21. Этиология наследственных заболеваний. Основные хромосомные болезни человека.

Причина наследственных болезней – мутации. Мутация – процесс изменения наследственных структур. Мутантный организм правильнее называть "мутантом". Мутации в зародышевых клетках ведут к развитию мутантного организма. Они характерны для всех клеток и передаются из поколения в поколение.

Соматические мутации захватывают определенный участок тела в зависимости от стадии онтогенеза, на которой возникла мутация. Их можно наблюдать, например, в виде лейкодермических пятен на коже, мозаичных пятен на радужке у человека. Соматические мутации не передаются следующему поколению через половые клетки. Различают спонтанный и индуцированный мутагенез. Такое деление в определенной степени условно.

Спонтанный мутагенез – возникновение мутации при обычных физиологических состояниях организма без дополнительного воздействия какими–либо внешними для организма факторами. Он детерминирован рядом химических веществ, образующихся в процессе обмена веществ, естественным фоном радиации, ошибками репликации и т.п. Спонтанный мутационный процесс зависит от свойств самого гена, системы генотипа, физиологического состояния организма и колебаний факторов внешней среды.

Мутационный процесс у человека протекает непрерывно и интенсивно, постоянно приводя к новым мутациям. Об интенсивности спонтанного мутационного процесса судят по частоте возникновения мутаций, которая обычно рассчитывается на число гамет или зигот (индивидов).

Под частотой мутаций иногда понимают частоту нас­ледственных болезней (мутантов) в популяции. Это грубейшая ошибка! Мутанты являются результатом как вновь возник­ших мутаций, так и репродукции уже имеющихся в попу­ляции.

Согласно литературным данным, частота генных мутаций у человека равна 1–2 на 100000 гамет и реже. Частота хро­мосомных и геномных мутаций много выше, чем генных. Напри­мер, частота нерасхождения половых хромосом и 21–й пары хромосом у человека равна примерно 1% по каждой паре, а с учетом встречаемости нерасхождения и по другим парам хромосом, то общая частота нерасхождения превысит 20%.

Поскольку в гаметах встречаются не только геномные, но и хромосомные мутации, общий уровень мутационного процесса можно считать очень высоким. По–видимому, именно этим фактом объясняется высокая гибель гамет и зигот на самых ранних сроках развития (до 50–70%).

Частота возникновения спонтанных мутаций может зави­сеть от физиологического состояния организма, возраста, генотипа и других факторов. Отмечена зависимость возник­новения новых мутаций ахондроплазии, синдрома Марфана от возраста отцов. Чем старше мужчина, тем больше вероятность того, что его половые клетки несут мутантные аллели. Анализ многочисленных данных по гемофилии показал, что мутации возникают чаще примерно в 10 раз в мужских гаметах, чем в женских.

Спонтанное возникновение мутаций может быть вызвано либо ошибками репликации, либо воздействием мутагенных факторов химической или физической природы. Уровень спонтанных мутаций можно объяснить естественным фоном облучения, но фон радиации не играет определяющей роли.

Если происхождение мутаций объясняется ошибками, возникающими в процессе репликации генов, то тогда у мужчин должна наблюдаться большая зависимость от возраста, чем у женщин, потому что у мужчин происходит непрерывное обновление сперматогенного эпителия, а ооциты женщин не делятся.

Частота хромосомных и геномных мутаций зависит от возраста. У женщин после 35 лет резко (до 10 раз) повышается вероятность рождения детей с хромосомными болезнями. Возраст же отцов не имеет значения. Причина этого неизвес­тна.

Спонтанный мутагенез присущ всем видам, в том числе и человеку. Пополнение новых мутаций уравновешено элиминацией, и поэтому популяция сохраняет стабильное состояние. Если же интенсивность мутационного процесса будет повышена, то приспособленность популяции снизится в квадратичной зависимости. Таким образом, для человеческих популяций индуцированный мутагенез является особенно опасным!

Индуцированный мутагенез опосредован повреждающим действием на генетический аппарат клеток физических, химических и биологических факторов, называемых мутагенами.

К физическим мутагенам относится радиация. Основные положения радиационной генетики применимы к человеку:

• число мутаций растет пропорционально дозе облучения,

• не существует порога дозы; пропорционально дозе увеличивается число мутаций,

• мутации возникают в зародышевых и соматических клетках,

• хроническое облучение в 3–5 раз менее эффективно, чем острое,

• удваивающая доза радиации составляет для человека 100–150 Р.

