Глава 3. Водно-солевой обмен в легких и его нейро-гормональная регуляция

Легкие в силу своих функциональных особенностей и непосредственного контакта с окружающей средой, являются органом, подвергающимся постоянному высыханию и воздействию вдыхаемого кислорода. Отсутствие механизмов защиты могло бы привести к повреждению альвеол и нарушению многообразных функций легких, в первую очередь газообменной. Однако природа нашла весьма оригинальный способ защиты легких, покрыв поверхность альвеол водной пленкой. Такой приспособительный механизм имеет двоякий смысл, во-первых, обеспечивая защиту легких от повреждающих факторов, а во-вторых, делая газообмен более эффективным. Известно, что газообмен в легких осуществляется через водную пленку и количество диффундирующего газа зависит от растворимости его в водной среде (Н.И. Лосев, В.А. Войнов, 1976).

На самых ранних этапах развития жизни первичные формы зародившихся в соленых водах мирового океана, для сохранения жизни вырабатывали приспособления, регулирующие ионный состав протоплазмы. Этими приспособлениями оказались ионные каналы мембраны (Robinson, 1950;1953; Я.Д. Финкинштейн, 1983).

Рассматривая вопрос регуляции водного обмена в легких в филогенетическом плане, обращает на себя внимание единство эффектов в механизмах почек и жабер рыб. (Beament, 1961; Bentley,Schmidt-Nielsen,1966; Quin, Lane, 1966; Prosser,1977).

В процессе эволюции многие механизмы транспорта ионов и воды сохранились. К примеру, вазопрессин, наряду с почками обеспечивает перенос жидкости и в толстом кишечнике (Hornych, Meyer, Milliez, 1973). Примером такой эволюции, также является превращение жабер в легкие. Жабры рыб обладают способностью выделять, либо поглощать соли из морской воды (Maetz, Romen, 1964; Maetz, 1971). Crandall et al. (1986), используя Na²² и сахарозу-C¹⁴, пришел к заключению, что и в легких млекопитающих имеет место активный транспорт из просвета альвеол в сосуды, который стимулируется бета-агонистами. Можно предположить, что в избирательном передвижении ионов из альвеолы в кровь и обратно играет роль гормон альдостерон. В последние годы появились публикации, подтверждающие наличие рецепторов в легких к минералокортикоидам (А. Намятный,1965; Ferrus et al., 1980; Krozowski, Funder,1981). Вероятно, этим можно объяснить то, что после введения альдостерона его количество оказывается одинаковым в легких и в почках (А.П. Зильбер, 1977). Очень интересны в этом плане факты о том, что наличие натрий-калиевой транспортной системы, зависимой от гормонов, характерно, также и для растений (В.Н. Жолкевич с соавт., 1989).

Изменяя толщину водной пленки, аэрогематический барьер способен регулировать проницаемость не только для кислорода, но и для углекислого газа. В свою очередь, концентрация углекислого газа является мощным физиологическим регулятором степени насыщения гемоглобина кислородом, активности карбоангидразы, состояния легочного и системного кровообращения.

Важнейшая функция легких в поддержании кислотно-основного гомеостаза протекает с образованием эндогенной воды. Эти реакции взаимообусловлены и, вероятно, подчиняются принципам регуляции по типу обратной связи.

Условия, в которых протекает обмен воды в легких, отличаются некоторыми особенностями. Основное отличие заключается в величинах давления в капиллярах малого и большого круга кровообращения. В капиллярах легких гидростатическое давление меньше, чем коллоидно-осмотическое. Среднее гидростатическое давление в капиллярах легких составляет 8-10 мм рт.ст., а коллоидно-осмотическое давление плазмы составляет 25-30 мм рт.ст., фильтрационное давление имеет отрицательные значения. Преобладание реабсорбции над фильтрацией препятствует отеку легочной ткани (Д.П. Дворецкий, Б.И. Ткаченко, 1987). Поддержание фильтрационно-абсорбционных отношений в основном подчиняются закону Старлинга (1896) и описывается уравнением:

Pс-Pi = Пс-Пi, где

Рс - капиллярное гидростатическое давление; Рi - гидростатическое давление интерстициальной жидкости; Пс и Пi - коллоидно-осмотическое давление соответственно плазмы крови и интерстициальной жидкости. По мнению ряда авторов, величина Pi имеет отрицательное значение (Meyer et al., 1968). Объемная скорость потока жидкости в интерстициальное пространство было математически более полно охарактеризовано уравнением Staub (1974), которое представлено в следующем виде:

Qf - объемная скорость фильтрации; Kf - видимый коэффициент фильтрации; Pmv - микроваскулярное гидростатическое давление; Ppmv - перимикроваскулярное гидростатическое давление; δf - видимый коэффициент отражения белков; Пmv - осмотическое давление белков плазмы; Пpmv - осмотическое давление белков в перимикроваскулярном пространстве.

Резорбция жидкости и белков из просвета альвеол описывается уравнением:

(1)

(2), где:

Iv - поток жидкости; Lp - коэффициент гидравлической проводимости барьера; I, S - толщина и плотность барьера соответственно; Pc, Pa - сосудистое гидростатическое и альвеолярное давление соответственно; Па, Пc - коллоидно-осмотическое давление лаважной жидкости и плазмы крови; б - коэффициент отражения; δσ - коэффициент поверхностного натяжения жидкости; R - радиус кривизны мениска жидкости; Is - поток белка; P - коэффициент диффузной проницаемости альвеолярно-капиллярного барьера для белка; ΔC - разность концентрации белка в альвеолярной жидкости и плазме крови; Cd - средняя концентрация белка.

Исходя из уравнения, следует, что разность коллоидно-осмотических сил способствует реабсорбции жидкости, а гидростатическое давление и поверхностное натяжение препятствуют ей. Формула учитывает диффузионный поток белка через аэрогематический барьер, который может быть направлен в просвет альвеол, а конвективный поток вместе с жидкостью - в обратном направлении (Н.Д. Сорока, В.Б. Сериков, 1989).

