Побочные эффекты

Несмотря на то что побочные эффекты отмечаются примерно у 50% больных, получающих низкие дозы МТ, в целом этот препарат переносится лучше, чем другие базисные противоревматические

	средства. Побочные эффекты МТ суммированы в таблице 6.2.
	Таблица 6.2: Побочные эффекты лечения низкими дозами МТ
Частые, обычно нетяжелые:		Частые, потенциально тяжелые:
•	тошнота, рвота боли в животе диарея	•	тромбоцитопения
•	повышение уровня печеночных ферментов	•	лейкопения
•	макроцитоз	•	панцитопения
•	стоматит
•	зуд/дерматит
•	головные боли, ослабление памяти
•	постдозовые реакции (артралгии, миалгии, недомогание,
	усталость)

Редкие, потенциально летальные:

• легочная инфильтрация и гипоксемия

• цирроз печени

• острая печеночная недостаточность

Примечание. Тяжелые побочные эффекты чаще развиваются у лиц пожилого возраста.

Поражение ЖКТ

Тошнота и рвота обычно развиваются через 1-8 дней после приема препарата и длятся 1-3 дня. Для уменьшения выраженности этих явлений следует снизить дозу МТ или перевести больных на парентеральный прием. Рекомендуется также назначение симптоматических средств, например метаклопрамида. Поскольку МТ замедляет рубцевание язв желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенное поражение является относительным противопоказанием к назначению МТ.

Поражение кожи и слизистых оболочек

Частым осложнением лечения является стоматит, из-за которого препарат отменяют в 6% случаев. Изредка развивается алопеция или кожный васкулит. Имеются данные о возможности использования полоскания рта раствором аллопуринола для лечения индуцированных МТ изъязвлений слизистой полости рта (C. Montecucco и соавт., 1994). Раствор готовится непосредственно перед употреблением следующим образом; 300 мг аллопуринола растворяют в 60 мл дистиллированной воды (финальная концентрация аллопуринола 5 мг/мл). Этого количества достаточно для 2-4 полосканий рта, которые рекомендуется повторять 2-4 раза в течение 3 дней каждую неделю. Продолжительность каждого полоскания составляет около 1 мин.

Гематологические нарушения

Тяжелые гематологические нарушения развиваются редко (Аl-Awadhil и соавт., 1993), что связано с низким уровнем накопления МТ в костномозговых клетках. Риск гематологических осложнений повышается при почечной недостаточности, дефиците фолиевой кислоты и при сочетанием использовании МТ с салицилатами и препаратами, обладающими антифолатной активностью, особенно триметоприма/сульфаметоксазолом. В то же время комбинированная терапия МТ и другим препаратом с антифолатной активностью — сульфасалазином повышает эффективность лечения и не ассоциируется с нарастанием частоты гематологической токсичности (M. Nissar и соавт., 1994).

Поражение легких

Очень редким осложнением лечения МТ является пневмонит (1-8%), обусловленный развитием аллергической реакции на препарат. Клинически это осложнение проявляется одышкой, сухим кашлем, развитием цианоза; при рентгенологическом исследовании выявляется двусторонняя интерстициальная инфильтрация в базальных отделах легких, а при трансбронхиальной биопсии — признаки гиперчувствительного пневмонита (R. F. Willkens, 1990; P. Barrera и соавт., 1994). Поскольку сходные симптомы могут быть связаны с ревматоидным поражением легких или быть следствием инфекции, диагностика этого осложнения представляет большие сложности. Развитие пневмонита на фоне лечения МТ описано почти исключительно у больных РА. Метотрексатный пневмонит является потенциально смертельным осложнением, однако в большинстве случаев отмена препарата и назначение ГК приостанавливает прогрессирование пневмонита.

Поражение печени

Транзиторное увеличение уровня трансаминаз, нарастающее при увеличении дозы МТ, — нередкий побочный эффект МТ. Как правило, концентрация трансаминаз достигает максимума через 4-5 дней после приема препарата и сохраняется в течение 1-2 нед. Дву-трехкратное повышение уровня трансаминаз не является основанием для отмены МТ, а более существенное увеличение концентрации ферментов свидетельствует о необходимости снижения дозы или прерывания лечения.

