6 курс / Кардиология / Кардиология_Национальное_руководство_Е_В_Шляхто_
.pdfДИАГНОСТИКА ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
•Рентгенография - увеличение размеров сердца, признаки застойной ХСН.
•ЭКГ - укорочение интервала P-Q, синдром WPW, АВ-блокады различной степени, увеличение амплитуды и продолжительности комплекса QRS, элевация сегмента ST, инверсия зубца T, ГЛЖ и ГПЖ.
•ЭхоКГ - увеличение толщины стенок ЛЖ и ПЖ, уменьшение размера полостей ЛЖ и ПЖ, структурные изменения в клапанах. При болезни Помпе гипертрофия миокарда может носить концентрический симметричный характер или асимметричный с преимущественной гипертрофией МЖП.
•МРТ - участки негомогенной плотности миокарда.
•ЭМБ, биопсия скелетных мышц, ультраструктурное исследование - перегрузка гликогеном лизосом и цитоплазмы.
•Аутопсийное исследование миокарда - фиброэластоз эндокарда и значительное увеличение массы сердца.
При болезни Помпе повышена экспрессия предсердного натрийуретического пептида, и этот показатель коррелирует с тяжестью гипертрофии миокарда.
ЛЕЧЕНИЕ
•Ферментозаместительная терапия - миозим. Эффективность препарата зависит от стадии патологического процесса и индивидуальных особенностей организма.
•Симптоматическая терапия ДН, СН.
ПРОГНОЗ
В целом определяется возрастом появления первых симптомов заболевания; при отсутствии этиопатогенетической терапии неблагоприятен.
Синдром Гурлера
Аутосомно-рецессивное заболевание, относится к мукополисахаридозам и обусловлено дефицитом лизосомального фермента a-L-идуронидазы, в результате чего в органах и тканях откладываются мукополисахариды.
Код по МКБ-10: E76.0.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ
Частота синдрома Гурлера варьирует в пределах 1:20 000-100 000.
КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ
Внешний вид больного весьма своеобразен: голова относительно увеличена, имеет долихоцефальную форму, выражены лобные бугры, шея почти отсутствует. Характерные внешние признаки имеются у ребенка уже при рождении или появляются в первые месяцы жизни. Характерные проявления синдрома Гурлера - низкорослость; отставание в психомоторном развитии; грубые черты лица, макроглоссия; тугоподвижность суставов; помутнение роговицы; гепатомегалия, спленомегалия. Рано выявляется умственная отсталость, которая неуклонно прогрессирует с возрастом. Больные склонны к
Атаксия Фридрейха
Атаксия Фридрейха (АФ) - аутосомно-рецессивное дегенеративное заболевание, поражающее преимущественно нервную систему и сердце. Установлено участие белка фратаксина в поддержании гомеостаза железа в клетке и то, что его недостаточность приводит к множественному ферментному дефициту, в том числе увеличению количества свободных радикалов, которые оказывают повреждающее действие на клетки, богатые митохондриями, - кардиомиоциты и нейроны.
Код по МКБ: G11.1.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ
Составляет 2-7 на 100 000 населения. Нервно-мышечные заболевания в 7% случаев являются причинами ГКМП у детей 0-18 лет. В свою очередь, в структуре нервномышечных заболеваний доля пациентов детского возраста с ГКМП в 87,5% случаев представлена АФ.
КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ
Течение прогрессирующее. Первые симптомы (появление неуверенности при ходьбе и дизартрии), как правило, появляются в пубертатном периоде. В клинической картине превалирует неврологическая симптоматика, в основе которой лежат дегенеративные изменения мозжечковых и кортикоспинальных путей. Особенности поражения нервной системы при АФ:
•прогрессирующая атаксия;
•нарушение походки с потерей равновесия, требующее посторонней помощи;
•интенционный тремор;
•слабость в конечностях;
•дистальная амиотрофия;
•дизартрия - медленная, отрывистая, неразборчивая речь;
•дисфагия;
•сохраненная когнитивная функция;
•потеря проприоцептивного чувства и симптом Бабинского ;
•глазодвигательные нарушения (нистагм);
•снижение сухожильных рефлексов, но в некоторых случаях - повышение со спастическим компонентом.