Считается, что основным местом фильтрации жидкости являются экстраальвеолярные сосуды, однако альвеолярные капилляры являются основным местом молекулярного обмена воды Ф.П. Чинард, Р.А. Гэррик, В.О. Куа, 1989).

Экстраальвеолярные сосуды являются основным местом транспорта жидкости в условиях медленных изменений. Для полноценного понимания процесса обмена воды в легких важно иметь представление о происхождении воды в интерстициальном пространстве.

Весьма убедительные экспериментальные данные по этому вопросу получены Н.А. Беляковым, В.Б. Сериковым, Д.Н. Черняковой (1984), В.Б. Сериковым (1985). Показано, что в норме сосуды малого круга не участвуют в формировании лимфы, а преимущественную роль в массопереносе крупномолекулярных веществ в интерстиций и формировании лимфы играют бронхиальные сосуды. Авторами показано, что при различных патологических состояниях (гипертензия, микроэмболия, токсические воздействия) важную роль в отеке легочной ткани играют не только легочные, но и бронхиальные сосуды. На отдельных этапах развития отека до половины отечной жидкости в легких может скапливаться за счет фильтрации из бронхиальных сосудов. Эти представления подтвердились в последующих исследованиях авторов (Н.Д. Сорока, В.Б. Сериков, 1989); такого же мнения придерживается А.Ю. Васильев (1984), Д.П. Дворецкий (1991).

Существенно лимфоток и сосудистая проницаемость изменяются при проведении искусственной вентиляции легких (А.В. Бобриков, Н.А. Беляков, В.Б. Сериков, 1981). Все эти процессы подчиняются математическим закономерностям и подробно описаны В.Б. Сериковым (1989).

К физиологическим функциям легких можно отнести и способность легких к кондиционированию воздуха и регуляции температуры (К.С. Тринчер, 1960; Г.И. Сидоренко с соавт., 1980; Д.П. Дворецкий, Б.И. Ткаченко, 1987; В.Б. Сериков, 1989; Шульга, 1992). В свою очередь, от состояния механизмов теплообразования и кондиционирования зависят многие показатели гомеостаза: газообмен, местные защитные механизмы, клиренс слизи и т.д. (А.И. Трещинский, В.А. Троцкевич, 1979; Nodel et al, 1979). Установлено, что в условиях дегидратации организма уменьшается выделение капельной воды в альвеолах (А.Д. Соболева, 1975), что приводит к развитию ателектазов, уменьшению внешнего газообмена. Причины этого явления пока не ясны, возможно, это связано с перестройкой сосудистого русла легких (И.К. Есипова, 1975). В литературе мы не обнаруживали сведений о том, как в этих условиях развивается отек легких, а также не исследована способность легких к "высыханию", физиологическая и патофизиологическая сущность этого явления.

Еще одним источником воды, на котором, как правило, останавливается внимание исследователей, является так называемая эндогенная вода легких, значение которой до конца не определено. Ниже мы приведем возможные механизмы образования эндогенной воды, представленные в литературе.

Контакт альвеол с кислородом воздуха вызывает эффекты, близкие к действию радиации с образованием свободных радикалов кислорода (О₂-). Они активируют свободно-радикальное окисление липидов, однако в клетках существует сложная ферментативная система защиты против этих радикалов, главную роль в которой играет фермент супероксиддисмутаза, превращающий анион О₂- в перекись водорода и воду.

Другими словами, образование "метаболической" воды из кислорода и водорода рассматривать как нормальный физиологический процесс, обеспечивающий своеобразную защиту мембраны от повреждения. Этот процесс в норме, по-видимому, саморегулируемый. Усиление процессов перекисного окисления должно приводить к увеличению образованной воды, которая за счет увеличения интерстициального пространства препятствует интенсивному входу кислорода в кровь. Введение супероксиддисмутазы предотвращало вызванный тромбином отек легочной ткани (Johnson et al., 1986). При состоятельности механизмов реабсорбции такие явления в норме могут иметь место, но они легко обратимы. При нарушении этих процессов возможно избыточное накопление воды в ткани легких.

В подтверждение к этому сошлемся на ряд работ, в которых показано, что активация процессов ПОЛ сопровождается повышением проницаемости эндотелиального пласта для жидкости с развитием интерстициального и, возможно, альвеолярного отека легких (В.В. Банин с соавт., 1983; Н.А. Жуков, М.Е. Рождественский, 1983; Р. Джонс, 1983; А. Мэлак, 1983; Б. Рисберг, Л. Смит, 1983; Д.Ж. Сильвестер с соавт., 1983).

Поверхностное натяжение жидкости, находящейся на поверхности альвеол, создает значительные силы, стремящиеся их сплющить. Однако внутренняя поверхность покрыта сурфактантом, резко снижающим поверхностное натяжение этой жидкости (Clements, 1981; Raj, 1986). По мнению ряда авторов (Л.К. Романова с соавт., 1977; В.А. Березовский, В.Ю. Горчаков, 1982) сурфактант благоприятствует нормальному газообмену в легких, что связано с высокой растворимостью кислорода в фосфолипидной части сурфактанта.

Существенную роль на синтез сурфактанта играет и гормональная система (Ballar, 1989), обеспечивая нормальную продукцию и созревание легких и сурфактанта (Milewich et al., 1978; Cross, 1980; Halperin-Walega, Greene, 1986). В большой экспериментальной работе Hitchcock (1979, 1980) показана важная роль тиреоидных гормонов и глюкокортикоидов на процесс созревания легких и формирование сурфактантной системы легких. Применение в клинике глюкокортикоидных и тиреоидных гормонов у детей с респираторным дистресс-синдромом (РДС) дало высокий лечебный эффект. Имеются сведения о влиянии простагландинов на синтез сурфактанта, но эти сведения малочисленны и противоречивы (Oyarzum, Clements, 1977; Calacicco et al., 1977).

