достоверно ниже у больных, получавших комбинированное лечение ЦФ и ГК, чем у больных, леченных только ГК (A. D. Steinberg и S. Steinberg, 1991). Так, ХПН развилась у 75% больных, получавших только преднизолон, в то время как в группе леченных ЦФ прогрессирование в ХПН наблюдалось в 10% случаев.

Однако в отличие от ГК ЦФ плохо контролирует многие внепочечные проявления СКВ, которые обычно сопутствуют активности заболевания. Поэтому в подавляющем большинстве случаев ЦФ применяют вместе с ГК. Имеется несколько сообщений об эффективности внутривенного введения ЦФ (в высоких или низких дозах) при тромбоцитопении, резистентной к ГК, и спленоэктомии (D. T. Boumpas и соавт., 1990; B. A. Roach и G. J. Hutchison, 1993), системном васкулите (T. J. Liang и соавт., 1988), интерстициальном поражении легких (A. Eiser и H. M. Shanies, 1994), тяжелых нейропсихических проявлениях заболевания (D. T. Boumpas и соавт., 1991), резистентном к ГК миозите (D. Kono и соавт., 1990).

Согласно рекомендациям B. Hahn, ежемесячное внутривенное лечение ЦФ в максимально переносимой дозе (без тошноты и выраженной лейкопении) следует продолжать до тех пор, пока не будет достигнут очевидный клинический и лабораторный эффект, а затем увеличивать интервал между введениями препарата до 4-6, 8, 12 нед., а затем продолжить лечение в течение 2 лет. При плохой переносимости целесообразно заменить ЦФ на AÇ.

По данным F. A. Houssiau и соавт. (1991), достаточно эффективным методом лечения (по крайней мере в отношении краткосрочного прогноза) больных с тяжелым волчаночным нефритом является еженедельное внутривенное введение ЦФ в низких дозах (500 мг) в течение 2-4 нед. в сочетании с преднизолоном в умеренных дозах (0.5 мг/кг/день). Преимуществом этого метода лечения является низкая частота инфекционных осложнений и возможность быстрого уменьшения дозы ГК.

Системные васкулиты

ЦФ является эффективным средством лечения гранулематоза Вегенера (A. S. Fauci и соавт., 1983; G. S. Hoffman и соавт., 1991.), узелкового периартериита и синдрома Чарга—Стросс (C. C. Chow и соавт., 1989; L. Guillevin и соавт., 1991; S. DeVita и соавт., 1991; W. J. McCune и A. W. Friedman, 1992).

РА

В нескольких открытых и контролируемых исследованиях была доказана эффективность ЦФ (1.5 мг/кг/день) при PA (M. B. Yunus, 1988). Однако доза ЦФ, подавляющая образование эрозий, довольно высока (150 мг/день) и часто ассоциируется с развитием побочных реакций. Максимальный эффект достигается к 16-й неделе лечения. По клинической эффективности при РА ЦФ не уступает AÇ и несколько превосходит парентерально вводимые препараты золота. Интермиттирующая пульс-терапия ЦФ рассматривается как наиболее эффективный метод лечения системного ревматоидного васкулита (D. G. L. Scott и Р. А. Васоn, 1984).

ССД

ЦФ в дозе 2.0-2.5 мг/кг/день перорально в сочетании с низкими дозами преднизолона вызывает достоверное улучшение функционального состояния легких у больных ССД с легочным фиброзом (A. Akesson

и соавт., 1994; R. M. Silver и соавт., 1993).

ПМ/ДМ

По данным M. E. Cronin и соавт. (1989), болюсное введение 7 больным ЦФ (0.75-1.375 г/м2 в мес.) в сочетании с ГК-терапией сопровождалось клиническим улучшением только в 1 случае, у 3 больных развились тяжелые осложнения (1 больной погиб от сердечной недостаточности). В то же время S. Bombardieri и соавт. (1989) достигли определенного клинического эффекта у всех 10 больных с резистентным к ГК ПМ/ДМ на фоне лечения ЦФ в дозе 500 мг в 3 нед. Имеются единичные наблюдения, свидетельствующие об эффективности перорального приема ЦФ как при ДМ у детей, так и у взрослых.

Побочные эффекты

Основные побочные эффекты ЦФ представлены в таблице 8.1.

