- •1. Предмет и содержание патофизиологии. Место патофизиологии среди других медико-биологических наук. Понятие о клинической патофизиологии.
- •2. Значение патофизиологии для теории и практики медицины. Моделирование как основной метод патофизиологии: его виды, возможности и ограничения.
- •3. Основные понятия общей нозологии: норма, здоровье, предболезнь, болезнь, патологическая реакция, патологический процесс, патологическое состояние.
- •4. Термин и содержание понятия нозология, патология. Основные формы возникновения и течения болезни. Исходы болезни. Механизмы выздоровления.
- •5. Терминальные состояния, их характеристика. Биологическая смерть.
- •6. Патофизиологические основы реанимации. Постреанимационные расстройства и социально-деонтологические аспекты реанимации.
- •7. Этиология: термин, определение понятие, классификация. Роль причины и условий в возникновении, развитии и преодолении болезней. Теоретическое и практическое значение изучения этиологии.
- •8. Повреждающее действие механических факторов (виды, последствия, патогенез: синдром длительного раздавливания, травматический шок).
- •9. Шок. Этиология и общий патогенез шоковых состояний. Сходство и различия отдельных видов шока. Патофизиологические основы профилактики и терапии шока.
- •10 Действие высоких температур (ожоги, ожоговая болезнь, гипертермия, тепловой и солнечный удар, проявления, патогенез).
- •11. Действие низких температур (гипотермия и отморожения: проявления патогенез). Роль охлаждения в возникновении простудных заболеваний.
- •12. Этиология и общий патогенез лучевых поражений: острая и хроническая лучевая болезнь.
- •13 Болезнетворное действие химических факторов: экзо- и эндогенные интоксикации. Основные закономерности действия ядов на организм.
- •14. Алкоголизм, токсикомания, наркомания: этиология, патогенез, проявления и последствия.
- •15. Общий патогенез: термин, определение понятия, классификация. Повреждение как начальное звено патогенеза. Уровни повреждения и их проявление.
- •16. Причинно-следственные отношения в патогенезе. Ведущее звено патогенеза, "порочные круги". Местные и общие, специфические и неспецифические реакции в патогенезе.
- •17. Характеристика универсальных механизмов патогенеза. Роль патологических условных и безусловных рефлексов в патогенезе. Значение изучения патогенеза.
- •18. Реактивность организма: определение понятия, проявления, сопоставление с конституцией и резистентностью. Виды реактивности.
- •19. Важнейшие факторы, обусловливающие реактивность (роль нервной, эндокринной и иммунной системы, соединительной ткани, внешних факторов: питания, температуры). Значение изучения реактивности.
- •20. Наследственные болезни человека: общая характеристика, классификация. Врожденные заболевания. Фенокопии.
- •21. Этиология наследственных заболеваний. Основные хромосомные болезни человека.
- •23. Патогенез наследственных молекулярных болезней. Варианты энзимопатий.
- •23. Основные методы диагностики наследственных заболеваний человека, принципы терапии и профилактики.
- •24. Общие причины и механизмы повреждения клетки.
- •25. Специфические и неспецифические проявления повреждения клетки.
- •26. Иммунологическая реактивность: определение понятия, классификация. Иммунологическая толерантность: виды, механизмы развития. Понятие об иммунодефицитах.
- •27. Аллергия: термин, определение понятия, классификация аллергических реакций по Джеллу и Кумбсу.
- •28 Аллергены: определение понятия, классификация.
- •29 Общий патогенез аллергических реакций немедленного типа.
- •30. Атопические заболевания (бронхиальная астма, аллергический ринит, крапивница, отек Квинке): этиология, патогенез и клинические проявления.
- •31. Лекарственная аллергия. Псевдоаллергия: проявления, патогенетические отличия от истинной аллергии.
- •33. Анафилактические и анафилактоидные реакции у человека, принципы их профилактики и патогенетической терапии.
- •34. Сывороточная болезнь: этиология, патогенез, проявления, профилактика.
- •35. Общий патогенез аллергических реакций замедленного типа.
- •36. Аллергические реакции замедленного типа у человека: реакция отторжения трансплантата, бактериальная аллергия, контактный дерматит (этиология, патогенез, принципы профилактики и лечения).
- •37 Аутоаллергия. Первичные и вторичные аутоаллергии. Аутоиммунный тиреоидит. Принципы выявления гиперчувствительности замедленного типа.
- •39. Нарушения периферического кровообращения: артериальная и венозная гиперемии, стаз. Их этиология, механизмы возникновения, основные проявления, последствия для организма.
- •40. Ишемия: этиология, механизмы возникновения, основные проявления, последствия. Микроциркуляция при ишемии. Значение шунтирования и коллатерального кровообращения в исходе ишемии.
- •41. Тромбоз: причины и механизмы тромбообразования, проявления, исходы и значение тромбоза для организма.
- •42. Эмболия: определение понятия, классификация, проявления и последствия эмболии большого и малого круга кровообращения, воротной вены
- •43. Воспаление: термин, определение понятия, причины, местные признаки и их патогенез. Биологическое значение воспаления.