До сих пор нет единства во взглядах в понимании роли сурфактанта в патогенезе отека легочной ткани. Так, В.И. Крючкова (1983), А.А. Ахметов (1974) считают, что первопричиной нарушений сурфактанта является его отторжение отечной жидкостью. В то же время Park, Sutnick (1973), наоборот, считают, что нарушения сурфактанта после воздействия являются первичными и влекут за собой оводнение легочной ткани.

Характерно отметить, что изменения характеристик сурфактантной системы наиболее ярко проявлялись при воздействии на структуры ЦНС, названными нами "эдемогенными" (Л.З. Тель, С.П. Лысенков, 1989). Однако изменения свойств сурфактанта в зависимости от локализации воздействия на мозг и особенности изменений водного обмена исследовано не было.

Каждый из указанных выше факторов способен существенно менять фильтрационно-реабсорбционные отношения. Так уменьшение или увеличение капиллярной поверхности могут наблюдаться при изменениях давления в правом или левом предсердии, однако изучение этих процессов в легких до последнего времени вызывало затруднения из-за особенностей кровоснабжения этого органа. Очень оригинальная методика, предложенная Д.П. Дворецким и Б.И. Ткаченко (1987), позволила охарактеризовать в эксперименте условия обмена воды в легких. Многочисленные опыты, проведенные указанными авторами, позволили сделать заключение о том, что суммарная величина фильтрации и абсорбции жидкости зависит от соотношения прекапиллярного и посткапиллярного сопротивления. Величина фильтрации по данным авторов составила у кошек 0,04-0,055 мл/мин/100г/мм рт.ст. У собак этот показатель оказался значительно ниже 0,018 мл/мин/100г/мм рт.ст. (Uter et al., 1967). В тоже время Morris et al. (1980) приводит данные в несколько десятков раз превосходящие указанные Uter с соавт. (1967) - 0,3 мл/мин/100 г/мм рт.ст. Как видим в этом вопросе единого мнения нет. При повышении венозного давления (Д.П. Дворецкий, 1977) на 5,5 мм рт.ст., увеличивалась объемная скорость фильтрации до 0,22 мл/мин/100 г/ткани. Увеличение давления в легочной артерии вызывали значительно меньшую (в 3-4 раза) фильтрацию. Скорость обмена жидкости, несомненно, зависит от совокупности факторов, действующих сопряжено.

По данным Д.П. Дворецкого (1989) стимуляция симпатических ганглиев, вентиляция изолированной доли гипоксической газовой смесью или введение в легочные сосуды норадреналина 10 мкГ/мин) не вызывали существенных изменений фильтрационно-абсорбционных отношений. Серотонин, вызывая констрикцию преимущественно артериальной части легочного русла, способствовал преобладанию абсорбции над фильтрацией. Гистамин, вызывая констрикцию в посткапиллярном отделе легких, увеличивал фильтрацию. С учетом этого надо полагать, что многие факторы, в том числе гуморальные, способны существенно менять водный обмен в легких. Б.И. Ткаченко с соавт. (1989) в эксперименте на изолированном легком показал, что введение гистамина (20 мкГ/мин) приводит к росту посткапиллярного сопротивления, росту капиллярного гидростатического давления и усилению процессов фильтрации. В свою очередь, это сопровождалось повышением скорости транскапиллярного массообмена.

Альвеолярная гипоксия (10% кислорода) или инфузия серотонина (10 мкГ/мин) приводили к росту прекапиллярного сопротивления и преобладанию абсорбции над фильтрацией.

Несмотря на многочисленные клинические и экспериментальные данные о большом значении гемодинамического фактора в патогенезе отека легких, не все аспекты остаются изученными до конца. Попытки построить теории, объясняющие развитие отека легких пока не увенчались успехом.

Так теория левожелудочковой недостаточности (Я.А. Лазарис, И.А. Серебровская, 1962) прочно вошла в мышление врача. Однако, искусственное ослабление функции левого желудочка (Ю.В. Белов, 1982; Н.Н. Кипшидзе, Г.Э. Чапидзе, Л.А. Марсаишвили, 1985; Ф.З. Меерсон с соавт., 1986) не приводило к отеку легких, а создание препятствий в аорте приводило к отеку легких в разном проценте случаев: Cheng (1950-1952) - 50%; а Д.П. Дворецкий (1973); Н.М. Оганесян с соавт. (1976); Chymoskey, Bdreuhaus, Ely (1983) - вообще не наблюдали его. Факты о том, что при левожелудочковой недостаточности развивается односторонний отек легких, позволяет усомниться в роли только гемодинамических факторов в развитии гипергидратации ткани легкого.

Развитие отека легких при нормальном функциональном состоянии левого желудочка пытается объяснить нейрогемодинамическая теория Sornoff (1952). Согласно этой теории отек легких развивается в результате перераспределения крови из большого круга в малый, однако в рамки этой теории не укладывается пролонгированное течение отека легких. Г.Г. Прохоров (1975), Н.К. Хитров, А.А. Гамалея (1977), Mir et al.(1972) моделируя перераспределение крови путем создания препятствия оттоку крови по аорте либо вообще не находили отек, либо в малом проценте случаев.

Согласно следующей теории, пусковым моментом в развитии отека легких является резкое кратковременное повышение системного и легочного сосудистого давления - теория гемодинамического удара (Theodore et Robine, 1976). Однако, ряд авторов не согласны с данной теорией, имея на то достаточно убедительные данные, полученные в целенаправленных исследованиях (Parker et al., 1986; Thomsen et al., 1986).

