40. Особенности противовирусной химиотерапии.

По характеру действия и клинической значимости препараты, применяемые для лечения вирусных инфекций, подразделяют на четыре основные группы — этиотропные, иммуномодулирующие (корригирующие дефекты иммунного реагирования, развивающиеся при заболевании), патогенетические (направленные на борьбу с интоксикацией, обезвоживанием, сосудистыми и органными поражениями, аллергическими реакциями, а также на профилактику бактериальных суперинфекций) и симптоматические.

Различают блокаторы адсорбции и депротеинизации вирусов, ингибиторы вирусных ДНК-полимеразы и обратной транскриптазы, аналоги нуклеозидов.

Особенности:

Во-первых, противовирусные соединения должны обладать избирательностью высокой степени , что обусловлено биологическими свойствами вирусов.

Во-вторых, учитывая природу вирусной репликации , оценка чувствительности выделенных вирусов к противовирусным препаратам , проводимая в условиях in vitro , должна выполняться в сложной культуральной системе , состоящей из живых клеток

В-третьих, информация о фармакокинетике противовирусных препаратов , в частности в различных клинических условиях , ограничена , в особенности если сравнить ее с имеющимися данными о фармакокинетике антибактериальных антибиотиков.

В-четвертых, очевидно , что чрезвычайно сложная система защиты организма хозяина играет важнейшую роль в течении вирусной инфекции. Наличие или отсутствие предшествующего иммунитета и способность обеспечить гуморальный и/или клеточный иммунный ответ являются особенно важными детерминантами исхода вирусной инфекции

В заключение , как и при противобактериальной терапии , оптимальное использование противовирусных соединений требует точного и своевременного диагноза.

41. Природа прионов и прионовых болезней (куру, болезни Герстманна-Штрейсслера, Крейтцфельдта-Якоба, смертельной семейной бессонницы и др.)

Прионы— особый класс инфекционных агентов, чисто белковых, не содержащих нуклеиновых кислот, вызывающих тяжёлые заболевания центральной нервной системы у человека и ряда высших животных.

Прионный белок, обладающий аномальной трёхмерной структурой, способен прямо катализировать структурное превращение гомологичного ему нормального клеточного белка в себе подобный, присоединяясь к белку-мишени и изменяя его конформацию. Как правило, прионное состояние белка характеризуется переходом α-спиралей белка в β-слои. Прионы — единственные инфекционные агенты, размножение которых происходит без участия нуклеиновых кислот.

Герстмана — Штраусслера - трансмиссивная спонгиоформная энцефалопатия.

Куру, смертельная семейная бессонница - губчатая энцефалопатия.

Крейтцфельдта-Якоба - Прогрессирующее дистрофическое заболевание коры большого мозга, базальных ганглиев и спинного мозга.

II. ИНФЕКЦИЯ И ИММУНИТЕТ

1. Понятие об инфекции и инфекционном заболевании. Периоды развития инфекционной болезни.

Проникновение микроба в организм приводит к развитию комплекса физиологических (адаптационных) и патологических реакций, направленных на восстановление гомеостаза, известных как инфекционный процесс, или инфекция. 

Термины «инфекционный процесс» и «инфекционная болезнь» не тождественны, так как инфекционная болезнь — лишь частный случай инфекционного процесса, выявляемая клиническими или лабораторными методами.

Инкубационный период начинается от момента проникновения инфекционного агента в организм человека до появления первых предвестников заболевания. Продолжительность колеблется от нескольких часов до нескольких недель, зависти от нозологической формы.

Продромальный период (продром), который продолжается от нескольких часов до нескольких дней. В данный период возбудитель интенсивно размножается и колонизирует ткань в месте его локализации, а также начинает продуцировать соответствующие ферменты и токсины. При многих инфекционных заболеваниях возбудители в период продромы не выделяются во внешнюю среду.

Разгар болезни - специфические симптомы. В начале обнаруживаются специфические антитела в крови, их титр увеличивается, возбудитель интенсивно размножается и накапливаются токсины и ферменты поступающие в кровь. Больной выделяет возбудитель во внешнюю среду.Появление титра IgM

Рековалесценция - прекращение размножения и гибель возбудителя. Нормализация функций больного. Выделение возбудителя прекращается или переходит в носительство. Нарастание титра IgG и A

2. Особенности внутриутробного инфекционного процесса (эмбриопатии и фетопатии). Пути заражения плода.

Фетопатии — это заболевания, возникающие у плода с начала четвертого месяца внутриутробного развития до рождения

Эмбриопатия - патология эмбрионального периода с 16-го дня беременности до 75-го дня включительно

Внутриутробные инфекции (ВУИ) — это различные инфекционные заболеванияэмбриона, плода и новорождённого, заражение которыми происходит внутриутробно и в процессе родов^. Возбудителями инфекции могут быть вирусы, бактерии и (реже)паразиты. Путь передачи — вертикальный, от матери к плоду. Результатом инфицирования может стать выкидыш, врождённые пороки развития или острый инфекционный процесс у новорождённого.