В поздней стадии болезни прогрессируют амиотрофии и расстройства глубокой чувствительности, которые распространяются на руки. Больные перестают самостоятельно ходить и обслуживать себя. Примерно у 30% пациентов развивается атрофия зрительного нерва (с нарушения зрения или без нарушений). Нейросенсорная тугоухость встречается у 20% пациентов. Экстраневральные симптомы:
•скелетные деформации - сколиоз;
•«стопа Фридрейха»;
•деформация пальцев ног и рук и др.
Эндокринные расстройства при АФ представлены гипогонадизмом, инфантилизмом, дисфункцией яичников и СД 2 типа, который у больных с АФ встречается чаще (примерно у 20-30%), чем в популяции. В 30% случаев наблюдается НТГ.
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ДИАГНОСТИКА ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
Поражение сердца при АФ встречается более чем у 90% больных.
ДИАГНОСТИКА ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
•Концентрическая гипертрофия желудочков у 62% пациентов.
•ЭхоКГ - асимметричная гипертрофия МЖП сигмовидной формы у 29%. В ряде случаев регистрируется градиент давления в ВТЛЖ. Как правило, регистрируется нарушение диастолической функции.
•ЭКГ - вольтажные признаки ГЛЖ, признаки асимметричной ГЛЖ (гипертрофия МЖП) и инверсия Т-волны.
•В большинстве случаев ГКМП протекает бессимптомно, иногда проявляется сердцебиениями, диспноэ; поражение сердца редко является первым проявлением заболевания, при этом ВСС может быть первым и единственным проявлением.
•ГКМП прогрессирует к дилатационной стадии болезни и ХСН.
•Гистологически определяют фокальные некрозы и отложения железа.
Смерть обычно наступает вследствие прогрессирования ГКМП, развития дилатационной фазы ГКМП, ХСН, жизнеопасных нарушений сердечного ритма высоких градаций.
ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
МРТ позволяет уже в ранней стадии болезни визуализировать атрофию спинного мозга, а при более длительном течении - умеренно выраженную атрофию продолговатого мозга, моста и мозжечка.
КТ и электронейромиография информативны в поздней стадии.
Показано генетическое исследование пробанда и родственников первой линии родства.
Дифференциальную диагностику проводят с другими нейромышечными заболеваниями и митоходриальными цитопатиями - синдром Кирнса-Сейра с ДКМП, синдром MELAS
(Mitochondrial encephalomy-opathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) с ДКМП, а
также с наследственными ферментопатиями с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующимися развитием спиноцеребеллярной атаксии, поздним вариантом болезни Ниманна-Пика.
ЛЕЧЕНИЕ Этиопатогенетическое лечение отсутствует.
Оптимизация врачебной тактики при жизнеопасных ЖНРС (ААТ, постановка КВДФ), эффективная профилактика и лечение нарушений углеводного обмена, а также контроль
и предотвращение осложнений со стороны нервной системы могут увеличить продолжительность жизни.
Наблюдение у эндокринолога и коррекция эндокринных расстройств.
Большое значение имеют также хирургическая коррекция деформации стоп, лечебная физкультура и физиотерапия.
ПРОГНОЗ
Неблагоприятный в связи с ранней инвалидизацией и преждевременной смертью. Длительность болезни обычно не превышает 20 лет, средняя продолжительность жизни при АФ составляет около 37,5 лет.
ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА ПРИ АМИЛОИДОЗЕ (АЯ. Гудкова)
Амилоидоз - сборная группа инфильтративных заболеваний, в основе которых лежит аномальный фибриллогенез, т.е. способность некоторых белков-предшественников амилоида при определенных условиях образовывать нерастворимые нитевидные структуры - фибриллы.
Коды по МКБ-10
•E85.0. Наследственный семейный амилоидоз без невропатии.
•E85.1. Невротический наследственный семейный амилоидоз.