Таким образом, вполне очевидно, что тезис о доминирующей роли легочной гипертензии в генезе отека легких является не бесспорным. Требуются целенаправленные исследования этого вопроса, причем изучение его целесообразно проводить в комплексе с учетом механизмов, влияющих на водный обмен в легких (состояние вентиляции, гормональная регуляция, сурфактантная система и др.). В силу своих физиологических особенностей легкие подвержены постоянно циклически меняющемуся давлению в зависимости от фазы вдоха и выдоха. Колебания внутригрудного давления и объема легких многими авторами (А.Ю. Васильев, 1987; Д.П. Дворецкий, 1969; А.П. Зильбер, 1984; В.Л. Кассиль, 1974; Я.А. Лазарис, И.А. Серебровская, 1962; Л.З. Тель, 1983; Caldini, Leith, Brennan, 1975; Ioyd et al., 1986; Woolverton, Brigham, Staud, 1978) рассматриваются как факторы, существенно влияющие на водный обмен в них. Однако сведения по этому вопросу противоречивы и немногочисленны. Одни авторы считают, что во время вдоха количество воды увеличивается из-за растяжения экстраальвеолярных сосудов и увеличения их порозности (Zee Hoytc et al., 1986; Beck, Zai-Fook, 1983; Demling, Staub, Edmunds, 1975; Effros, Mason, 1983; Egan, 1967; Mason, Effros, 1983; Sterling, 1979), другие обнаруживали снижение фильтрации жидкости в интерстициальное пространство (Albert, Jamme, Zuchtcl, 1988; Nicolaysen, Hayge, 1979).

Эта проблема стала очень актуальной в связи с применением искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в клинике. В этом вопросе появился достаточно большой практический опыт, как у отечественных, так и у зарубежных коллег (В.Л. Кассиль, 1974; А.П. Зильбер, 1984). Появились работы, в которых обнаруживаются противоположные точки зрения. Так, одни авторы считают, что ИВЛ способствует фильтрации жидкости в интерстиций (А.Ю. Васильев, Д.П. Дворецкий, 1986; Demling, Staub, Edmunds, 1975; Jasper, Goldberg, 1984; Pilon, Bittar, 1973; Smith-Erichsen, Guldvod, 1979; Thornton, Ponchold, Butler, 1975), другие авторы не находили подобных изменений (Ashbaugh, Petti, 1973; Caldini, Leith, Brennan, 1975; Uzawa, Ashtough, 1969; Woolverston, Brigham, Staub, 1978). Некоторые авторы даже рекомендуют использование ИВЛ с положительным давлением в конце выдоха (ПДКВ) для уменьшения фильтрации жидкости в интерстиций (Demling, Staub, Edmunds, 1975; Suter,1979).

Искусственная вентиляция легких, несомненно, должна существенно изменять собственный метаболизм легочной ткани, а также биологически активных веществ, притекающих к легким. Косвенным доказательством этому служит работа Nijar (1984), в которой показано, что раздувание легких стимулирует секрецию сурфактанта, но и эта реакция осуществляется через гормональную регуляцию (Oyarzum, Clements, 1978). До настоящего времени этот вопрос совершенно не рассматривался.

Координирующую работу местных механизмов фильтрации и абсорбции выполняет нервная система.

В настоящее время общепризнанно, что нейрогенное увеличение содержания воды в легких происходит опосредованно, через включение так называемых факторов отека: увеличение гидростатического давления в легочных сосудах, повышение проницаемости аэрогематического барьера, нарушение осмотического и онкотического давления, нарушение лимфообращения, уменьшение механического противодавления ткани, инактивацию легочно-поверхностного комплекса и др. В то же время идут постоянные споры и широко обсуждается в мировой литературе вопрос, какой из факторов включается первым и является основный звеном его патогенеза. Большое количество фактов, полученных в настоящее время в эксперименте и в клинике, весьма противоречивы. Гормональному фактору вообще не уделяется внимание. Наличие различных рецепторов в легких дает основания предполагать, что большинство из вырабатываемых в организме гормонов могут существенно оказывать влияние на водно-солевой обмен в легких.

В исследованиях Л.З. Тель (1968-2003), С.П. Лысенкова (1974-2004) найдены структуры в гипоталамусе и продолговатом мозге, при повреждении которых закономерно у разных видов животных развивается отек легких со специфическим гормональным ответом.

Сущность их работ состоит в том что впервые доказано существование нового явления нервной и гормональной регуляции содержания воды в легочной ткани. Эта регуляция осуществляется строго локализованными структурами нервной системы на 2 уровнях: "высшем" в лимбической системе мозга и "низшен" - в продолговатом мозге и гормонами: вазопрессином, АКТГ (адренокортикотропный гормон), тироксином инсулином, ангиотензинном - 1, альдостероном, кортизолом и др.

Эдемогенная зона находилась в плоскостях 8,6-8,65 в преоптической зоне гипоталамуса (рис.1), а зона, разрушение которой закономерно вызывает уменьшение содержа­ния воды в легких, находилась в лимбических структурах сеп­тальной области мозга: бледноклеточные, прилегающие, треуго­льные ядра прозрачной перегородки, ядра диагональных пучков Брока в плоскостях 9,45-9,16 (рис.2), т.е. расстояние между ними составило 0,5 мм.

Таким образом, преоптическая зона гипоталамуса и лимбические структуры септальной области мозга регулируют водный обмен в легких.

Структуры, регулирующие содержание воды в легких были обнаружены и в продолговатом мозге. При повреждении каудо-медианных отделов дорсальных ядер блуждающих нервов (рис.3) развивается отек легких, а при разрушении вентральных и мелкоклеточных ретикулярных ядер и солитарных трактов со­держание воды в легких достоверно уменьшалось (рис.4). Раз­рушение других рядом расположенных структур приводило к из­менению содержания воды в легких лишь в единичных случаях, но без достоверного изменения во всей исследуемой группе (гр. 4).

Таким образом установлено, что каудо-медианная часть дорсального ядра блуждающего нерва участвует в регуляции водного баланса легочной ткани.

