Клиническая эффективность и схема лечения

Схема применения препарата в настоящее время не стандартизована: обычно применяемая доза IVIg варьирует от 0.4 до 2 г/кг/день в течение 4-5 дней. Скорость введения раствора составляет вначале 0.5-1.0 мл/мин (10-20 капель), при отсутствии побочных эффектов в течение первых 15 мин. скорость увеличивают до 1.0-1.5 мл/мин, а затем до 2.0-2.5 мл/мин. При необходимости инфузии повторяют каждые 4 нед.

РА

Первое сообщение о благоприятном эффекте плацентарного гаммаглобулина при РА появилось еще в 1982 г. (J. Sany и соавт.), что стимулировало проведение небольших клинических испытаний IVIg при этом заболевании (J. Mitropoulou и соавт., 1982; H. Becker и соавт., 1987).

B. Tumiata и соавт. (1992) использовали IVIg для лечения 10 больных РА, не отвечающих на противовоспалительную терапию. В начале лечения применяли стандартную схему, а поддерживающая терапия заключалась в назначении IVIg по 0.4 г/кг/день 1 раз в месяц в течение 6 мес. Улучшение отмечено у 9 больных, у большинства — после 2-й инфузии. Однако после завершения лечения в течение нескольких недель развивалось обострение. Констатирована хорошая переносимость лечения, побочные эффекты были минимальными и проявлялись тошнотой, рвотой, кожной сыпью, снижением АД во время инфузии. P. Spath и соавт. (1992) провели двойное слепое контролируемое исследование IVIg/альбумин у 32 больных с ранним активным РА (длительность 6-36 мес.). Препарат или плацебо вводили по 0.5 г/кг/день 2 дня подряд с интервалом в 4 нед. до 6 мес. Отмечено, что непосредственно после введения препарата наблюдалось умеренное улучшение, но при длительном лечении достоверных различий с плацебо не было. Эти результаты существенно отличаются от тех, которые получены при позднем РА и в открытых испытаниях.

ЮХА

По данным E. D. Silverman и соавт. (1990), IVIg эффективно контролировал артрит и внесуставные проявления у 10 из II больных с системным вариантом ЮХА, позволил снизить дозу ГК. Кроме того, на фоне лечения отмечена положительная динамика лабораторных показателей (СОЭ, количество тромбоцитов, концентрация IgG и др.). При иммунологическом исследовании установлено, что лечение способствует нормализации синтеза ИЛ-2 и пролиферативного ответа лимфоцитов на митоген лаконоса (K. S. Barron и соавт., 1992). Многоцентровое исследование в рамках 1/11 фаз клинических испытаний IVIg у 25 больных с полиартикулярным вариантом ЮХА было проведено E. Gianini и соавт. (1994). Больные получали препарат в дозе 1.5-2.0 г/кг (максимально 100 г) 2 раза в месяц в течение 2 мес., а затем ежемесячно в течение 6 мес. Положительный клинический эффект отмечен у 75% больных, а переносимость лечения была очень хорошей.

A. M. Prieur и соавт. (1990) использовали IVIg (по 300-400 мг/кг/день 1 раз в неделю) для лечения 16 больных, у 13 из которых был системный, а у 3— полиартикулярный вариант ЮХА. По данным этих авторов, лечение в некоторых случаях приводило к очень быстрой положительной динамике клинических и особенно лабораторных проявлений болезни, позволило снизить дозу ГК. Однако у некоторых больных с непрерывнорецидивирующим течением клинический эффект был менее очевиден.

СКВ

В 1984 г. G. Gaedicke и соавт. впервые сообщили о купировании лихорадки, кожного васкулита и язв слизистой оболочки полости рта на фоне лечения IVIg у 2 детей с СКВ.