•E85.8. Другие формы амилоидоза.
•E85.9. Амилоидоз неуточненный.
Классификация
Современные классификации амилоидоза построены по принципу специфичности основного фибриллогенного белка-предшественника амилоида. Согласно классификации ВОЗ (1993), вначале приводят тип амилоида, затем указывают известный белокпредшественник и далее - клинические формы амилоидоза с перечислением основных органов-мишеней. В названиях типов амилоида первой буквой является прописная буква А (означающая слово «амилоид»), за ней следует сокращенное обозначение конкретного фибриллогенного белка. Среди системных форм амилоидоза выделяют:
•AA (амилоидный А-белок);
•АЛ (Л - легкие цепи иммуноглобулинов);
•ATTP (TTP - транстиретин);
•Aβ2M ф2-микроглобулин) - диализный амилоидоз.
К системным формам амилоидоза главным образом относят заболевания с вовлечением белков плазмы крови. Определенные типы амилоидоза имеют тенденцию поражать определенные органы-мишени. Так, Р2-микроглобулин преимущественно откладывается в сухожилиях и тканях суставов, транстиретин - по ходу нервных волокон и в миокарде (в зависимости от характера изменения первичной структуры белка). Прогноз заболевания во многом зависит от того, какой орган поражен наиболее сильно. При системном старческом амилоидозе (ССА) преимущественно поражается ССС. Сывороточный амилоид А (АА-тип) - острофазовый белок, синтезируемый в печени. ССС при системном АА-амилоидозе поражается относительно редко, приблизительно в 0,1-10% случаев.
Согласно последним решениям Международного номенклатурного комитета (2012), рекомендовано не использовать термины «первичный» и «вторичный» ввиду неоднозначности их трактовки.
Системный АЛ-амилоидоз
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ
Системный АЛ-амилоидоз наиболее распространен среди жителей США и западной Европы. Показатель заболеваемости в США варьирует в пределах 5,1-12,8 случая в год в расчете на 1 млн населения. У пациентов в возрасте 50-70 лет заболеваемость АЛамилоидозом составляет 0,8-1 случай на 100 000 населения в год, чаще болеют мужчины (5065%). АЛ-амилоидоз редко встречается в возрасте до 40 лет, пациенты в возрасте 5070 лет составляют 60% случаев. АЛ-амилоидоз поражает 7% пациентов, страдающих негематологическими злокачественными новообразованиями.
КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ
В первую очередь о системном АЛ-амилоидозе следует думать при наличии рефрактерной СН, нефротического синдрома, ортостатической гипотензии, синдрома мальабсорбции, которые трудно объяснить другими причинами.
Поражение органов и систем
•Почки. Протеинурия обнаруживается примерно в 73% случаев, в 50% из них развивается почечная недостаточность.
•Кроветворная система. Селезенка вовлекается в патологический процесс у 10% пациентов. Тенденция к кровотечениям, экхимозам и периорбитальным кровоизлияниям в виде «глаз енота» - результат отложения амилоида в интиме кровеносных сосудов, что повышает их ломкость.
•Кожа. Поражение кожи наблюдают у 3040% пациентов, у 10-15% из них развиваются спонтанные петехии. Орбитальную пурпуру выявляют в 15% случаев. Кожные узелки обычно представлены в виде плоских восковых блестящих отложений амилоида. Характер поражения слизистых носит аналогичный характер. Ощущение сухости во рту (ксеростомия) - результат амилоидной инфильтрации слюнных желез. Имеется тенденция к облысению.
•Мышечная система. Амилоидные отложения в мышцах приводят к их псевдогипертрофии и увеличению языка. Макроглоссию выявляют у 10% пациентов.
•Опорно-двигательная система. Артропатия - результат амилоидных отложений в суставах.
•Поражение ЖКТ при АЛ-амилоидозе встречается часто и нередко сопровождается тяжелой диареей из-за нарушения кишечной моторики. Вовлечение печени наблюдают у 50% пациентов. Часто выявляют значительное повышение уровня щелочной фосфатазы и повышенные уровни печеночных аминотрансфераз. Гепатомегалия может быть обусловлена накоплением амилоидных фибрилл, а также быть вторичной по отношению к тяжести застойной СН.