Воздействие на центральные регулирующие структуры гипо­таламуса и продолговатого мозга сопровождалось активацией гипоталамо-гипофизарной системы (рис.5), особенно выраженной у крыс, с увеличение в крови концентрации АКТГ (исход -371+-43,4 пг/мл, после воздействия 868,6+-170,9 пг/мл; Р<0,02), резким увеличением вазопрессина у кроликов (исход 14,44+-2,54 пг/мл и 71,64+-17,62 пг/мл соответственно), при относи­тельной стабильности тиротропинпродуцирующей функции гипофи­за.

Активация гипоталамо-гипофизарной системы, в свою оче­редь, сопровождалась значительным повышением активности минералокортикоидной функции надпочечников (у крыс исходный уровень альдостерона 666,2+-79,3 пг/мл, после воздействия 944,0+-103,2 пг/мл, Р<0,05; у кроликов –801,5+-69,0 пг/мл и 1601,1+-202,1 пг/мл, Р<0,01 соответственно; у кошек 171,8+-45,6 пг/мл и 382,7+-75,4 пг/мл, Р<0,05). Активация послед­ней происходила без существенного участия ренин-ангиотензиновой системы (концентрация ренина у кроликов в исходе 29,8+ -7,4 пг/мл, после воздействия 35,5+-5,6 пг/мл, Р>0,05; ангиотензина 264,3+-64 пг/мл и 312,7-32,2 пг/мл, Р>0,05 соотве­тственно). Достоверное, но умеренное повышение концентрации глюкокортикоидов было отмечено при воздействии на гипоталамус (концентрация в крови у кошек кортизола 228,9+-22,7 нМоль/л – исход, 320,9+-30,1 нМоль/л - после воздействия, Р<0,05). При воздействии на продолговатый мозг содержание кортизола практически не изменялось (рис.5) .

Реакция поджелудочной железы сопровождалась умеренной активацией инсулярного аппарата, наиболее выраженной у крыс (30,08+-1,64 мкЕд/мл и 47,30+-7,6 мкЕд/мл, Р<0,01), резкой активацией альфа-клеток (рис.5) с многократным увеличением концентрации глюкагона (23,40+-3,80 пг/мл – исход, 217,9+-69,1 пг/мл - после воздействия, Р<0,001) и умеренным, но до­стоверным повышением уровня глюкозы (Р<0,05).

При воздействии на блуждающие нервы отмечены особеннос­ти, характеризующиеся отсутствием активации гипоталамо-гипофизарной системы, щитовидной железы, ренин-ангиотензиновой системы, но достоверным повышением уровня глюкокортикоидов (исходная концентрация кортизола -3777+-473 нМоль/л, после ваготомии 7666+-726 нМоль/л, Р<0,001).

Анализ изменений концентраций гормонов в венозной крови позволяет констатировать, что воздействие на центральные регуляторные структуры сопровождается специфичной стрессовой реакцией, с преобладанием минералокортикоидного ответа над­почечников, а на периферические структуры (блуждающие нервы) - преимущественной активацией глюкокортикоидной функции надпо­чечников.

Степень нарушения водно-солевого обмена в легких зави­села от исходного уровня отдельных гормонов. Отмечено, что у животных с повышенной концентрацией АКТГ в венозной крови в последующем нарушения водно-солевого обмена были более выра­женными. Это доказывается наличием достоверной обратной кор­реляционной зависимости между концентрацией гормона и пока­зателен СО (r=-0,99; Р<0,01). У крыс и морских свинок с оте­ком легких концентрация АКТГ оказалась почти в 2 раза выше, чем у животных без отека, что свидетельствовало о высокой исходной активности гипоталамо-гипофизарной системы. Вероят­но этим можно объяснить отмеченный нами факт, что у крыс с подъемом температуры в момент наркотизирования чаще разви­вался отек легких.

Авторы получили доказательства тому, что адаптация легких к изменяющимся температурным режимам осуществляется через гор­мональное звено регуляции. Это доказывается наличием обрат­ной корреляционной зависимости между температурой окружающей среды и концентрацией альдостерона у здоровых животных и, в свою очередь, между концентрацией альдостерона и количеством воды в легких (г=0,63; Р<0,05).

Кроме того, исходная концентрация кортизола и гормонов щитовидной железы оказывала существенное влияние на степень гидратации в последующем после воздействия на нервные струк­туры, регулирующие водный обмен в легких. В частности, у жи­вотных с гипофункцией щитовидной железы и глюкокортикоидной функции надпочечников отек легких возникал чаще и был более интенсивным.

Однако, концентрация гормона в смешанной венозной крови не являлась определяющий фактором в регуляции водно-солевого обмена в легких. Главным оказалось то, как взаимодействует гормон непосредственно с клетками-мишенями легких, о чем мо­жно было судить по артерио-венозной разнице (А-В).

Наши данные позволяют утверждать, что большинство исс­ледуемых гормонов взаимодействуют с рецепторами легких, под­вергаясь метаболическим превращениям и при этом оказывая свое влияние на водно-солевой обмен в легких. Роль каждого из исследуемых гормонов неоднозначна.

Исследование артерио-венозной разницы у здоровых жи­вотных продемонстрировало, что этот показатель подвержен значительной вариабельности и у каждого животного индивидуа­лен, однако величина сдвига артерио-венозной разницы (А-В) в положительную (+) и отрицательную (-) стороны в большей степени оказалось информативной и меньше зависела от индиви­дуальных особенностей.

Так, у здоровых животных отмечалось преимущественное выделение А К Т Г из легких (рис.6), о чем свидетельст­вовала положительная А-В разница (1317+-665 пг/мл), в то время как при отеке легких наблюдалась обратная закономер­ность. Аналогичное можно сказать и о гормоне в а з о п р е с с и н е, который у здоровых животных преимущественно выде­лялся (рис.2) из легких (у кроликов А-В разница 4,28+-3,66 пг/мл), а при отеке начинал накапливаться (рис.6) в их ткани (А-В разница 146,6+- 131,6 пг/мл). Показатель сдвига А-В ра­зницы (рис.7) у животных с отеком легких (23,4+-12,0) оказа­лся достоверно больше, чем без отека (-30,0+-16,0 пг/мл, Р<0,05). Сдвиг А-В разницы по вазопрессину находился в пря­мой корреляционной зависимости от показателя СО (г=0,92, Р<0,01).