- •44. Патогенез воспалительного процесса: первичная и вторичная альтерация, расстройства микроциркуляции, процессы экссудации, эмиграции и пролиферации.
- •45. Нарушения обмена веществ в очаге воспаления. Медиаторы и модуляторы воспаления. Изменения реологических свойств крови в очаге воспаления.
- •46. Взаимосвязь местных и общих изменений при воспалении. Теории воспаления.
- •47. Лихорадка: термин, определение понятия, этиология, патогенез (механизмы реализации действия пирогенов). Патофизиологическое обоснование применения пиротерапии и жаропонижающей терапии.
- •48. Патогенез лихорадки: стадии лихорадки, типы лихорадочных реакций. Биологическое значение лихорадки для организма.
- •49. Нарушения обмена веществ, функции нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой, иммунной, мочевыделительной и пищеварительной систем и слюнных желез при лихорадке. Отличие лихорадки от перегревания.
- •2. Общий патогенез
- •3. Исходы патологических процессов в нервной системе
- •2. Денервационный синдром
- •3. Деафферентация
- •4. Спиральный шок
- •1. Нарушение проведения возбуждения
- •2. Нарушение аксонального транспорта
- •3. Патология дендритов и шипиков
- •7. Нарушение синаптической стимуляции и повреждение нейронов
- •8. Гиперактивация нейрона
- •1. Виды двигательных нарушений
- •2. Двигательные расстройства при нарушении пирамидной системы
- •3. Двигательные расстройства при поражении экстрапирамидиой системы
- •4. Двигательные нарушения при патологии мозжечка
- •1. Понятие боли, значение боли для организма
- •2. Нейрофизиология и патогенез боли
- •3. Клинические варианты боли
- •4. П атогенетические подходы к купированию боли
- •2. Патогенез неврозов
- •3. Неврозы и вегетативные расстройства
- •4.Принципы патогенетической терапии и профилактики невротических состояний
23. Патогенез наследственных молекулярных болезней. Варианты энзимопатий.
Этиологическим фактором генных (молекулярных) болезней являются генные мутации. Ген осуществляет свою функцию через синтез полипептидов, поэтому всякая мутация ведет к изменению либо структуры белка, либо его количества. Молекулярная концепция генных болезней строится главным образом на представлениях о мутациях в структурных генах и лишь предположительно в регуляторных генах.
Большинство описанных наследственных болезней обусловлено мутациями в структурных генах. Это доказано для гемоглобинопатий, энзимопатий (недостаточность гексокиназы, Г–6–ФДГ, пируваткиназы) на основании изучения кинетики ферментов и их электрофорети ческой подвижности.
По поводу мутаций генов–регуляторов нет таких строгих доказательств. У млекопитающих механизм генетической регуляции синтеза белка отличается, очевидно, от такового у микроорганизмов, описанных в 1961 году Jcob et Monod. С точки зрения изучения генных болезней о наличии регуляторных генов и мутаций в них можно говорить лишь предположительно. На сегодня существует только несколько биохимически хорошо изученных генных болезней, которые в настоящее время трудно объяснить как последствия структурных генных мутаций (талассемии, порфирии, болезнь Виллебранда, оротоацидурия).
Существует несколько уровней регуляции синтеза белка: 1) претранскрипционный, 2) транскрипционный, 3) трансляционный. На всех этих этапах, осуществляемых соответствующими ферментами, могут возникать наследственные аномалии.
Генные мутации могут привести к отсутствию какого-либо фермента (альбинизм, алкаптонурия, фенилкетонурия, синдром Леш–Нихена), транспортного (цистинурия, семейный гипофосфатемический рахит) или рецепторного (семейная гиперхолестеринемия,тестикулярная феминизация) белка.
Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать любые белки: структурные, транспортные, ферменты. Если принять, что у человека примерно 100000 генов, то это значит, что может быть такое же количество наследственных болезней генной природы, потому что каждый ген может мутироваться и обусловливать другое строение белка. Более того, каждый ген может мутироваться до нескольких десятков и сотен раз (ведь он состоит не менее, чем из 500 нуклеотидов). Каждое звено в цепи биохимических реакций осуществляется каким–либо ферментом и, следовательно, контролируется определенным геном в соответствии с правилом "один ген – один фермент". Исходя из этого правила. Beadle et Tatum (1941 –1945) попытались обосновать концепцию патогенеза наследственных болезней. Авторы показали, что мутация одного гена приводит к изменению лишь одной первичной биохимической реакции. Так сформировалось представление о том, что каждый ген контролирует биосинтез, специфичность и функцию только одного определенного фермента. Детали этой концепции позднее были уточнены. В частности, установлено, что продуктами генов могут быть не только ферменты, но и другие белки (гемоглобин, транспортные белки крови, антитела, гормоны белковой природы и т.д.). Установлено, что химическим эквивалентом генетического локуса (или функциональной единицей ДНК) является цистрон, который содержит генетическую информацию об одном из полипептидов, входящих в состав ДНК. Поэтому более правильно говорить о том, что "один цистрон – один полипептид", а развитие наследственных признаков происходит по следующей схеме: ген – фермент – метаболиты – клетки – ткани –органы – организм.
