Тема № 2. Залежність фармакокінетики лікарських засобів від їх властивостей та умов використання

Основні питаня теми: —  Дозування ліків.

• Поняття про терапевтичні та токсичні дози.

• Вища разова доза (ВРД) і вища добова доза (ВДД), курсова доза.

• Математичні формули для розрахунків дитячих доз і доз для людей похилого віку.

• Розв’язування задач.

Доза (від лат. dosis — порція, прийом) — це та кількість речовини, яку вводять в організм. Доза вимірюється у вагових, об'ємних одиницях чи в одиницях біологічної активності.

Дози поділяють за дією на організм:

• терапевтична (лікувальна) доза — це кількість речовини, яка вводиться з лікувальною метою. Терапевтичні дози поділяють на:

• порогові терапевтичні дози (dosis therapeutica minima) — це дози, які викликають мінімальний фармацевтичний ефект.

• середні терапевтичні дози (dosis medicinalis, s. media). Cередню терапевтичну дозу ще називають повною дозою (dosis refracta). Середня терапевтична доза становить 1/8-1/3 від вищої дози і міститься і одиниці ліків. (1 таблетка, 1 капсула і т.д.).

• максимальні або вищі терапевтичні дози (dosis therapeutica maxima) — це дози, які викликають найбільшу терапевтичну (граничну) дію.

Максимальна доза — це межа, при перевищенні якої різко зростає ризик передозування ліків. Ліки іноді застосовують у максимально переносимій дозі — хіміотерапія при онкозахворюваннях.

• токсична доза (токсичні прояви) — це доза, яка обумовлює ознаки отруєння.

• смертельна доза (летальна) — це доза, від дії якої неминуче наступає смерть.

Широта терапевтичної (лікувальної) дії — це діапазон між мінімальною токсичною дозою та мінімальною терапевтичною дозою лікарського засобу (приклад: етер — 140-200 об.%, хлороформ — 40-55 об%). Перевищення даних меж при застосуванні лікарського засобу приводить до передозування.

Дози поділяють за кількістю прийомів:

• разова доза (pro dosi) — це доза препарату, яка розрахована на один прийм.

• добова доза (pro die) — це кількість препарату, яка призначається для прийому протягом доби (разова доза помножена на кількість прийомів).

• курсова доза — це кількість препарату, яка призначається на курс лікування (добова доза помножена на кількість днів лікування).

У нормі концентрація у плазмі крові і екскреція лікарських засобів мають пропорційну залежність від дози. Це характеризує лінійну фармакокінетику, яка є дозонезалежною.

Проте існує багато різних факторів, які приводять до насичення різних етапів фармакокінетики, і підвищення доз ліків або зміна швидкості їх введення можуть порушити співвідношення між концентрацією в плазмі крові та екскрецією. Така фармакокінетика є нелінійною, або дозозалежною. Іноді фармакокінетика залежить від часу доби (сезону, року) і тоді називається часозалежною. На цьому основана хронофармакологія.

Дозозалежна фармакокінетика. Зміна дози ліків. Що вводяться може супроводжуватись зміною основних етапів фармакокінетики: абсорбції, біодоступності, об’єма розподілу, ниркового кліренса, метаболізму (табл.5).

Таблиця 5

Ліки з дозозалежною кінетикою

Етап фармакокінетики та механізм	Препарат	Особливості фармакокінетики
Абсорбція в ШКТ
Насичення транспорту через кишечну стінку	Амоксицилін	Зменшення біодоступності
Низька розчинність	Гризеофульвін	Зменшення біодоступності
Насичення пресистемного метаболізму	Нікардепін	Збільшення біодоступності
Розпреділення
Насичення білків плазми	Напроксен	Збільшення незв’язаної фракції, збільшення Vd
Насичення зв’язку з тканинами		Зменшення Vd, збільшення вільної фракції
Ниркова екскреція
Насичення активної секреції	Пеніцилін	Зменшення ниркового кліренсу
Насичення активної реабсорбції	Аскорбінова кислота	Збільшення ниркового кліренсу
Зменшення рН сечі	Саліцилова кислота
Насичення білків плазми	Дизопірамід	Збільшення ниркового кліренсу
Нефротоксичність	Аміноглікозиди	Зменшення ниркового кліренсу
Збільшення ниркового кровотоку	Теофілін	Збільшення ниркового кліренсу
Метаболізм
Індукція ферментів	Карбамазепін	Збільшення ниркового кліренсу
Гепатотоксичність	Ацетамінофен	Зменшення ниркового кліренсу
Насиченість білків плазми	Преднізолон	Збільшення ниркового кліренсу
Зменшення кровотоку через печінку	Пропранолол	Зменшення ниркового кліренсу
Інгібування метаболітами	Лідокаїн	Зменшення ниркового кліренсу

