желудочных спазмов является основным фактором, ограничивающим возможность увеличения дозы препарата. При ювенильном РА ауранофин назначают из расчета 0.1-0.2 мг/кг в день.

Как уже отмечалось, эффективность солей золота при РА была продемонстрирована более 50 лет назад. Соли золота были первым препаратом, тестированным в контролируемых исследованиях (T. N. Faser, 1945). Многочисленные данные литературы, свидетельствующие об эффективности кризотерапии при РА в сравнении с плацебо и другими базисными противоревматическими препаратами, суммированы D. A. Gordon (1993). Имеются данные о том, что длительное лечение парентеральными препаратами золота приводит к увеличению продолжительности жизни больных PA (K. Lehtinin и H. Isomaki, 1991).

Основным показанием к назначению солей золота является достоверный прогрессирующий полиартикулярный РА. Многие ревматологи по прежнему предпочитают начинать лечение РА базисными препаратами именно с солей золота. При этом имеются данные об эффективности кризотерапии как у больных с ранним неэрозивным артритом, так и у больных в развернутой стадии заболевания с тяжелым поражением суставов, а также ревматоидным моноили олигоартритом (А. Б. Шехтер и соавт., 1990; D. A. Gordon, 1993). Лечение солями золота не показано в поздней стадии заболевания при отсутствии признаков активного синовита. Эффективность кризотерапии не зависит от пола и возраста больных, наличия и характера внесуставных проявлений, степени увеличения СОЭ и присутствия РФ. При синдроме Фелти лечение препаратами золота позволяет в ряде случаев уменьшить выраженность нейтропении и спленомегалии (A. M. Dilon, 1986), а у больных РА с хронической анемией способствует положительной динамике показателей красной крови. Не отмечено ухудшения переносимости препаратов золота у больных РА с синдромом Шегрена (M. H. Gordon и соавт., 1975). Не рекомендуется назначать соли золота больным с протеинурией и дерматитом, что в первую очередь связано с трудностями мониторирования побочных эффектов кризотерапии.

Эффективность ауранофина изучена хуже, чем парентеральных препаратов золота. В целом, по данным большинства исследователей, при РА ауранофин уступает парентеральным препаратам золота и другим базисным противоревматическим препаратам по эффективности, но несколько превосходит их по переносимости (Г. А. Слободина и соавт., 1988; P. Clark и соавт., 1989; D. T. Felson и соавт., 1990). В двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном в США и России, было показано,, что ауранофин относительно безопасный препарат при ювенильном РА, однако его эффективность по сравнению с плацебо была статистически недостоверной (E. H. Giannini и соавт., 1990). Выявлена более высокая эффективность парентеральных препаратов золота по сравнению с ауранофином у больных псориатическим артритом (J. Palit и соавт., 1990).

Появились наблюдения об успешном применении ауранофина при тяжелой дискоидной красной волчанке (K. Dalzier и соавт., 1986). Доза препарата составила 3 мг 2 раза в день, а продолжительность лечения — 1 год. У 4 из 23 больных развилась полная ремиссия, а у 25—частичное улучшение.

Побочные эффекты (таблица 4.2.)

На фоне парентерального введения солей золота побочные реакции в среднем наблюдаются у трети больных с колебаниями от 5 до 80% (D. A. Gordon, 1993). При этом частота и спектр побочных эффектов парентеральных препаратов и ауранофина существенно различаются, Например, поражение слизистых и некоторые другие тяжелые осложнения, наблюдаемые при введении внутримышечном введении препаратов, реже встречаются при приеме ауранофина (J. R. Ward и соавт., 1983). Прервать лечение из-за токсических реакций вынуждены около 30% больных, леченных парентеральными препаратами золотом, и только 5%, принимающих ауранофин.

Имеются данные об иммуногенетической предрасположенности к развитию некоторых токсических реакций на фоне кризотерапии. Протеинурия и тромбоцитопения чаще наблюдаются у носителей HLA-DR3: относительный риск протеинурии составляет 32, тромбоцитопении — 9.