•Нервная система. У 17-20% пациентов с АЛ-амилоидозом развивается периферическая полинейропатия, проявляющаяся нарушением болевой и температурной чувствительности, онемениями, парестезиями, колющими болями. Ортостатическая
гипотензия, импотенция и нарушение моторики ЖКТ связаны с вегетативной полинейропатией. Описаны случаи поражения ЦНС.
ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Главный диагностический метод, подтверждающий амилоидоз, - окраска жировой ткани (абдоминального жира), кожи, костного мозга конго красным. При электронной микроскопии обнаруживают неветвящиеся фибриллярные структуры диаметром 10 нм.
Амилоидные отложения также могут быть визуализированы с помощью радиоизотопных методов с использованием технеция (Tc99m), а также сцинтиграфии.
Аспирационную биопсию костного мозга проводят для определения плазмоклеточной инфильтрации.
Клональный характер плазматических клеток может быть продемонстрирован при использовании иммуногистохимических методов с использованием анти-κ- (каппа) и анти-λ- (лямбда) антител.
Использование электрофореза и иммунофиксации белков сыворотки крови и мочи помогает выявить наличие легких цепей и моноклонального иммуноглобулина у 90% пациентов с амилоидозом.
FLCs-метод (serum free light chain measurements) позволяет определить сывороточный уровень свободных легких цепей (при их уровне 100-500 мг/л).
Иммунонефелометрический метод (FLCs-тест) определяет наличие свободных легких цепей при их уровне 3-4 мг/л.
Дифференциальную диагностику проводят с другими (АА, АЛ, АТТР и ССА) системными формами амилоидоза.
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ДИАГНОСТИКА ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
Поражение ССС обнаруживают у 25-30% пациентов с АЛ-амилоидозом. У 17% пациентов течение заболевания осложняется развитием проявлений правожелудочковой СН, нередко с сохранной ФВ. ЭКГ, ХМ ЭКГ, ЭхоКГ обязательны при подозрении на поражение сердца.
В далекозашедшей стадии заболевания при ЭхоКГ регистрируют снижение ФВ ЛЖ и ПЖ. Синкопальные и пресинкопальные состояния при ФН - предикторы ВСС. Поражения микроциркуляторного русла могут приводить к ишемии, стенокардии и ИМ, а также наджелудочковым и желудочковым аритмиям, нарушению проводимости. На ЭКГ нередко выявляют низкий вольтаж комплексов QRS в стандартных отведениях, признаки ИМ при отсутствии гемодинамически значимых стенозов КА.
Уровни тропонина Т, I и NT-proBNP в сыворотке крови - объективные маркеры тяжести повреждения сердца. Предложены три стадии, характеризующие тяжесть поражения сердца при АЛ-амилоидозе:
•при I стадии уровни тропонина Т, тропонина I и NT-proBNP находятся в пределах нормальных значений;
•при II стадии уровень одного маркера повышен;
• при III стадии уровни двух маркероов превышают нормальные значения.
В ряде случаев показана ЭМБ, позволяющая определить распространенность амилоидных отложений и степень повреждения миокарда. В соответствии с критериями Американской коллегии кардиологов/ Американской ассоциации сердца ЭМБ рекомендуют пациентам с воспалительными и инфильтративными заболеваниями миокарда, а также болезнями накопления.
ЛЕЧЕНИЕ
Применяют высокодозную полихимиотерапию, аутотрансплантацию периферических стволовых клеток или аллогенную трансплантацию костного мозга.
Проводят стандартную терапию мелфаланом и преднизолоном, также используют леналидомид и бортезомибпо схемам.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ОРГАНОВ
Показана пациентам с изолированной недостаточностью какого-либо органа, однако большинство больных имеют полиорганное поражение. Кроме того, трансплантация органа должна обязательно сочетаться с проведением химиотерапии.