В 1961 году Jacob et Monod была предложена модель регуляции биосинтеза белка, использовав основные положения которой можно объяснить в какой–то степени появление либо качественно, либо количественно измененного белка, что наблюдается клиницистами в различных вариантах наследственных болезней. Согласно их теории, в клетке имеется несколько видов генов (по их функциональной значимости):
Структурные гены (с них и-РНК считывает информацию), определяющие последовательность аминокислот в полипептидной цепи.
Контролирующие гены:
а) ген регулятор, отвечающий за синтез белка–репрессора, который контролирует активность оперона,
б) ген-оператор, который в зависимости от ситуации "разрешает" и РНК или "не разрешает" считывать информацию со структурного гена.
Белок–репрессор может связываться с определенным участком ДНК и тем самым препятствовать связыванию РНК–синтезирующих ферментов. Репрессор выключает определенный ген или группу смежных генов, поэтому транскрипция закодированной в них информации становится невозможной, а клетка при этом не может синтезировать и соответствующие белки.
Исходя из этой теории, полагают, что мутация структурного гена приводит к формированию качественно нового белка, а мутация контролирующего гена – к количественным изменениям. Например, в основе серповидно–клеточной анемии лежит мутация гена, который отвечает за синтез бета–цепи глобина, при этом глютаминовая кислота заменяется на валин, что приводит к образованию качественно нового гемоглобина – HbS и появлению дрепаноцитов (эритроцитов в виде серпа). Наглядными примерами количественных изменений синтезируемого белка являются: большая группа талассемий, агаммаглобулинемия, гемофилия и др.
Отсутствие или низкая активность ферментов ведет к возникновению наследственных болезней обмена веществ –энзимопатий. Схематически общий патогенез энзимопатий можно представить следующим образом. В организме вещество А, последовательно претерпевая изменения, превращается в вещество D. На каждом этапе такого ферментативного превращения осуществляется контроль соответствующими генами: А→В→С→D. Варианты возможных энзимопатий, если мутирован γ-ген.
Вещество D не образуется, что обусловливает соответствующую патологию. По такому типу нарушения синтеза фермента наследуется, например, альбинизм: мутация гена (а) приводит к дефициту фермента (а) тирозиназы, нарушая превращение тирозина в пигмент меланин – в итоге развивается альбинизм.
Вещество D не образуется, а накапливается вещество С в избытке, что приводит к патологическим изменениям в организме. Такой вариант энзимопатий наблюдается при алкаптонурии. Она возникает вследствие нарушения синтеза фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты, превращающей гомогентизиновую кислоту в малеилацетоуксусную. Это приводит к накоплению в организме гомогентизиновой кислоты.
Вещество D также не образуется, а появляются иные продукты (х, у, z), что сопровождается патологией. Пример энзимопатий такого рода – фенилкетонурия. Недостаток фенилаланингидроксилазы блокирует превращение фени–лаланина в тирозин. Образующиеся продукты метаболизма фенилаланина (фенилпируват, фениллактат, фенилацетат и др.) оказывают токсическое влияние на организм, в первую очередь на нейроны коры головного мозга (развивается олигофрения).
При снижении активности уридилтрансферазы (как, например, при галактоземии) происходит накопление в клетках галактозо–1–фосфата, который подавляет ферментативные реакции углеводного обмена с участием фосфорилированных промежуточных продуктов. Это приводит к поражению печени, мозга и другим общим проявлениям. Катаракты, характерные для этого заболевания, образуются за счет высокой концентрации галактозо–1–фосфата в жидкостях организма и образования галактитола.
Существует большая группа молекулярных наследственных заболеваний с неизвестным до сих пор первичным генным продуктом (например, муковисцидоз в виде его кишечной и легочной форм. Во всех случаях заболевания характерен густой секрет экзокринных желез, который закупоривает их протоки, в результате чего образуются кисты). Также неясна картина в отношении молекулярных дефектов при многих наследственных заболеваниях костей, нервно–мышечных дистрофиях, пигментном ретините, нейрофиброматозе. Клинические характеристики патогенеза для многих заболеваний довольно хорошо описаны, но они отражают не первично пораженное звено, а только заключительные стадии формирования заболевания.
Частота генных болезней определяется интенсивностью мутационного процесса и давлением отбора, который определяет плодовитость мутантов и гетерозигот. Общая частота генных болезней в популяции в целом равна примерно 1–2%. Частота отдельных форм колеблется от 1:2000–3000 (муковисцидоз) до 1:100000 (гепатолентикулярная дегенерация, атаксия – телеангиэктазия и др.) и реже. Частота генной болезни считается высокой, если встречается 1 больной на 10000 новорожденных и менее, средней – 1:10000–40000, и далее низкие частоты.