Таблица 4.2. Побочные эффекты кризотерапии (по D. A. Gordon, 1993)

Побочный эффект Парентеральные Ауранофин препараты золота

	Поражение кожи и слизистых оболочек:		+++	+++
	•	дерматит/стоматит
	•	зуд	+++	+++
	•	алопеция	++	+
	•	крапивница	++	+
	•	трофические изменения ногтей	++	+
			++	+
		хризиазис/пигментация фотосенсибилизация
	Нарушение костномозгового кроветворения:		++	+
			++	++
	•	лейкопения

•	тромбоцитопения	++	++
•	эозинофилия	+++	++
•	лимфоцитопения	+	++
•	апластическая анемия	++	+
Нарушение функции почек:		+++	++
•	протеинурия
•	гематурия	+	++
•	нефротический синдром	++	++
•	почечная недостаточность	++	+
Поражение ЖКТ:		++	+++
•	энтероколит
Поражение печени:		++	+
•	некроз гепатоцитов
•	холестатическая желтуха	++	+
Поражение поджелудочной железы:		++	++
•	панкреатит
Поражение легких:		++	++
•	легочная инфильтрация
Поражение нервной системы:		++	++
•	полинейропатия
•	энцефалопатия	++	++
Постинъекционные реакции:		+	++
•	нитроидные (вазомоторные)
•	анафилактические	++	+
•	миалгия/артралгия	+++	++
Поражение глаз:		+++	++
• хризиазис роговицы и хрусталика
•	конъюнктивит	++	+
•	ирит/язвы роговицы	++	+
Другие:		+++	+++
• металлический привкус во рту
•	головные боли	++	++

Примечание:

+++ — частые; ++ — редкие; + — очень редкие

Поражение кожи и слизистых оболочек

Дерматит и стоматит относятся к числу самых частых побочных эффектов кризотерапии — 6080% от их общего количества. Дерматит может проявляться разнообразными кожными высыпаниями, в большинстве случаев сопровождается кожным зудом, длится до 2 мес., может сочетаться с другими токсическими проявлениями: трофическим изменением ногтей, эозинофилией, протеинурией. Поражение кожи и слизистых иногда ассоциируется с синтезом IgE антител к вводимым препаратам золота (J. Betza и соавт., 1983). Развитие дерматита является основанием для отмены препарата до полного исчезновения всех кожных проявлений. В последующем допускается попытка возобновления лечения, но в очень низких дозах с постепенным их увеличением. Интересно, что у некоторых больных развивается контактная аллергия на золотые украшения (I. P. Wicks и соавт., 1988). Редким кожным осложнением кризотерапии является изменение окраски кожи (серый или голубой цвет) в сочетании с гиперпигментацией, которое получило название "хризиазис". Имеются данные о том, что развитие кожно-слизистых осложнений ассоциируется с присутствием в сыворотках антител к Ro-антигену (M. Tishler и соавт., 1994).

Поражение почек

Поражение почек может проявляться транзиторной протеинурией, микроскопической гематурией и нефротическим синдромом (C. L. Hall и соавт., 1987). Частота протеинурии нарастает при увеличении дозы препарата (A. Cats, 1976), но иногда она исчезает, несмотря на продолжение лечения. В некоторых случаях повторное назначение препаратов золота, но в меньших дозах, после прекращения лечения в

связи с развитием протеинурии позволяет избежать рецидивов протеинурии (A. V. Klinkhoff и A. Teufel, 1994). Тяжелым ранним осложнением кризотерапии является нефротический синдром, который ассоциируется с носительством HLA-B8/DR3 (C. L. Hall, 1989). Нефротический синдром редко приводит к почечной недостаточности и обычно заканчивается выздоровлением после отмены препаратов. Поражение почек крайне редко развивается на фоне приема ауранофина, что, несомненно, является достоинством этого препарата.