Данные, касающиеся опасности развития фиброза и цирроза печени на фоне лечения МТ, противоречивы. Полагают, что поражение печени чаще наблюдается при лечении МТ больных псориазом, чем РА (Q. E. White-O'Keefe и соавт., 1991; S. K. Gilbert и соавт., 1990). По данным R. E. Wilkens и соавт. (1990), фиброз печени обнаруживается почти у трети больных, получающих МТ более 2 лет, но цирроз печени развивается редко. При электронной микроскопии признаки печеночного фиброза выявляются у большинства больных (Q. E. Whiting-O'Keefe и соавт., 1991). В процессе длительного наблюдения 15 больных у 5 — при электронной микроскопии (более чувствительный метод для выявления печеночного фиброза, чем световая микроскопия) отмечено увеличение количества коллагена в печени на 2-й год приема МТ. Однако необходимо иметь в виду, что у больных РА, не леченных МТ; также обнаруживаются признаки фиброза, хотя и менее выраженные, чем на фоне лечения МТ. W. J. Shergy и соавт. (1988) выявили прогрессирование печеночного фиброза у 14 из 61 пациента по данным серийных биопсий. У 2 больных РА описано развитие острой обратимой печеночной недостаточности (D. O. Clegg и соавт., 1989). В исследовании C. A. Philips и соавт. (1992) развитие тяжелого фиброза и цирроза было констатировано у 3 (2.2%) из 134 больных РА, получавших МТ в дозе 7.5-15 мг/нед в течение 2-4 лет. Анализ данных литературы и собственных данных, касающихся поражения печени на фоне лечения МТ, проведенный Q. E. White-O'Keefe, позволил сделать следующие выводы. Поражение печени прогрессирует почти у трети больных, что связано с кумулятивной дозой МТ, причем прием каждого последующего грамма МТ в целом соответствует 7% вероятности прогрессирования печеночного фиброза на один гистологический класс. При этом у больных, принимавших алкоголь в количестве более 100 г/нед., этот показатель увеличивался до 18%, а у принимавших менее 100 г/нед. — снижался до 4.5%. Больные, страдавшие псориазом, чаще имели более серьезное поражение печени и более высокий уровень прогрессирования, чем больные РА.

Инфекционные осложнения

Лечение низкими дозами МТ может сопровождаться увеличением чувствительности к инфекционным осложнениям. Имеются единичные клинические наблюдения, свидетельствующие о возможности развития необычных тяжелых грибковых и вирусных инфекций, таких, как Nocardia asteroides (L. Gruberg и соавт., 1991), легочный аспергиллез и токсоплазмоз (D. E. Furst и соавт., 1990),

герпес (M. S. Antonelli и соавт., 1991), криптококкоз (M. Alt-Smith и соавт., 1987), пневмоцистная пневмония (J. B. Shiroky и соавт., 1991; R. L. Leff и соавт., 1990). Развитие инфекции является основанием для отмены МТ. Показано, что увеличение чувствительности к инфекции на фоне лечения МТ чаще наблюдается при РА, чем при псориазе. По данным S. L. Briges и соавт. (1991), среди 38 больных РА, которым производились ортопедические операции на суставах, частота инфекционных послеоперационных осложнений была достоверно выше у больных, получавших МТ, чем у пациентов, не получавших его. Однако в ретроспективном исследовании R. S. Perhala и соавт. (1991) было показано, что лечение МТ не приводило к нарастанию частоты локальных инфекционных осложнений у оперированных больных. Несмотря на то что полиглутамированные дериваты МТ длительно сохраняются в клетках, предполагается, что отмена МТ за 4-6 нед. до операции позволяет снизить опасность развития инфекционных послеоперационных осложнений.

Другие осложнения

Описано развитие так называемых постдозовых реакций, проявляющихся болями в суставах и мышцах, общим недомоганием, изредка лихорадкой, которые возникают через 24 ч после приема МТ и продолжаются в среднем 96 ч. (J. T. Halla и J. G. Hardin, 1993). По данным этих авторов, это осложнение является второй по частоте причиной прерывания лечения после желудочно-кишечных расстройств. У некоторых больных, особенно у лиц пожилого возраста с нарушением функции почек, наблюдаются неврологические расстройства, проявляющиеся головными болями, нарушением памяти, светобоязнью. Эти симптомы иногда могут быть выражены в такой степени, что приводят к прерыванию лечения. Редким побочным эффектом, ранее описанным только у больных с онкологическими заболеваниями, получающими очень высокие дозы препарата, является остеопатия, характеризующаяся болями в костях, остеопорозом, спонтанными переломами (S. J. Preston и соавт., 1994). При РА на фоне лечения МТ описано развитие своеобразного феномена, проявляющегося быстрым образованием подкожных узелков (нодулез), отличающихся от ревматоидных меньшим размером и нетипичной локализацией, но сходных с ними по морфологическим и иммуноморфологическим признакам (P. J. S. M. Kerstens и соавт., 1992).