Влияние к о р т и з о л а на водно-солевой обмен наиболее наглядно проявлялось у кошек. У большинства здоро­вых животных отмечалось выделение гормона (рис.6) из ткани легких (А-В 7,8+-32,3 нМоль/л). Процесс отека легких (рис.6,8) сопровождался задержкой гормона в ткани легких (у живот­ных без отека АА-В 39,5+-13,8 нМоль/л, с отеком –61,3+-33,4, Р<0,02). Следовательно, дефицит кортизола у животных с оте­ком легких связан с усиленным его поглощением тканями-мише­нями легких. Этим, вероятно, объясняется и то, что при ваготомии у животных с отеком легочной ткани концентрация корти­зола в крови оказалась ниже, чем у животных без отека лег­ких. Относительный дефицит кортизола в смешанной венозной крови отмечен авторами и у больных инфарктом миокарда, осложнен­ным отеком легких (290,7+-77,7 нМоль/л - с отеком и 816,5+-112,1 нМоль/л - без отека, Р<0,01). Авторы полагают, что терапе­втический эффект от применения глюкокортикоидов (Н.Н. Прива­лова, 1981,Beeretal, 1983;Whiteetal, 1985) связан с компенсацией его дефицита, проявлением его специфических свойств и нормализацией фильтрационно-реабсорбционных отно­шений.

Что касается альдостерона, то установле­но, что этот гормон преимущественно задерживается здоровыми легкими (рис.6), о чем свидетельствует отрицательная артерио-венозная разница (у кроликов А-В 43,7+-70,2 пг/мл; у кошек –49,0+-25,5 пг/мл). Увеличение степени гидратации ткани лег­ких сопровождалось освобождением альдостероиа из легких (рис.6), о чем свидетельствовала положительная А-В разница (у кроликов в норме 43,4+-70,2 пг/мл, при отеке 385,2+-230,5 пг/мл; у кошек - -49,0+-25,5 пг/мл - в норме и 142,0+-14,2 пг/мл - при отеке; Р<0,001). Более убедительно это подтвер­дилось показателем сдвига А-В разницы: у кроликов (рис.7) без отека легких он составил –1,01+-1,0 пг/мл, с отеком 5,98+-0,7 пг/мл; Р<0,001; у кроликов с отеком 36,1+-131 ,3; Р<0,01. Величина сдвига А-В разницы оказалась достоверно связанной корреляционной зависимостью с содержанием воды в легких (г=0,53; Р<0,05). Потеря альдостерона легкими приво­дит к повышению концентрации альдостерона в смешанной веноз­ной крови при постваготомическом отеке легких (469,7+-47,0 пг/мл -без отека, 1306,2+-96,0 пг/мл - с отеком; Р<0,001).

Понижение концентрации альдостерона у больных с отеком легких, зарегистрированное нами уже при поступлении в стаци­онар (114,9+-29,3 пг/мл - без отека; 68,5+-15,7 пг/мл - с отеком;Р<О,01), связано как с задержкой гормона в легких, так и с надпочечниковой недостаточностью.

Вероятно, через альдостероновый механизм осуществляется и адаптация легких к окружающей температуре за счет измене­ния количества испаряемой жидкости. Это подтверждается нали­чием достоверной корреляционной связи между температурой ок­ружающей среды и концентрацией альдостерона (г=-0,66; Р<0,01).

Доказательством участия альдостерона в водном обмене легких является установленная нами тесная связь между обме­ном натрия калия и степенью гидратации ткани легких. По-ви­димому, этот филогенетически древний механизм, имеющийся у рыб в эпителии жабер (Prosser, 1977), сухопутного краба (Quinn,Lane, 1966) и др. и сохранившийся у млекопитающих.

Есть основания полагать, что по аналогии с почечным, в легких функционирует такой же механизм регуляции обмена ионов и во­ды, осуществляемый ренин-ангиотензин-альдостероновой систе­мой.

У здоровых животных р е н и н циклично захватывает­ся и выделяется из легких (рис.6). Установлена обратная кор­реляционная зависимость между величиной весового коэффициен­та и уровнем ренина (у морских свинок r=0,87;P<0.01), что говорит о возможном участии ренина в регуляции кровенаполне­ния легких. Отек легких сопровождается задержкой в них рени­на (рис.6,7), хотя и не у всех животных (А-В без отека 12.20+-8.26 пг/мл, с отеком -8,90+-7,73 пг/мл). Судьба ангиотензина в легких аналогична ренину. У здо­ровых животных ангиотензии-II задерживался в легких (рис.6), о чем свидетельствовала отрицательная артерио-венозная разница.

