называют наследственные заболевания, проявляющиеся в гетерозиготном состоянии, то есть при наличии только одного аномального гена (мутантный аллель). Для заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования характерны следующие особенности.

■У каждого поражённого болен один из родителей (за исключением мутаций, возникших de novo).

■У поражённого, состоящего в браке со здоровым супругом, в среднем половина детей больна, а вторая половина здорова.

■У здоровых детей поражённого собственные дети и внуки здоровы.

■Мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой.

■Заболевание проявляется в каждом поколении.

Аутосомно-рецессивные нарушения клинически проявляются только в гомозиготном состоянии, то есть при наличии мутации в обоих аллелях данного генетического локуса. Для заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования характерны следующие особенности.

■Рождение больного ребёнка у фенотипически здоровых родителей означает, что отец и мать гетерозиготны по патологическому гену [четверть их детей будут поражены (гомозиготы по патологическому гену), три четверти — здоровы (две четверти гетерозиготы, четверть гомозиготы по нормальному гену)].

■При вступлении в брак больного рецессивным заболеванием и человека с нормальным генотипом все их дети будут фенотипически здоровыми, но гетерозиготными по патологическому гену.

■При вступлении в брак больного и гетерозиготного носителя половина их детей будут больны, половина здоровыми, но гетерозиготными по патологическому гену.

■При вступлении в брак двух больных одним и тем же рецессивным заболеванием все их дети будут больны.

■Мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой.

■Гетерозиготные индивиды фенотипически нормальны, но являются

носителями одной копии мутантного гена.

Х-сцепленные нарушения. Поскольку дефектные гены располагаются в хромосоме X, клинические проявления и тяжесть заболевания различны у мужчин и женщин. У женщин две хромосомы Х, поэтому они могут быть гетероили гомозиготными по мутантному гену, следовательно, вероятность развития заболевания у них зависит от его рецессивности/доминантности. У мужчин только одна хромосома Х, поэтому у них при унаследовании патологического гена заболевание развивается во всех случаях, независимо от рецессивности или доминантности дефектного гена.

Для Х-сцепленного доминантного наследования характерны следующие особенности.

■Поражённые мужчины передают заболевание всем своим дочерям, но не сыновьям.

668 ■ Глава 10

■Гетерозиготные женщины передают болезнь половине своих детей независимо от их пола.

■Гомозиготные женщины передают болезнь всем своим детям.

Для Х-сцепленного рецессивного наследования характерны следующие особенности.

■Болеют почти исключительно мужчины.

■Мутация всегда передаётся через гетерозиготную мать, которая фенотипически здорова.

■Больной мужчина никогда не передаёт заболевание своим сыновьям.

■Все дочери больного мужчины будут гетерозиготными носительницами.

■Женщина-носительница передаёт заболевание половине своих сыновей, ни одна из её дочерей не будет больна, но половина из них ока-

жутся носительницами.

Для диагностики моногенных наследственных заболеваний применяют методы прямой и непрямой ДНК-диагностики. Использование прямых методов диагностики возможно лишь для клонированных генов с известной нуклеотидной последовательностью полноразмерной кодовой ДНК. При использовании прямых методов (ДНК-зонды, ПЦР) объектом молекулярного анализа является сам ген, точнее мутация этого гена, идентификация которой и составляет основную задачу исследования. Использование такого подхода особенно эффективно при наличии точной информации о природе, частоте и локализации наиболее распространённых (доминирующих по частоте) мутаций соответствующих генов. Главное преимущество прямого метода — высокая, доходящая до 100% точность диагностики.

Тем не менее существует огромное количество моногенных наследственных болезней, для которых мутации не установлены либо не найдены мажорные (главные, наиболее частые) мутации в исследуемых популяциях. Кроме того, практически при всех моногенных заболеваниях, помимо мажорных мутаций, существуют многочисленные минорные (редкие) мутации. Наконец, всегда существует возможность присутствия у больного неизвестных мутаций, что не позволяет использовать прямые методы. В таких случаях используют непрямые (косвенные) методы молекулярной диагностики. Непрямой подход основан на выявлении сцепленных с геном полиморфных маркёров, с помощью которых проводят идентификацию хромосом, несущих мутантный ген в семьях высокого риска, то есть у родителей больного и его ближайших родственников.

Большинство наиболее распространённых моногенных дефектов проявляется нарушениями обмена веществ. Поэтому научной группой ВОЗ разработана и рекомендована к практическому применению следующая классификация моногенных наследственных заболеваний обмена веществ.

■Наследственные нарушения обмена аминокислот.

■Наследственные нарушения обмена углеводов.

■Наследственные нарушения обмена липидов.

■Наследственные нарушения обмена стероидов.

■Наследственные нарушения обмена пуринов и пиримидинов.