Химические вещества вызывают мутации на всех 3 уровнях организации наследственных структур (гены, хромосома, геном). Они принадлежат к разным классам химических соединений:

кислоты, спирты, соли, циклические соединения, тяжелые металлы и др. Мутагены содержатся в чрезвычайно широком наборе пищевых продуктов повседневного спроса, в лекарственных препаратах, воздухе, воде и т.д. Кроме того, во многих пищевых продуктах, табаке и различных напитках содержатся вещества, активирующие или ингибирующие мутагенную активность других соединений. Химические мутагены поступают в организм с пищей, водой, воздухом, лекарственными препаратами.

В воздух попадают мышьяк, сероводород, меркаптан, свинец, органические окислители, канцерогены органичес­кого происхождения. В воде повышается концентрация мы­шьяка, хрома, фтора, свинца, пестицидов, гербицидов. Почва также насыщается пестицидами, гербицидами и другими хи­микатами.

В группе пестицидов, гербицидов, инсектицидов обнаружено более 15 мутагенов: гидразидмалеиновой кислоты, ДДТ, каптан, арамит, цирам и др.

Из промышленных соединений более 20 оказывают мутагенное действие: формальдегид, ацетальдегид, уретан, хлоропрен, диметилнитрозоамин, эпоксиды, бензол и др. Сильнейший мутаген – это конденсат сигаретного дыма. Потенциальная мутагенная активность конденсата сигаретного дыма в 20000 раз превышает мутагенность бензпирена, содержащегося в этом конденсате.

Мутагенное действие проявляют пищевые добавки типа цикламатов, ароматических углеводородов, тетразина и др. Сигимура обнаружил мутагенность как конденсата дыма, образующегося при обжаривании рыбы, говядины, так и экстрактов с поверхностной "корочки" жареных кусков сардин, сельди. Конденсат дыма, полученный при приготовлении бифштексов на углях, также мутагенен, но гораздо в меньшей степени, чем конденсат дыма от рыбы.

Экстракты "корочки" с поверхности жареных кусков рыбы и говядины также проявляют мутагенную активность. Она обусловлена продуктами пиролиза триптофана. Мутагенной активностью обладают пиролизаты ряда пищевых продуктов: риса, фасоли, пряностей, кофе, чая, сахара и т.п. 10–минутный пиролиз при 200°С дает продукты с очень низкой, слабой мутагенной активностью, а при обработке при 300 °С –мутагенная активность достигает максимума.

Выделяют комутагены, которые модифицируя мутагены, усиливают их мутагенный эффект. К ним относятся норгарман и гарман. Перечень учтенных химических веществ, предста­вляющих токсикологическую опасность, превышает 250000 соединений. 5–10% из этих веществ, поступающих в окружающую среду, обладает мутагенными свойствами.

Наиболее важные характеристики химического мутагенеза:

• зависимость эффекта от концентрации вещества и времени действия (дозазависимый эффект),

• вероятность повреждения хромосом при действии хими­ческих веществ зависит от стадии клеточного цикла (например, для алкилирующих мутагенов наиболее чувствительной является стадия синтеза ДНК),

• отсутствие порога при действии алкилирующих мутагенов на хромосомы человека, хотя для возникновения разрыва необходимо действие двух молекул мутагена или двух пов­реждающих центров в одной молекуле,

• основу взаимодействия химического мутагена с хромосомой составляет ферментативная реакция,

• механизм взаимодействия определенного мутагена единый для всех стадий клеточного цикла и включает три этапа: проникновение в клетку, активация или инактивация вещества в клетке до контакта с хромосомой и взаимодействие акти­вированных молекул с хромосомой,

• независимость действия химических мутагенов при комбинированном воздействии (отсутствие синергизма и антагонизма),

• реакция хромосомного аппарата клетки на мутаген определяется многими факторами, вклад каждого из которых сравнительно мал.

Как химический, так и радиационный мутагенез опасны при вовлечении в него больших популяций.

Антимутагены – это факторы, действующие в антагонизме с мутагенами. Они найдены во многих овощах: белой капусте, зеленом перце, яблоках, баклажанах, имбире, листьях мяты, ананасах. Меньшей антимутагенной активностью обладают редис, виноград, цветная капуста, грибы.

Биологические мутагены менее изучены, чем физические и химические, хотя факты мутагенности вирусов известны давно. Способностью вызывать разрывы хромосом обладают вирусы оспы, кори, ветряной оспы, эпидемического паротита и др. Некоторые вирусы вызывают мутации за счет подавления активности системы репарации.

В связи с мутагенной активностью вирусов проблема вакцинации стала рассматриваться шире, чем раньше. Мутагенной активностью могут обладать различные токсины биологической природы, а также различные метаболиты (например, перекиси, свободные радикалы и др.), которые называют аутомутагенами. Значительно модифицировать частоту возникновения мутаций у человека могут пара­зитирующие организмы.