Таблица 8.1. Основные побочные эффекты ЦФ

Потенциально обратимые:	Потенциально необратимые:
Подавление костномозгового кроветворения:	карциногенез
лейкопения	бесплодие
тромбоцитопения	геморрагический цистит
панцитопения	инфекционные осложнения
Поражение мочевого пузыря	кардиотоксические эффекты
Поражение ЖКТ:	интерстициальный легочный фиброз
тошнота/рвота

диарея
боли в животе
Алопеция	печеночный некроз

Поражение мочевого ПУЗЫРЯ

Наиболее частым осложнением, возникающим на фоне лечения ЦФ, является геморрагический цистит, развитие которого описано почти у 30% больных. Частота геморрагического цистита несколько меньше на фоне парентерального, чем перорального введения ЦФ. Хотя геморрагический цистит относится к числу обратимых осложнений, в ряде случаев он предшествует развитию фиброза и даже рака мочевого пузыря. Для профилактики геморрагического цистита рекомендуется прием препарата месна (C. R. deVries и E. S. Freiha, 1990).

Месна, выпускаемая компанией Бристоль-Майер-Сквиб (США), является детоксицирующим агентом, снижающим опасность развития геморрагического цистита, индуцируемого ЦФ. Активный компонент месна — синтетическое сульфгидрильное вещество, обозначаемое как 2-меркаптоэтансульфонат. Месна выпускается в форме стерильного раствора, содержащего 100 мг/мл месна и 0.025 мг/мл эдетата (рН 6.6-8.5). После внутривенного введения месна очень быстро окисляется в свой основной метаболит месна дисульфид (димесна), который элиминируется почками. В почках месна дисульфид редуцируется до свободных тиоловых групп (месна), которые обладают способностью химически реагировать с уротоксическими метаболитами ЦФ

— акролеином и 4-гидрокси-ЦФ.

Месна вводится внутривенно в количестве, составляющем 20% от дозы ЦФ (объем/объем), до и через 4 и 8 ч после приема ЦФ. Общая доза месна составляет 60% от дозы ЦФ. Примерная схема использования месна на фоне лечения ЦФ представлена в таблице 8.2.

Таблица 8.2. Схема использования месна на фоне лечения ЦФ

Препарат	До приема ЦФ	После приема ЦФ
		Через 4 ч	Через 8 ч
ЦФ	1г/м2	-	-
Месна	240 мг/м2	240 мг/м2	240 мг/м2

Примечание:

Месна вводится в любом растворе (физиологический раствор или 5% глюкоза) в концентрации 20мг/мл. Расчет площади тела по Костеффу: S=4P+7/P+90, где S — площадь тела, м2, Р — масса тела, кг.

Развитие тяжелого цистита является абсолютным показанием к отмене ЦФ. У больных с умеренным циститом можно попытаться продолжить лечение меньшими дозами препарата под тщательным клиническим и инструментальным (цистоскопия) контролем.

Гематологические нарушения и инфекционные осложнения

Хотя на фоне лечения ЦФ наблюдается подавление всех элементов костномозгового кроветворения, развитие нейтропении является наиболее частым осложнением, лимитирующим возможность продолжения лечения. Длительный прием ЦФ дает кумулятивный эффект в отношении гематологических нарушений. Поэтому на фоне лечения необходимо часто контролировать содержание лейкоцитов в периферической крови. Описаны больные с персистирующей гипогаммаглобулинемией. Этот побочный эффект может быть очень опасным, особенно при сочетании с нейтропенией, так как способствует развитию инфекционных осложнений. Необходимо иметь в виду, что увеличение чувствительности к инфекции наблюдается и у больных с нормальной концентрацией нейтрофилов и иммуноглобулинов. Инфекционные осложнения являются показанием к прерыванию лечения.

Злокачественные новообразования

У больных, получавших ЦФ, наблюдается увеличение частоты злокачественных новообразований. В литературе описано около 100 больных СКВ, у которых развилась неходжкинская лимфома, и 13 случаев лимфогранулематоза (R. Bhalla и соавт., 1993). Недавно было обнаружено, что у больных СКВ уже в течение первых 4 лет от начала лечения ЦФ умеренно нарастает частота рака влагалища и шейки матки (B. Pryor и

соавт., 1993).

Желудочно-кишечные расстройства.

Одним из наиболее частых токсических проявлений лечения ЦФ является тошнота, нередко делающая невозможным проведение

пульс-терапии. Для профилактики тошноты рекомендуется внутривенное введение метоклопрамида в дозе 1-3 мг/кг (в 100 мл 0.9% хлористого натрия) за 15 мин. до начала инфузии ЦФ (максимальная доза