■Наследственные нарушения обмена соединительной ткани.

■Наследственные нарушения обмена гема и порфиринов.

■Наследственные нарушения обмена в эритроцитах.

■Наследственные нарушения обмена металлов.

Генетические исследования ■ 669

■Наследственные нарушения обмена билирубина.

■Наследственные нарушения всасывания в пищеварительном тракте.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА

Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения, болезнь Феллинга) — одно из наиболее частых наследственных заболеваний, чаще обусловлено недостаточностью фенилаланин гидроксилазы (261600, 12q24.1); при отсутствии своевременного лечения приводит к тяжёлой умственной отсталости. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Больные гомозиготны по гену фенилкетонурии, а их родители гетерозиготны.

Вследствие дефекта гена фенилаланин гидроксилазы (ФАГ-ген) развивается недостаточность фермента, и как следствие наступает блок в нормальном превращении фенилаланина в аминокислоту тирозин [Гинтер Е.К., 2001]. Фенилаланин накапливается в организме и его концентрация в крови повышается в 10−100 раз. Далее он превращается в фенилпировиноградную кислоту, оказывающую токсическое влияние на нервную систему. Накопление фенилаланина в организме происходит постепенно, поэтому клиническая картина развивается медленно. В связи с этим очень важна ранняя диагностика фенилкетонурии.

Ген фенилкетонурии локализуется на хромосоме 12 (12q24.1). Наиболее распространённый тип мутаций — однонуклеотидные замены.

Для диагностики фенилкетонурии у новорождённых разработаны биохимические скринирующие тесты. Из молекулярно-генетических методов применяют как прямую, так и косвенную диагностику мутаций в гене фенилкетонурии. Разработан очень быстрый и эффективный метод ПЦР/StyI-диа- гностики самой частой (мажорной) в России (более 70%) мутации R408W.

Помимо фенилкетонурии к наследственным заболеваниям, связанным с нарушением аминокислотного обмена, относятся тирозинозы I и II типа (недостаточность β-гидроксифенилпируват диоксигеназы и тирозинаминотрансферазы соответственно), алкаптонурия (дефект гомогентизат-1,2- диоксигеназы), альбинизм (дефект фенолоксидазы), болезнь кленового сиропа (дефект декарбоксилазы), гомоцистинурия (дефект цистатионсинтетазы) и многие другие.

Периодическая болезнь — аутосомно-рецессивное моногенное заболевание, характеризующееся периодически возникающими приступами лихорадки, боли и полисерозитов. Ген периодической болезни (MEFV; 249100, 16p13, ρ) картирован на коротком плече хромосомы 16. Периодическую болезнь чаще выявляют у лиц сефардо-еврейского, армянского, арабского и турецкого происхождения. В этих популяциях частота гетерозиготного носительства гена периодической болезни достигает 1:5. Кодируемый геном периодической болезни белок пирин имеет в своем составе 781 аминокислоту. Среди идентифицированных мутаций гена наиболее распространены три миссенс-мутации: Met-694-Val, Val-726-Ala и Met-680-Ile.

Кардиомиопатии — болезни миокарда неясной этиологии, связанные с дисфункцией сердца. Выделяют дилатационную, гипертрофическую, рестрикционную и аритмогенную формы заболевания (ВОЗ, 1995). Некоторые формы кардиомиопатии обусловлены генными дефектами.

■Гипертрофическую кардиомиопатию выявляют у 0,02−0,05% населения, приблизительно половину всех случаев заболевания составляют семей-

670 ■ Глава 10

ные формы [Godd M. et al., 1989]. Основной морфологический признак заболевания — гипертрофия миокарда левого желудочка, обычно асимметричного характера, с преимущественным утолщением межжелудочковой перегородки. Специфический гистологический маркёр гипертрофической кардиомиопатии — дезориентированное, неправильное, хаотическое расположение кардиомиоцитов и миофибрилл в них. Ген гипертрофической кардиомиопатии — FHC-1 (ген семейной гипертрофической кардиомиопатии) — идентифицирован J. Jarcho et al.

в1989 г. В настоящее время описано более 50 мутаций в локусах генов, контролирующих структуру и функцию сократительных белков миокарда. Аномальные гены локализуются на хромосомах 1, 2, 7, 11, 14 и 15. Обычно генный дефект состоит в нарушении последовательности аминокислот (замена одной аминокислоты на другую) и наследуется по аутосомно-доминантному типу. Большинство известных мутаций

(приблизительно 30%) приводит к синтезу аномальной тяжёлой цепи β-миозина и лишь некоторые мутации — к синтезу изменённого кар-

диального тропонина Т (для больных характерен высокий риск внезапной смерти) и α-тропомиозина.