Гематологические нарушения

К гематологическим осложнениям кризотерапии относят эозинофилию, лейкопению, агранулоцитоз, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, апластическую анемию. Иногда повышение уровня эозинофилов коррелирует с увеличением концентрации сывороточного IgE. Тромбоцитопения является редким (1-3%), но потенциально смертельным осложнением кризотерапии (J. D. Adachi и соавт., 1987), иногда развивается через много месяцев после прекращения лечения и ассоциируется с носительством HLA-DR3. Механизмы тромбоцитопении связывают как с костномозговой супрессией, так и с синтезом антител к тромбоцитам. Необходимо иметь в виду, что если кризотерапия вызывает тромбоцитопению, то она, как правило, развивается и на фоне применения других базисных противоревматических препаратов, включая ауранофин (M. J. Wijnands и соавт., 1990; F. V. Cicuttini и соавт., 1988). В отличие от тромбоцитопении нейтропению и лимфопению не относят к числу серьезных побочных эффектов кризотерапии. Самым тяжелым осложнением лечения препаратами золота является панцитопения, связанная с аплазией костного мозга, часто заканчивающаяся смертельным исходом (A. Yan и P. Davis, 1990).

Иногда лечение препаратами золота приводит к генерализованной гипогаммаглобулинемии, вплоть до синдрома комбинированного иммунодефицита взрослых, сопровождающегося тяжелыми инфекционными осложнениями (B. G. A. Stuckey и соавт., 1986; J. C. Olson и соавт., 1986; D. O. Hascard и D. Macfarlane, 1988),

Поражение легких

Легочные осложнения кризотерапии проявляются непродуктивным кашлем, одышкой, плевральными болями. При рентгенологическом исследовании выявляются инфильтраты, а при функциональном исследовании — изменения, характерные для рестриктивного поражения легких ("золотое" легкое). Поражение легких, как правило, развивается у больных, получивших суммарно не менее 500 мг препарата золота, и купируется при их отмене и назначении ГК.

Поражение ЖКТ

У некоторых больных, преимущественно женщин среднего возраста, на фоне парентерального введения небольших доз препарата развивается тяжелый энтероколит, нередко приводящий к летальному исходу (A. G. Fam и соавт., 1986). Клинически это осложнение проявляется болями в животе, диареей, тошнотой, рвотой, лихорадкой. Диарея существенно чаще развивается при лечении ауранофином, чем парентеральными препаратами золота. У 5% больных, леченных ауранофином, развитие диареи является основанием для прекращения лечения. Холестатическая желтуха с гипергаммаглобулинемией, повышением уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы, часто сопровождающаяся эозинофилией, — хорошо известное осложнение лечения препаратами золота, как правило, развивающееся в ранние сроки терапии и связанное с реакцией гиперчувствительности (J. Edelman и соавт., 1983). Редким осложнением кризотерапии является панкреатит (A. D. Eisemann и соавт., 1989).

Поражение ЦHC

Поражение ЦНС может протекать по типу синдрома Гийена— Барре, энцефалопатии или пареза черепно-лицевых нервов (A. G. Fam и соавт., 1984). На фоне лечения ауранофином описано развитие энцефалопатии и моторной невропатии. (P. Gambari и соавт., 1984).

Поражение глаз

Частота отложения золота в роговице и хрусталике четко связана с кумулятивной дозой.

Постинъекционные реакции

Нередко наблюдаются постинъекционные реакции вазомоторного (нитроидного) типа, проявляющиеся слабостью, головокружением, тошнотой, рвотой, покраснением лица, снижением АД. Особенно часто они встречаются у лиц, получающих на фоне внутримышечного введения препаратов золота ингибиторы АПФ (L. A. Healey и Backes, 1989). Невазомоторные реакции характеризуются болями и отеком суставов, миалгиями, которые появляются через 6-24 ч после введения препаратов. В