При отеке легких ангиотензин начинал их покидать (рис.6,7), причем пропорционально задержке натрия в ткани лег­ких. Так, у кроликов с нормальный содержанием воды в ткани легких А-В разница была отрицательной (-113,14+-58,68 пкМоль/л при СО 20,80+-0,29%), а у животных с гипергидрата­цией легких она оказалась положительной (62,03+-14,25 пкМоль/л при СО 17,93+-0,36%, Р<0,02). Если сдвиг А-В разни­цы был направлен в положительную сторону, то это сопровожда­лось накоплением воды в ткани легких, а если в отрицатель­ную, то напротив. Установлена достаточно высокая корреляци­онная зависимость между показателем СО и показателем сдвига А-В разницы (г=-0,72; Р<0,01). В регуляции водно-солевого обмена в легких прослеживается принцип обратной связи, уста­навливаемый между легкими и центральными мозговыми структу­рами, управляющими водный обменом в легких. Он проявляется в том, что увеличение концентрации ангиотензина в оттекающей от легких крови при развитии в них отека вызывает активацию антиэдемогенных влияний, так как введение ангиотензина в дорсальные ядра блуждающих нервов приводило к дегидратации ткани легких. Ангиотеизин способен без участия альдостерона увеличивать реабсорбцию натрия (М.Г. Колпаков с соавт., 1975) и, соответственно, воды. Этот механизм может лежать в основе регуляции местного кровотока пос­редством увеличения или уменьшения объема жидкости в сосуд.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система функционирует в тесном взаимодействии с в а з о п р е с с и н о м , нахо­дясь с ним в функциональном антагонизме. В норме вазопрессин преимущественно выбрасывается в оттекающую от легких кровь (рис.6). При отеке легких вазопрессин поглощается ими, при­чем установлена тесная корреляционная зависимость между су­хим остатком и сдвигом А-В (r=0,92; Р<0,01).

Доказательство о причастности ТТГ, Т_Зи Т₄в регуляции водного обмена заключалось в следующем. Отмечена корреляци­онная зависимость (у крыс) между показателем ВК и концентра­цией ТТГ (г=0,80; Р<0,01), а также между температурой в пря­мой кишке и концентрацией ТТГ (г=-0,80; Р<0,01).

У здоровых животных легкие преимущественно выделяли т и р о к с и н в оттекающую кровь (рис.6), но у тех живо­тных , у которых этого не наблюдалось, вероятность развития отека легких оказалась очень высокой, что подтверждалось об­ратной корреляционной зависимостью между сухим остатком и величиной сдвига А-В разницы (г=-0,69; Р<0,01).

По отношению к Т_Зи Т₄легкие осуществляли цикличный захват и выброс гормона. Процесс оводнения (рис.6,7) сопро­вождался преимущественно выбросом Т₄в оттекающую кровь (А-В без отека –6,10+-10,71 нМоль/л, с отеком 16,65+-3,82 нМоль/л). Между показателемА-В по Т_Зи Т₄и сухим остатком установлена корреляционная зависимость (г=0,62; Р<0,01 и г= -0,69; Р<0,01).

Обменные процессы, происходящие в легких требуют соот­ветствующего энергетического обеспечения, которые во многом покрываются за счет глюкозы.

Анализ А-В разницы по­казал, что в легких преобладают процессы гликогенолиза, наи­более выраженного у кошек. Этот процесс усиливался, особенно при развитии отека легочной ткани. Исходный уровень глюкозы почти не влиял на степень оводнения. У животных с отеком ле­гочной ткани концентрация глюкозы в оттекающей от легких крови была достоверно больше (у здоровых кроликов в оттекаюшей от легких крови 15,28+-0,72 мМоль/л, с отеком легких -20,98+-1,71 мМоль/л, без отека – 15,86+-1,43 мМоль/л, Р<0,05, у здоровых кошек в оттекающей крови 8,40+-0,78 мМоль/л, с отеком легких 24,50+-4,70 мМоль/л, без отека –11,20+-1,82 нМоль/л, P<0,01). Существенное значение в проце­ссе расщепления глюкозы в легких могут играть контринсулярные гормоны - глюкагон и глюкокортикоиды. Можно предполо­жить, что глюкоза во многом определяет интенсивность обмена натрия и воды, как это имеет место в почках (Kinne, 1978). Эта мысль подтверждается наличием обратной корреляционной связи между показателем СО и уровнем глюкозы в оттекающей крови.

Судьба и н с у л и н а в легких кроликов и кошек несколько отличалась. Так, у кроликов (рис.6) отмечался пе­риодический захват и освобождение из легких, у кошек инсулин в большинстве случаев задерживался. Отек легочной ткани соп­ровождался задержкой инсулина в легких у кроликов и выделе­нием его в кровь у кошек (рис.6). Видимо, это раз­личие связано с более выраженной степенью отека легких у ко­шек (Р<0,001) и вымыванием гормона из ткани легких.

Концентрация контринсулярного гормона г л ю к а г о н а значительно превосходила концентрацию инсулина, чем, вероятно, можно объяснить то, что у животных с отеком легких больше оказалась и концентрация глюкозы в оттекающей от лег­ких крови.

Процесс гидратации ткани легких оказался тесно связан с обменом ионов натрия и калия. Так, у здоровых животных содер­жание натрия находилось в прямой зависимости от содержания воды и в обратной от содержания калия в ткани легких. У жи­вотных с отеком легочной ткани отмечен закономерный процесс накопления натрия в легких и выхода калия. Наиболее информа­тивно этот процесс характеризовался натрий-калиевым соотно­шением, которое находилось в тесной корреляционной связи с содержанием воды в ткани легких.

Установлены зависимости между уровнем альдостерона и содержанием натрия, калия и воды у здоровых живот­ных и после нарушения в легких водного обмена (рис.10). Нат­рий-калиевый коэффициент находился в корреляционной зависи­мости от содержания воды, которая носила нелинейный харак­тер, приближаясь к гиперболической (рис.11). Эта закономер­ность носит общебиологический характер, так как выявилась независимо от видовой принадлежности животного. Регуляция соотношения ионов имеет соответствующее гормональное обеспе­чение. В частности, оно находится в прямой достоверной зави­симости от уровня ренина и альдостерона в притекающей к лег­ким крови и в обратной корреляционной зависимости от концен­трации ангиотензина-II в оттекающей от легких крови. Исходя из этого можно утверждать, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система наряду с обеспечением водно-солевого обмена во всем организме обеспечивает на оптимальном уровне состояние водно-солевого обмена в легких.