Инфекционный процесс у плода могут вызывать самые разнообразные возбудители. Согласно этому принципу можно выделить несколько групп.

1.Группа ВУИ, вызываемая вирусами: краснуха, ЦМВ, герпесвирусы, вирусный гепатит и др.

2.Заболевания, вызываемые бактериями: сифилис, листериоз, туберкулёз,ЗППП

3.Паразитарные инфекции: токсоплазмоз

4.Грибковые инфекции, в том числе ятрогенного генеза

5.Микст-инфекции (сочетанные).

Примечательно, что инфицирование этими же инфекциями в постнеонатальный период протекает в большинстве случаев бессимптомно или в виде лёгкого инфекционного процесса. Для плода особенно опасны возбудители инфекционных заболеваний, с которыми мать впервые встретилась во время беременности, так как в этот период первичный иммунный ответ снижен, тогда как вторичный — нормален.

Источником инфекции является мать. Но так же есть и ятрогенные причины инфицирования во время медицинских манипуляций.

Пути:

Трансплацентарный (гематогенный) путь — от матери к плоду через плаценту. Чаще передаются вирусные ВУИ, так как вирус легко проникает через гемато-плацентарный барьер (как и токсоплазма).

Восходящий — когда инфекция из половых путей попадает в полость матки и затем может инфицировать плод. Чаще это бактериальные инфекции, хламидиоз, грибы, микоплазмы, энтерококки.

Нисходящий путь — из маточных труб в полость матки

Контактный (интранатальный) путь — заражение во время прохождения через родовые пути.

Исход инфицирования плода

1) Инфекционное заболевание, 2) Санация возбудителя с приобретением иммунитета, 3) Носительство инфекционного агента с возможностью развития заболевания в будущем.

3. Экзотоксины и эндотоксины бактерий. Анатоксины: получение, применение.

Экзотоксины — секреторные белковые вещества, обычно проявляющие ферментативную активность. Нередко экзотоксины служат единственным фактором вирулентности микроорганизма, действуют дистанционно и ответственны за клинические проявления инфекции .

Высокая токсичность экзотоксинов обусловлена особенностью структуры их фрагментов, имитирующей строение субъединиц гормонов, ферментов или нейромедиаторов хозяина. В результате экзотоксины проявляют свойства антиметаболитов, блокируя функциональную активность естественных аналогов.

Характеристика токсина
	экзотоксины	эндотоксины
Продуцент	Преимущественно грамположительные бактерии	Продукт аутолиза клеточной стенки грамотрицательных бактерий
Химический состав	Белок	Липополисахарид (ЛПС)
Чувствительность к температуре	Преимущественно высокая	Умеренная
Действие на клетки	Прямое, специфическое	Опосредованное через активированные цитокины
Иммуногенность	Высокая. Образование антитоксинов	Слабо выраженная. Отсутствие антител
Переход в анатоксин	Для некоторых токсинов выражен	Отсутствует

1.Цитотоксины - блокируют синтез белка на субклеточном уровне. Например, группа антиэлонгаторов, включающая дифтерийный гистотоксин. К данному типу принадлежат токсины с энтеропатогенной активностью и дермонекротоксины.

2. Мембранотоксины – повышают проницаемость поверхностной мембраны эритроцитов (гемолизины) и лейкоцитов (лейкоцидины), вызывая гемолиз первых и разрушение вторых. Это связано с тем, что мембранотоксины, встраиваясь в мембрану клетки, образуют в ней канал, который гидрофилен внутри и гидрофобен снаружи. В результате происходит нарушение саморегуляции клетки, погибающей от осмотического шока.

3.Функциональные блокаторы - включают термолабильные (ТЛ) и термостабильные (ТС) энтеротоксины, активизирующие клеточную аденилатциклазу, что приводит к повышению проницаемости стенки тонкой кишки и увеличению выхода жидкости в ее просвет - диарее.

4. Эксфолиатины и эритрогенины – золотистый стаф и скарлатинозный стреп.

Иммуногенные свойства белковых токсинов проявляются в способности вызывать иммунный ответ со стороны макроорганизма, в частности индуцировать синтез специфических антител — антитоксинов, нейтрализующих гомологичный токсин.

Способность токсинов(столбнячного, дифтерийного) под действием формалина утрачивать свою ядовитость, сохраняя при этом иммуногенные свойства - анатоксины

Эндотоксины. К ним относятся липополисахариды (ЛПС), которые содержатся в клеточной стенке грамотрицательных бактерий. Токсические свойства эндотоксина определяются всей молекулой ЛПС. Эндотоксины в отличие от экзотоксинов более устойчивы к повышенной температуре, менее ядовиты и малоспецифичны. К ним можно отнести петидогликан, тейхоевые кислоты в клеточной стенке.

Анатоксин - препарат, приготовленный из токсина, не имеющий выраженных токсических свойств, но при этом способный индуцировать выработку антител . Инактивация токсина производится путём длительного выдерживания в тёплом разбавленном растворе формалина. Анатоксины используются для профилактики инфекционных заболеваний, в основе патогенеза которых лежит интоксикация: дифтерии, столбняка, отравлений токсином стафилококка.