Симптоматическое лечение ХСН у больных с амилоидозом сводится к назначению комбинированной мочегонной терапии в больших дозах и соответствующей сопроводительной терапии. Назначение β-адреноблокаторов нередко приводит к развитию и/или утяжелению нарушений проводимости и зачастую требует постановки ЭКС. Больным с установленным ЭКС для коррекции нарушений сердечного ритма назначают ААП - кордарон♠ (с осторожностью). Трансплантацию сердца проводят пациентам моложе 60 лет при прогрессировании рефрактерной СН.
ПРОГНОЗ
Неблагоприятный при невозможности проведения патогенетической терапии. Генетически обусловленный системный транстиретиновый амилоидоз
ТТР-амилоидоз в кардиологической практике наблюдается при наследственных дефектах соответствующего гена и при старческих формах заболевания, при которых амилоид формируется из транстиретина с неизмененной первичной структурой. TTP - сывороточный белок-переносчик гормонов ЩЖ, а также участвует в их транспорте через гематоэнцефалический барьер.
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ
Семейная амилоидная полинейропатия выявлена по всему миру. На сегодняшний день зарегистрировано около 120 различных одиночных, двойных мутаций или делеций в гене транстиретина, большинство из мутаций амилоидогенны, лишь около 10% считают неамилоидогенными. Некоторые мутации вызывают КМП. Связанные с КМП мутации обнаружены в датских и афроамериканских популяциях соответственно.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ
ТТР-амилоидоз - самая распространенная наследственная форма амилоидоза, вызванная мутациями в гене транстиретина. Наибольшее распространение TTP-амилоидоза обнаружено в северной Португалии, где заболеваемость составила 1:538. В Европе распространенность T/ТР составляет менее 1:100 000.
КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ
Клиническое течение TTP-амилоидоза и степень вовлечения различных систем и органов зависят от конкретной мутации. Возраст проявления симптомов приходится на 2-9-е десятилетия жизни. Наиболее частое и раннее клиническое проявление - периферическая и вегетативная полинейропатия.
Периферическая полинейропатия
Клиническая картина ТТР-САП (семейная амилоидная полинейропатия) значительно различается у пациентов из эндемичных и неэндемичных регионов. В первом случае заболевание начинается в возрасте до 40 лет, проявляется сенсомоторной и далее вегетативной полинейропатией, что, в конечном счете, вызывает кахексию и смерть через 10-20 лет после начала заболевания. Иногда первым проявлением заболевания являются вегетативные расстройства. В первую очередь страдают нервы нижних конечностей. Амилоид поражает мелкие немиелинизированные нервные волокна, отвечающие за болевую и температурную чувствительность, в связи с чем первыми симптомами могут быть дискомфорт, онемение и спонтанные боли. При обследовании выявляется снижение температурной и тактильной чувствительности в стопах, сила мышц и сухожильные рефлексы в норме. Часто наблюдают аномальные болевые ощущения, развивающиеся при поражении нервов. Типичен синдром аллодинии - возникновение болевых ощущений в ответ на легкое прикосновение ватой и кисточкой (механическая аллодиния) или холодным предметом (холодовая, температурная аллодиния).
При осмотре обнаруживают:
•снижение восприятий болевых ощущений - гипоалгезию;
•повышение восприятия болевых ощущений - гипералгезию;
•чрезмерную реакцию на боль - гиперестезию;
•снижение чувствительности на любое неболевое раздражение - гипестезию.
Через несколько месяцев нарушения поверхностной чувствительности распространяются выше, а в дистальных отделах нижних конечностей появляются парезы и присоединяются расстройства глубокой чувствительности, становится труднее ходить, нарушается равновесие (сенситивная атаксия). Нейропатические боли напоминают чувство жжения и ночью становятся сильнее. С течением времени сенсомоторные нарушения распространяются и на верхние конечности. Вегетативная дисфункция представлена трофическими расстройствами в виде мышечных атрофий. Синдром поражения ВНС включает ангидроз, импотенцию, нарушения ЖКТ (диарея, запоры, тошнота, рвота), ортостатическую гипотензию. Часто встречается нарушение зрения (помутнение хрусталика, синдром сухого глаза, глаукома). Почки поражаются реже. К дополнительным симптомам относят осиплость голоса, снижение кожной температуры, мышечную атрофию, потерю массы тела. В редких случаях может поражаться ЦНС.