Основные хромосомные болезни человека

Хромосомные болезни – это большая группа клинически различных патологических состояний, этиологическим факто­ром которых являются хромосомные или геномные мутации. История хромосомных болезней начиналась с клинических исследований задолго до открытия конкретных нарушений. Три хромосомные болезни были описаны клиницистами как синдромы до раскрытия их хромосомной этиологии и названы по фамилии описавших их авторов: синдромы Дауна, Клайнфельтера и Шерешевского–Тернера. В 1959 г. был описан кариотип при болезни Дауна. В течение последних лет были открыты новые синдромы, детализированы особенности фенотипа при каждом из них, определены частоты хромосомных болезней в разных группах. Цитогенетика хромосомных болезней по­лучила еще большее развитие в 80-х годах, когда были открыты новые методы идентификации хромосом человека.

Классификация хромосомных болезней основана на типах мутаций (полиплоидии, анэуплоидии, транслокации, делеции, инверсии, дупликации) и вовлеченных хромосомах.

Хромосомная болезнь может возникать в результате мутаций в гаметах родителей или в результате мутаций в клетках эмбриона на ранних стадиях его развития. Мутации в гаметах приводят к развитию полных форм, а мутации, возникшие на ранних стадиях развития эмбриона (особенно на стадии дробления зиготы), приводят к образованию мозаичного организма (т.е. часть клеток имеет нормальный кариотип, а другая часть – аномальный).

У человека обнаружены все формы хромосомных и геномных мутаций. Полные формы тетраплоидиии и триплоидии обнаружены только при спонтанных абортах, что свидетельствует об их летальном эффекте на ранних стадиях развития. Летальный эффект других форм хромосомных и геномных мутаций зависит от типа вовлеченной хромосомы и характера нарушений.

У человека существует очень много видов хромосомных аномалий – только гаметического происхождения около 750, из них свыше 700 – структурные перестройки. Выделяют следующие группы и виды хорошо распознаваемых хромосомных синдромов:

• Синдромы моносомий (ХО – синдром Шерешевского–Тернера).

• Синдромы трисомий: 8+, 9+, 13+ (синдром Патау), 18+ (синдром Эдвардса), 21+ (синдром Дауна). Кроме того, по X–хромосоме отмечается трисомия.

• Синдромы, обусловленные делениями.

• Синдромы частичных трисомий.

Патогенез хромосомных болезней. Характер и тяжесть проявления хромосомных болезней варьирует в зависимости от вида аномалий и хромосомы. Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения:

• черепно-лицевые дисморфии,

• врожденные пороки развития внутренних и наружных органов,

• замедленный рост и развитие,

• задержка психического развития,

• нарушения функций нервной и эндокринной системы.

При хромосомных болезнях наблюдается от 30 до 80 различных отклонений от нормы, касающихся физического и психического развития. Ключевое звено в развитии хромосомной болезни ни при одной форме не выяснено, хотя причина известна. Ряд авторов полагает, что таким звеном является "несбалансированность" генотипа. По патогенезу хромосомных болезней можно сделать 2 общих вывода:

• Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм показывает, что мозаичные формы протекают легче, что объясняется присутствием нормальных клеток, частично компенсирующих генный дисбаланс аберрантных форм.

• Аутосомные болезни протекают тяжелее, чем аномалии по половым хромосомам. Это связано с различной генотипической активностью хромосом: Y–хромосома несет мало генов, а одна из Х–хромосом у женщин находится в неактивном состоянии.

Клинические проявления одних и тех же форм хромосомных болезней сильно варьирует: от летального эффекта до незначительных отклонений. До сих пор остается неясным, какие факторы (генотипические или внешней среды) являются здесь ведущими. Например, без объяснения остаются факты, что 2/3 случаев трисомии 21 заканчивается гибелью во внутриутробном периоде, а 1/3 – это дети с болезнью Дауна. Еще более выражен подобный эффект при моносомииХО.

Фенотипическое проявление хромосомных аберраций, т.е. клиническая картина синдрома, зависит от многих факторов:

• генотипа организма,

• индивидуального вовлечения в аберрацию хромосомы или ее участка(набора генов),

• типа аберрации,

• размера недостающего (при делеции) или избыточного (при частичной трисомии) материала,

• степени мозаичности организма по аберрантным клеткам,

• зависимости от условий среды,

• зависимости от стадии онтогенеза и возраста больных.

Следует обратить внимание на то, что патогенез хромо­сомных болезней изучен еще недостаточно, не разработана общая схема развития сложных патологических процессов, приводящих к развитию таких комплексных синдромов, какими являются хромосомные болезни. В последние годы значительно ускорилось открытие новых хромосомных синдромов, особенно частичных трисомии и моносомий, что будет способствовать выяснению общих основ патогенеза хромосомных болезней.