Проведено открытое испытание эффективности IVIg (вначале 2г/кг в течение 4-5 дней, затем по 0.4 г/кг 1 раз в месяц в течение 5 мес.) у 7 больных СКВ, рефракторных к глюкокортикоидной и цитотоксической терапии (K. Akashi и соавт., 1990). У 3 больных улучшилась функция почек, уменьшилась тромбоцитопения, отмечалась положительная динамика некоторых других клинических симптомов. У 1 пациента динамики не выявлено, а у 3 больных через 3 мес. лечения возникли серьезные осложнения: у 1 пациента с волчаночным нефритом развилась острая почечная недостаточность, у 1 — отмечены нарастание протеинурии и отрицательная динамика иммунологических показателей активности болезни, у 1 больного с кортикостероидрезистентной гемолитической анемией и гипокомплементемией развился диффузный пролиферативный гломерулонефрит. C. Francioni и соавт. (1994) провели открытое испытание IVIg у II больных СКВ, рефрактeрных к лечению ГК. Препарат вводили 1 раз в месяц по 0.4 г/кг в течение 5 дней, общая продолжительность лечения составила 6-24 мес. Положительная динамика, проявляющаяся в увеличении уровня гемоглобина, комплемента, числа тромбоцитов (в 2 случаях) и снижении СОЭ, ЦИК и АНФ, отмечен у всех II больных. У пациентов с поражением почек уменьшилась протеинурия и увеличился клиренс креатинина. Побочные эффекты отсутствовали. Таким образом, по данным авторов, лечение IVIg позволяет контролировать активность болезни и снизить дозу ГК. Сходные результаты получены N. I. Abdou и соавт. (1994), которые использовали IVIg в стандартной дозе для лечения 12 больных активной СКВ. На фоне лечения отмечена достоверная положительная динамика активности процесса: SLEDAI индекс активности снизился в среднем с 30 до 7 баллов, у половины больных удалось уменьшить дозу ГК на 50%. Кроме того, констатирована отчетливая положительная динамика уровня антител к ДНК и концентрации С3а анафилотоксина. Имеются многочисленные наблюдения, свидетельствующие об эффективности IVIg в отношении купирования

отдельных проявлений заболевания, включая тромбоцитопению (W. P. Maier и соавт., 1990; E. J. T. Terborg и

соавт., 1992), АФС (L. O. Carreras и соавт., 1989; R. Kaaja и соавт., 1993; D. Foley-Nolan и соавт., 1994; G. S. Sturfelt и соавт., 1990), цереброваскулит, проявляющийся психозом (A. Corveta и соавт., 1989; Y. Tomer и соавт., 1992; F. C. Hall и соавт., 1992), васкулитную нейропатию (T. P. Enevoldson и соавт., 1991; F. C. Hall и соавт., 1992), рефракторное поражение кожи (D. Foley-Nolan, Н. С. Goot Н. С., 1994).

ПМ/ДМ

Эффективность IVIg при ПМ/ДМ продемонстрирована в нескольких неконтролируемых (C. M. Roifman и

соавт., 1987; P. Cherin и соавт., 1991; B. Lang и соавт., 1991) и одном контролируемом (M. C. Dalakas и соавт., 1993) исследовании.

По данным M. Dalakas и соавт. (1993), у большинства ( у 9 из 12) больных ДМ на фоне введения IVIg наблюдалось существенное клиническое улучшение, которого не зарегистрировано в контрольной группе. При этом у 5 больных, которым проводились серийные мышечные биопсии, отмечалась положительная динамика иммуногистохимических нарушений, проявляющаяся в снижении экспрессии молекул класса I и II ГКГ и межклеточных молекул адгезии (IСАМ-1) на мембране миоцитов. Кроме того, выявлена регрессия воспалительных изменений и микроциркуляторных нарушений, а также исчезновение компонентов мембраноатакующего комплекса (С5-9) в пораженных сосудах (M. Basta и M. C. Dalakas, 1994). Имеется несколько сообщений об эффективности IVIg при ювенильном ДМ C. M. Roifman и соавт., 1987; K. S. Barron и соавт., 1992). В одном исследовании IVIg в дозе 1 г/кг/день в течение 2 дней каждый месяц в течение 6 мес. назначали 5 больным, у которых сохранялась мышечная слабость, несмотря на длительную предшествующую терапию ГК и цитостатиками. На фоне лечения отмечена положительная динамика мышечной силы и снижение уровня креатинфосфокиназы, у всех больных удалось существенно снизить дозу ГК. В другом исследовании IVIg (0.4 г/кг/день в начале в течение 4 дней подряд, а затем ежемесячно) использовали для лечения 6 больных ювенильным ДМ, резистентным к высоким дозам ГК (от 0.5 до 2мг/кг/день). У 5 пациентов удалось существенно снизить дозу ГК — в среднем с 23.5 до 9.5 мг/кг/день, у всех 6 больных отмечено снижение концентрации мышечных ферментов. По мнению P. Cherin, IVIg особенно эффективен у больных миозитом, достоверно связанным с вирусной инфекцией или индуцированным лекарственными препаратами. Кроме того, его следует использовать у лиц, которым противопоказано лечение ГК в высоких дозах (например, у больных пожилого возраста). Лечение IVIg не эффективно при ДМ, связанном с злокачественными новообразованиями.

