Глава 4. Ренин-ангитензиновая система Регулирующая функция легких по отношению к ренину и ангиотензину-II

Эту часть нашего доказательства мы решили дать более подробно в качестве иллюстрации утверждаемых в заявке положений.

Как показали наши исследования АВР по ренину колебалась в диапазоне от отрицательных значений до положительных. Другими словами, у половины животных имела место задержка ренина, а у другой половины – его выделение в артериальное русло. Превышение показателя КД более единицы позволяет говорить о преобладании процесса выделения ренина из легких (табл.1).

Таблица 1

Изменения концентрации ренина и ангиотензина-II в артериальной и венозной крови до- и после воздействия на гипоталамус

Характер воздействия	Показатели (М±m)
	В артериальной крови	В венозной крови	АВР	КД (усл. ед.)	КО (усл. ед.)
	РЕНИН, пг/мл
1. До воздействия	37,0±9,36	31,8±7,25	5,0±5,27	1,27±0,17
2. После воздействия	38,2±5,72	32,4±5,33	5,9±1,31	0,84±0,05 р1-2<0,05
	АНГИОТЕНЗИН-II, пкМоль/л
1. До воздействия	167,2±12,91	226,5±26,5	-62,1±29,1	0,79±0,09	14,37±4,59
2. После воздействия	215,7±25,17 р1-2<0,01	333,3±46,81* р1-2<0,01	-135,8±52,18 р1-2<0,01	0,74±0,14 р1-2<0,01	7,72±2,48 р1-2<0,01

Примечание: * - достоверность между значениями показателей в артериальной и венозной крови; р<0,01.

Относительно ангиотензина-II практически у всех животных отмечалась его задержка, о чем свидетельствовали отрицательные значения АВР. Указанный факт, по-видимому, может свидетельствовать о том, что синтез ангиотензина – II в притекающей крови преобладает над внелегочным синтезом ангиотензина-II. Подтверждением этому является значение коэффициента депонирования (КД), который окаазался меньше единицы и достоверно отличался от КД по ренину. Полученные факты позволяют говорить о том, что легкие по отношению к АТ-II являются органом, контролирующим поддержание оптимально концентрации АТ-II в общем кровотоке. Это является одним из компонентов физиологической системы регуляции системной гемодинамики. В наших наблюдениях снижение концентрации АТ-II после прохождение через легкие было в пределах 8-63%. Известно, что функция разрушения АТ-II обеспечивается ферментом кининазой. Надо полагать, что оставшаяся фракция либо проходит «транзитом» малый круг, либо образуется из ангиотензига –I. С учетом механизма действия АТ-II можно предполагать, что постоянное расщепление АТ-II может определять тонус сосудов малого круга (и коронарных артерий) и кровонаполнения легких. Учитывая то обстоятельство, что в ряде опытов имеет место выделение ренина из легких подтверждает мысль о том, что в легких происходит синтез ренина. Наличие в крови и эндотелии легких остальных компонентов ренин-ангиотензиновой системы позволяет говорить о собственной внутрилегочной ренин-ангиотензиновой системе. С физиологической точки зрения наличие этой системы , наряду с нервной, вполне целесообразно. При значительных перепадах давления и перераспределении кровотока в организме в физиолоогических условиях внутрилегочная ренин-ангиотензиновая система обеспечивает приспособление легочного кровотока к изменениям системной гемодинамики.

Специальные исследования, проведенные на 19 морских свинках, подвергнутых двухсторонней ваготомии, показали, что между показателем ВК, который косвенно отражает состояние кровонаполнения, существует достоверная обратная корреляционнная зависимость (r= -0,87;р<0,01). Этот факт может служить доказательством высказанному предположению о наличие внутрилегочной ренин-ангиотензиновой системы и ее отношению к состоянию регионарного легочного кровотока.

Воздействие на преоптическую область гипоталамуса, вызывающее изменения в первую очередь системной гемодинамики по типу гипертензивной реакции разной степени выраженности, характеризовалось меньшей задержкой ренина, о чем свидетельствовало достоверное уменьшение показателя КД с 1,27+0,18 до 1,04+0,08 (р<0,01).

Относительно АТ-II после воздействия на гипоталамус отмечена неоднозначная реакция легочной ткани на его прохождение – у половины животных отмечена задержка гормона, а у другой половины его выброс. Судя по показателю КД процесс выделения гормона преобладал над процессом депонирования ( КД до воздействия составил 0,82+0,06, после воздействия – 1,04+0,14;р<0,01), а соотношение концентрации ангиотензина-II к ренину (КО) в артериальной крови достоверно и значительно уменьшилось (с 14,37+5,4 до 7,22+ 2,48;р<0,01) в основном за счет повышения уровня ренина в оттекающей от легких крови.