Дозозалежна абсорбція супроводжується зміною швидкості і і повноти всмоктування ліків, в результаті чого змінюється також і біодоступність. Дозозалежна абсорбція визначається трьома факторами: 1) розчинністю лікарської форми у ШКТ; 2) насиченням механізмів, що приймають участь у переносі ліків через мембрану кишечної стінки; 3) насиченністю печінкового метаболізму при першому проходженні через печінку. Розчинність лікарської форми, що залежить від дози, притаманна препаратам з низькою ліпідорозчинністю, при цьому при збільшенні доз абсорбція не збільшується, а зменшується (наприклад гризеофульвін, ацикловір). При всмоктуванні ліків в ШКТ, окрім дифузії і фільтрації, використовуються активні транспортні системи. Активність цих систем не безмежна і насичувана; тому в деяких ліків, що для абсорбції використовують активний транспорт, можуть спостерігатися зменшення всмоктування при збільшенні доз.

Терапевтичний моніторинг лікарських речовин. Виразність дії лікарських препаратів в більшості корилює з їх концентрацією в крові і тканинах, порівняно з дозою. На вміст препарату в крові проявляють вплив багато факторів (біодоступність, стан функції печінки і нирок і т.п.), тому у хворих, що приймають ліки в одній і тій самій дозі, концентрація їх в крові може бути різною. Особлива важко передбачити можливу конценртацію лікарського засобу в крові у наступних випадках:

• наявність супутніх захворювань;

• використання препаратів в незвиклих дозах;

• порушення всмоктування і низька біодоступність;

• застосування препаратів, що взаємодіють між собою;

• захворювання печінки і нирок;

• порушення зв’язування лікарських засобів з білками;

• лихоманка;

• генетично обумовлені особливості метаболізму препаратів.

У подібних ситуаціях концентрація препарату може виявитись надто низькою або надто високою. У першому випадку знижується ефективність лікування, в другому — підвищується ризик побічних реакцій. При застосуванні деяких лікарських засобів виникає необхідність в їх терапевтичному моніторингу, тобто регулярному визначенні концентрації у крові.

Відбір лікарських засобів для терапевтичного моніторінгу проводять враховуючи певні фактори. До таких факторів відносяться:

• небезпека побічних реакцій, які можуть проходити приховано або нагадувати симптоми захворювання;

• невеликий спектр дії терапевтичного препарату;

• необхідність тривалої терапії;

• застосування лікарських препаратів при загрозливих для життя захворюваннях;

• варіабельність фармакокінетичних параметрів;

• нелінійна фармакокінетика;

• великий об’єм розподілу.

Вміст лікарських речовин визначають за допомогою імуноферментних, імунофлуоресцентних, спектрометричних методів, які дозволяють за декілька хвилин одержати необхідну інформацію.

Зв’язування лікарських речовин з білками крові і тканин. Багато лікарських речовин проявляють виражену фізико-хімічну спорідненість з різними білками плазми крові, насамперед з альбумінами. Зв’язування лікарських речовин з білками плазми приводить до зниження їх концентрації в тканинах, оскільки тільки вільний (незв’язаний) препарат проходить крізь мембрани. Речовина, яка знаходиться в комплексі з білком, не має фармакологічної активності.

Ступінь зв’язування з білками плазми впливає на об’єм розподілу лікарської речовини, що у клініці виражається швидкістю прояву терапевтичного ефекту. Так, лікарські речовини, які мають невисокий ступінь зв’язування з білками плазми (<50%), швидко розподілу в організмі, і викликають швидкий прояв терапевтичного ефекту; але так само швидко лікарські речивини елімінують і ефект зберігається не тривалий час. Лікарські речовини, що мають високий ступінь зв’язку з білками плазми (>90%), навпаки, дуже повільно накопичуються в тканинах до досягнення терапевтичного рівня концентрації, і ефект настає поступово. Такі лікарські речовини повільно елімінують з організму, забезпечуючи тривале збереження терапевтичного ефекту.

Тому знання про ступінь зв’язування лікарських речовин з білками плазми допомогає у виявленні термінів розвитку ефектів та у раціональному виборі препарату при невідкладних ситуаціях, коли є необхідність отримання негайного ефекту.

Схема розподілу ліків, які зв’язується з білками

Позаклітинний простір		Внутрішньоклітинний простір
внтрішньосудинний	позасудинний
об'єм плазми	об'єм позаклітинної рідини	внутрішньоклітинний простір
ліки, які зв'язані з білками плазми	ліки, які зв'язані з позасудинними білками	ліки, які зв'язані з клітинними компонентами
незв'зана фракція	незв'зана фракція	незв'зана фракція

Таблиця 6

Лікарські речовини, які мають високий ступінь зв’язування з білками

Лікарські речовини
№ п/п	Лікарська речовина	№ п/п	Лікарська речовина
	Аміназин		Пропранолол
	Варфарин та інші кумарини		Толбутамід
	Верапаміл		Трициклічні антидепресанти
	Діазоксид		Нестероїдні протизапальні засоби
	Дигітоксин		Фенитоїн
	Лідокаїн		Фуросемід
	Празозин

Таблиця 7