Cистемные васкулиты

Недавно было предпринято открытое исследование эффективности IVIg у 14 больных гранулематозом Вегенера и микроскопическим полиартериитом, 9 из которых были рефрактерны к предшествующей терапии, а 5—не получали лечения, В течение 10-месячного наблюдения после завершения лечения обострение развилось у 2 больных, остальные для поддержания ремиссии нуждались в значительно меньших дозах ГК и цитотоксиков. Интересно, что уменьшение титров АНЦА после лечения коррелировало со способностью препарата IVIG блокировать активность антител in vitro (D. R. W. Jayne и соавт., 1992). В другом исследовании, проведенном той же группой авторов (D. R. W. Jayne и соавт., 1991), IVIg использовали для лечения 7 больных системными васкулитами (без тяжелого гломерулонефрита), в сыворотках которых обнаружены АНЦА, в том числе 4 — гранулематозом Вегенера, 1 — ревматоидным васкулитом и 1 - микроскопическим полиартериитом. Препарат назначали в дозе 0.4 г/кг/день в течение 5 дней, У всех больных отмечено улучшение, причем в 6 случаях достаточно устойчивое. Через 2-3 нед. терапии наблюдалось уменьшение титров АНЦА, концентрации ОФБ. В течение 6-18 мес. наблюдения у 3 больных развилось обострение. P. Tuso и соавт. (1992) сообщили о выраженном улучшении у 2 больных АНЦА-позитивным васкулитом и тяжелым гломерулонефритом, не отвечающих на ЦФ. Положительная клиническая динамика коррелировала со снижением титров АНЦА. Улучшение на фоне лечения IVIg описано также у 3 больных кожным васкулитом и у 1 — системным васкулитом (A. Antonelli и соавт., 1992), C. Richter и соавт. (1994) применили IVIg (30 мг/день в течение 5 дней) для лечения 15 больных с различными формами АНЦА-ассоциированных васкулитов, плохо отвечающих на стандартную терапию. У 6 человек отмечено улучшение, касающееся в первую очередь кожного синдрома, но не поражения глаз, почек и перикардита. Повторные курсы лечения также были неэффективны. Интересно, что в F (ab')2-фрагмент IVIg in vitro эффективно блокировал активность АНЦА (антител к протеиназе 3), однако выраженность ингибиции не коррелировала с клинической эффективностью лечения.

Особенно широко используется IVIg при болезни Кавасаки — остром лихорадочном заболевании, встречающемся преимущественно у детей и характеризующемся диффузным воспалением слизистых, индуративным отеком кистей и стоп, полиморфной сыпью и негнойной шейной лимфаденопатией. Наиболее серьезным осложнением болезни Кавасаки является поражение сердечно-сосудистой системы с развитием аневризм коронарных и других крупных артерий, коронарного тромбоза, миокардита, перикардита, нарушений ритма сердца, поражения митрального клапана. В многочисленных исследованиях было показано, что лечение IVIg приводит к достоверному снижению частоты развития аневризм коронарных артерий и быстрому исчезновению других признаков системного воспаления. При этом однократное введение 2 г/кг IVIg не уступает по эффективности стандартному курсу лечения, заключающемуся во введении препарата в дозе 400

мг/кг в течение 4 дней (K. Furusho и соавт., 1983; K. S. Barron и соавт., 1990; J. W. Newburger и соавт. 1991).