Как при наследственном, так и при приобретенном ТТР-амилоидозе депозиты амилоида инфильтрируют сердечные структуры, включая проводящую систему, миокард предсердий и желудочков, клапаны, КА. Инфильтрация миокарда приводит к прогрессирующему утолщению стенок ЛЖ, ПЖ и МЖП. Кардиальный фенотип может быть представлен РКМП, ГКМП, ДКМП, ИБС. Поражение сердца характеризуется диспропорциональным увеличением толщины стенок ЛЖ и ПЖ в отсутствие АГ, низковольтажным характером ЭКГ, развитием СА и АВ-блокад. ФВ ЛЖ сохранена или умеренно снижена. Поражение клапанов приводит к утолщению створок, что
способствует развитию различных степеней клапанной регургитации, приводящей к быстропрогрессирующей СН. Неблагоприятный прогностический фактор в плане развития амилоидоза сердца и ХСН - начало заболевания с синдрома запястного канала. Последняя ситуация с дебютом заболевания в пожилом возрасте наиболее часто встречается у представителей африканской расы. Вовлечение ССС является наиболее значимым после нервной системы.
ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Диагноз ТТР-САП следует предполагать в следующих ситуациях:
•семейный анамнез полинейропатий, особенно при сочетании с ЖНРС, нарушениями проводимости и ХСН;
•невропатические боли или прогрессирующие полинейропатические нарушения чувсвительности неясной этиологии;
•синдром карпального канала, особенно двусторонний и требующий хирургической коррекции.
Дифференциальную диагностику проводят с системным старческим амилоидозом (ССА). Главная составляющая амилоидных фибрилл при ССА - производное нормального (с неизмененной первичной структурой) транстиретина. В пожилом возрасте возможны конформационные изменения транстиретина и повышенная склонность к амилоидообразованию. ССА - в первую очередь кардиоваскулярный амилоидоз. При ССА, помимо ткани сердца, амилоидные отложения обнаруживают в аорте, сосудах легких, легочно-альвеолярных перегородках. Вовлечение предсердий в патологический процесс при ССА отмечается у 71% больных, желудочков - у 67%. У больных с ССА ИМ выявляется чаще, чем у больных того же возраста без ССА. Большинство авторов отмечают сходство ССА с системным АЛ-амилоидозом. Для ССА типичны очаговость и малая концентрация амилоидных отложений, а также начало болезни в более позднем возрасте, нередкое сочетание с атеросклерозом. Однако поражение сердца при ССА имеет более доброкачественное течение, чем при АЛ-амилоидозе. Кардиомегалия, застойная СН и нарушения ритма сердца встречаются реже. Наиболее частая причина летального исхода при ССА - ХСН.
ЛЕЧЕНИЕ
Ортотопическая трансплантация печени - единственный патогенетический метод лечения пациентов с ТТР-САП. Трансплантацию печени для лечения ТТР-САП производят с участием Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry (FAPWTR). Многие пациенты после пересадки печени могут жить относительно нормальной жизнью. 5- летняя выживаемость пациентов составляет более 77%. Накапливаются данные о том, что после успешно проведенной трансплантации печени симптомы полинейропатии регрессируют, а нормальный ТТР, продуцируемый донорской печенью, продолжает откладываться в виде амилоида в сердце, если на момент трансплантации уже имелся амилоидоз сердца, поэтому необходимы тщательный отбор кандидатов на трансплантацию печени и проведение ее до развития амилоидоза сердца. При наличии амилоидоза сердца можно проводить сочетанные трансплантации сердца и печени, но это существенно увеличивает риск и снижает выживаемость таких больных.
ПРОГНОЗ