В регуляции водно-солевого обмена в легких с помощью ангиотензина достаточно хорошо прослеживается принцип обрат­ной связи. Он проявляется в том, что увеличение его концент­рации в оттекающей от легких крови при их отеке активирует антиэдемогенные влияния ядер блуждающих нервов. Авторами показа­но, что введение ангиотензина непосредственно в ядра приво­дило к дегидратации ткани легких. Этот эффект может быть опосредован через вазопрессин, секреция которого в мозге по­давляется ангиотензином (Л.Н. Иванова, Ю.В. Наточин, 1987). Вазопрессин, как было установлено, способствует выходу жид­кости в альвеолы.

В условиях нормы физиологические гормонзависимые про­цессы, обеспечивающие выход жидкости и ее реабсорбцию, дол­жны взаимно уравновешивать друг друга.

Исходя из полученных результатов работы, нами предлага­ется схема нейроэндокрииной регуляции водно-солевого обмена в легких (рис.12). Согласно предлагаемой схеме уровень фильтрационно-реабсорбционных отношений в легких зависит от ак­тивности регулирующих структур гипоталамуса, гипоталамо-гипофизарной системы и регулирующих структур продолговатого мозга. Физиологическими стимулами для изменения активности мозговых структур является состояние осмо-, термо-, волюмо-рецепторов в свою очередь активно влияющих на функциональное состояние регулирующих мозговых структур гипоталамуса и про­долговатого мозга. Через тропные гормоны (АКТГ, ТТГ и др.) и уровень глюкозы, а также вазопрессин и ангиотеизин обеспечи­вается общая адаптация в организме к изменяющимся условиям среды. Через нижний уровень регуляции, представленный в про­долговатом мозге дорсальными ядрами блуждающих нервов, пос­редством эфферентной импульсации на легкие через блуждающие и симпатические нервы обеспечивается соответствующая готов­ность гормональных рецепторов к восприятию гормонального стимула (К.Ф.Коровин с соавт., 1988). Абсолютное количество гормона в крови слабо определяет соотношение фильтрации и реабсорбция воды. Существенно этот процесс зависит от спо­собности гормона взаимодействовать с рецептором и оказывать специфическое действие. В свою очередь на состояние гормо­нального рецептора влияет вегетативная нервная система (В.Г. Шаляпина, 1986). Уровень фильтрационно-реабсорбциоинных отно­шений зависит от активности эдемогенных структур продолговатого мозга, активность которых находится в зависимости от афферентной импульсацим с J-рецепторов, сигнализирующих о количестве воды в интерстиции. Активность нервных регулиру­ющих структур посредством гормональных эффектов определяет интенсивность фильтрации и реабсорбции. Ряд гормонов преиму­щественно влияет на процессы фильтрации (вазопрессин, АКТГ, ТЗ, адреналин), другие на процесс реабсорбции (альдостерон, кортизол, ренин, инсулин, ангиотензин-11 и др.). Для больши­нства из исследуемых гормонов применительно к процессам фи­льтрации, реабсорбции, обмена ионов установлены математичес­кие зависимости (см. Приложение). Существенное влияние на эти процессы могут оказать нейропептиды легких (О.А.Плеухова, 1990;Becker, 1985).

Через гормональную регуляцию осуществляется взаимосвязь между отдельными местно-регулирующими факторами: гемодинамикой, кровенаполнением, проницаемостью и другими факторами и оптимальное соотношение процессов выхода жидкости в ткань и ее реабсорбция.

Уровень работы этой функциональной системы определяется равновесием между интенсивностью специфических и неспецифи­ческих раздражителей и гомеостатическими константами орга­низма (концентрация гормонов, Na⁺,pH, рС0₂, ОЩС, температу­ра и др.)

Обратная связь возможна благодаря наличию в мозговых структурах, в том числе и структурах ре­гуляции водного баланса, специфических рецепторов к гормонам (МсЕwenetа1ю.; 1900,Stith,Person, 1982). Указанный вариант регуляции можно продемонстрировать на примере ангиотензина, концентрация которого в оттекающей от легких крови сущест­венно влияет на активность регулирующих структур дорсального комплекса.

Система регуляции представляет собой сложный ансамбль, составленных из отдельных подсистем, взаимно влияющих друг на друга, но обеспечивающих протекание физиологических про­цессов на оптимальном уровне.

Проведенное исследование значительно обогащает наши знания о нервных и гормональных меха­низмах регуляции. Эти знания дают возможность строить пато­генетически обоснованную терапию с учетом фармакодинамики и фармакокинетики в легких конкретных препаратов и их взаимо­действия с рецепторами легких и метаболизма. Выявленные ма­тематические закономерности лишний раз доказывают, что уста­новленные зависимости носят не случайный характер и могут быть использованы для создания критериев оценки степени гид­ратации ткани легких.

Представленное явление нейрогармональной регуляции водно-солевого обмена в легких открывает перспективы для обосно­ванного применения различных способов и фармакологических воздействий с целью коррекции нарушений водно-солевого обме­на в легких.

Интересные данные получены в последнее время о легких, как периферическом иммунном органе (Хлыстова З.С., Калинина И.И., Шмелевёа С.П. (2003)). В легких плода обнаружены зрелые лимфоциты (СД3⁺), Т-хелперы – индукторы (СД4⁺), Т – супрессоры (СД8⁺). Однако важно отметить то, что для дифференцировки этих клеток важно наличие тималина. Источником тималина может быть либо вилочковая железа, либо сами легкие. Исследуя легкие плодов человека с помощью антитималиновой антисыворотки группы авторов (Хлыстова З.С., Калинина И.И., Шмелева С.П., 2003) пришла к заключению о том, что в легких на ранних стадиях фетогенеза появляются клетки, синтезирующие и содержащий полипептид тималин. Тималин накапливается только в молодых клетках в составе покровного эпителия брахеи, бронхов, выводных протоков желез, диффузно в паренхиме легких. Основная функция иммунной системы легких плода является защита от потенциально агрессивных материнских клеток. Ранее созревание Т – клеток плода способствует элиминации материнских и иммунокомпетентных клеток или микроорганизмов.