Таким образом, полученные экспериментальные данные позволяют предполагать наличие внутрилегочной ренин-ангиотензиновой системы. Одной из важных функций данной системы является адаптация легочного кровообращения к изменяющимся параметрам системной гемодинамки. Наличие отрицательной корреляционной связи между концентрацией ренина в притекающей к легким крови и кровонаполнением позволяет представить ренин-ангиотензиновую систему легких как одну из составляющих в иерархии внутриорганной регуляции кровообращения. Несомненно, что изменения концентрации ренина в артериальной крови может в свою очередь изменять состояние кровообращения и сократительную способность миокарда посредством воздействия на ренин-ангиотензиновую систему сердца. Уменьшение выделения АТ-II в артериальный кровоток в условиях повышенной нагрузки на миокард, по-видимому, несет в себе важную биологическую реакцию, направленную на увеличение кровоснабжения миокарда по коронарным артериям. Избыточное или неадекватное поступление АТ-II в общий кровоток может быть проявлением несостоятельности ферментативных систем, разрушающих АТ-II. Нарушения в соотношениях ренин/ангиотензин-II могут лечь в основу формирования стойких нарушений как системной, так и внутрилегочной гемодинамики.

Таким образом, полученные в эксперименте факты позволили нам убедиться в наличии способности легких к регуляции уровня ряда гормонов и биологически активных веществ.

Встал вопрос о подтверждении полученных экспериментальных данных у людей.

Вполне понятно, что в клинических условиях мы не имеем возможности целенаправленно модифицировать функциональное состояние гипоталамуса, поэтому мы остановились на пациентах, у которых имело место развитие смешанных форм гипоксии на фоне сниженной сократительной способности миокарда. В данном случае гипоксия явилась универсальным фактором активации гипоталамо-гипофизарной системы. Этим фрагментом исследования мы постарались доказать наличие феномена депонирования и отдачи ряда <классических > гормонов легкими в условиях гипоксии разной степени выраженности, обусловленной нарушением сократительной функции миокарда.

Возможно, что выявленная особенность и различия функционирования легких по отношению к указанным активным соединениям могут определяться выбором лабораторного животного, так как известно, что видовые различия по содержанию ферментов в легких могут быть существенными. Наиболее близкими к человеку по метаболическим характеристикам и ферментативному составу являют легкие крысы и мыши (Сыромятникова Н.В., Гончарова В.А., Котенко Т.В., 1987).

Считается, что при бронхиальной астме инактивация брадикинина в легких и в крови нарушается, что лежит в механизме формирования бронхоконстрикции.

Сегодня известно, что активный сосудистый агент-гистамин наряду с кожей и желудочно-кишечным трактом синтезируется и в легких. В легких обнаружены специфические ферменты, участвующие в синтезе гистамина. Основным источником синтеза и депонирования гистамина являются тучные клетки и тромбоциты. Физиологическая роль гистамина заключается в регуляции тонуса сосудов, проницаемости, транскапиллярного обмена, иммунных реакций, просвета бронхов и др. Дегрануляция тучных клеток опосредована иммуноглобулином Е.

Специальными исследованиями Jonson A. с соавт. (1981) было показано, что эндотемиальных клетках легких происходит активный синтез простагландинов (ПГ). Синтез происходит при участии специфического фермента простагландинсинтетазы. Легкие являются не единственным органом синтеза и инактивации ПГ. Считается, что в легких за одну циркуляцию инактивируется 90-95% ПГ класса Е и F (так называемые первичные ПГ). Инактивация их происходит за счет окисления гидроксильной группы (ферментом 15 – простагландиндегидрогеназной и 13, 14 - редуктазой). Вторичные простагландина (А и В) не разрушаются легкими, и они попадают в общий кровоток. Кроме того, установлено, что в легких происходит синтез простациклина (PgJ₂), который оказывает выраженное вазодилататорное действие. Тромбоксан А₂, напротив, вызывает вазо – и бронхоконстрикцию. Легкие человека и экспериментальных животных в отношении метаболизма простагландинов могут отличаться, что следует учесть на этапе обобщения экспериментальных данных и их экстраполяции на человека.

Интересные данные получены в последнее время о легких, как периферическом иммунном органом (Хлыстова З.С., Калинина И.И., Шмелева С.П. (2003)). В легких плода обнаружены зрелые лимфоциты (СД3⁺), Т-хелперы – индукторы (СД4⁺), Т – супрессоры (СД8⁺). Однако важно отметить то, что для дифференцировки этих клеток важно наличие тималина. Источником тималина может быть либо вилочковая железа, либо сами легкие. Исследуя легкие плодов человека с помощью антитималиновой антисыворотки группы авторов (Хлыстова З.С., Калинина И.И., Шмелева С.П., 2003) пришла к заключению о том, что в легких на ранних стадиях фетогенеза появляются клетки, синтезирующие и содержащий полипептид тималин. Тималин накапливается только в молодых клетках в составе покровного эпителия брахеи, бронхов, выводных протоков желез, диффузно в паренхиме легких. Основная функция иммунной системы легких плода является защита от потенциально агрессивных материнских клеток. Ранее созревание Т – клеток плода способствует элиминации материнских и иммунокомпетентных клеток или микроорганизмов.