■Аритмогенная дисплазия правого желудочка характеризуется замещением миокарда правого желудочка жировой или фиброзно-жировой тканью с атрофией, истончением стенки, образованием аневризматических выпячиваний, дилатацией полости и желудочковыми нарушениями ритма сердца (экстрасистолия, пароксизмы желудочковой тахикардии). Заболевание наиболее часто наблюдают в Италии, причём

в30% оно носит семейный характер с наследованием по аутосомно-до- минантному типу. Аномальный ген, ответственный за возникновение семейной аритмогенной дисплазии правого желудочка, локализован на хромосоме 14.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ

Гликогенозы (гликогеновые болезни) связаны с недостаточностью ферментов, обеспечивающих процессы синтеза и распада гликогена. В табл. 10-3 приведены основные типы гликогенозов и их молекулярногенетическая характеристика. Большинство гликогенозов наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Таблица 10-3. Молекулярно-генетические основы гликогенозов

	Синдром	Дефектный фермент	Хромосомная
			локализация гена
	Тип I, болезнь Гирке	Глюкозо-6-фосфатаза	17q21
	Тип II, болезнь Помпе	Амило-1,4-глюкозидаза	17
	Тип III, болезнь Корби	Амило-1,6-глюкозидаза	1р21
	Тип IV, болезнь	1,4-α-D-глюкан-6-	1р21
	Андерсена	α-глюкозотрансфераза
	Тип V	Фосфорилаза (мышцы)
	Тип VI	Фосфорилаза (печень)
	Тип VII	Фосфофруктокиназа (мышцы)	1cen-q32
	Тип VIII	Фосфорилазакиназа (печень)	16q12-q13.1

Генетические исследования ■ 671

Гликогеноз I типа (гепаторенальный, или болезнь Гирке) характеризуется отсутствием в клетках печени глюкозо-6-фосфатазы, вследствие чего накопившийся в печени и почках гликоген не может превратиться обратно в глюкозу. В период новорождённости основные проявления заболевания включают гипогликемические судороги, гепатомегалию и задержку роста. В крови снижена концентрация глюкозы, значительно повышена концентрация мочевой кислоты, вследствие чего возможны признаки подагры.

Гликогеноз I типа (болезнь Помпе) — неблагоприятный генерализованный вариант, накопление гликогена происходит не только в печени, но и в скелетных мышцах, миокарде, лёгких, селезёнке, надпочечниках, стенках сосудов, нейронах.

Другие типы гликогенозов наблюдают очень редко, и клинически они напоминают болезнь Гирке.

Галактоземия характеризуюется накоплением в крови галактозы и проявляется отставанием в физическом и умственном развитии, тяжёлым поражением печени, нервной системы, глаз и других органов. Развитие заболевания обусловлено мутациями в генах, кодирующих синтез галакто- зо-1-фосфат-уридил трансферазы (локализован в 9р13) и реже галактокиназы (17q24).

В первом случае в организме постепенно накапливается галактозо-1- фосфат, что приводит к нарушению метаболизма гепатоцитов. Для диагностики определяют активность фермента в эритроцитах — у гомозигот она менее 10%, у гетерозигот — 50%. Во втором случае в организме накапливается галактоза и продукт её восстановления — галактитол.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ОБМЕНА ЛИПИДОВ

Нарушение обмена липидов может происходить на уровне их расщепления, всасывания, транспорта, а также промежуточного обмена. Можно выделить два основных типа наследственных нарушений обмена липидов.

■Липидозы, или сфинголипидозы, приводящие к накоплению сфинголипидов в клетках разных тканей (внутриклеточные липидозы).

■Болезни с нарушением обмена ЛП, содержащихся в крови (семейная гиперхолестеринемия и др.).

Большинство нарушений, связанных с накоплением сфинголипидов в клетках разных тканей, обусловлено недостаточностью лизосомальных ферментов, принимающих участие в обмене сфинголипидов, прежде всего в процессе их распада. В табл. 10-4 приведены основные заболевания, обусловленные наследственной недостаточностью лизосомальных гидролаз. Чаще всего наблюдают болезни Ниманна−Пика, Гоше и Тея−Сакса.

Болезнь Ниманна−Пика обусловлена накоплением сфингомиелина в мозге, печени, ретикуло-эндотелиальной системе. Заболевание обусловлено недостаточностью сфингомиелиназы. Тип наследования аутосомно-рецес- сивный. Выделяют 4 типа болезни Ниманна−Пика (A−D). Тип А проявляется тяжёлым поражением нервной системы, приводящим к летальному исходу в течение первых 2−3 лет жизни. При формах B−D преимущественно поражаются гепатоциты, что обусловливает большую продолжительность жизни. Данные о локализации мутаций в хромосомах и их возможные варианты приведены в табл. 10-4.