нарушенной функции. Таким образом, воспаление, как и иммунный ответ, играет важнейшую роль в защите организма от патогенных возбудителей, способствует репарации тканей после физического или химического повреждения. Воспаление может быть острым или хроническим, однако в процессе развития воспалительной реакции, как правило, наблюдаются признаки воспаления обеих форм. Начальная фаза воспаления чаще всего протекает остро и характеризуется сосудистым ответом, участием нейтрофилов и тучных клеток. Хроническое воспаление обычно ассоциируется с мононуклеарными клетками (макрофаги, лимфоциты, плазматические клетки) и фибробластами. Присутствие последних отражает пролиферацию соединительной ткани. Хроническое воспаление может следовать за острым, но иногда воспалительный процесс с самого начала имеет черты хронического.

При аутоиммунных ревматических заболеваниях нормальный воспалительный процесс не приводит к элиминации этиологических повреждающих факторов, которые в большинстве случаев неизвестны. Более того, персистенция повреждающего фактора, часто сочетающаяся с нарушением нормальных механизмов, ограничивающих выраженность воспалительных реакций, приводит к интенсификации и хронизации воспалительного процесса, а следовательно, к прогрессирующему повреждению тканей и нарушению функции различных органов и систем организма.

В целом, в развитии воспаления принимают участие различные клетки — лейкоциты (в первую очередь нейтрофилы), моноциты/макрофаги, тромбоциты, лимфоциты, а также ЭК, а регуляция сосудистых и клеточных воспалительных реакций осуществляется очень большим числом биологически активных веществ.

Важным начальным этапом воспаления является фагоцитоз, который заключается в поглощении и деструкции инородных частиц фагоцитирующими клетками. Среди лейкоцитов периферической крови способностью к фагоцитозу обладают гранулоциты (главным образом нейтрофилы, в меньшей степени — другие клетки) и моноциты. Процесс фагоцитоза подразделяется на несколько этапов — прилипание, хемотаксис, собственно фагоцитоз и внутриклеточное разрушение патогенных субстанций — и регулируется различными хемотаксическими стимулами, такими, как анафилотоксины (С5а), иммунные комплексы, ИЛ-8 и др.

1.4. Нейтрофилы

На мембране нейтрофилов экспрессируются рецепторы, способные связывать компоненты комплемента С3b (CR1), iC3b (CR3; Mac-1 или CD11b/CD18) и С5а компоненты комплемента, а также рецепторы для Fcфрагмента иммуноглобулинов. Иммунные комплексы и активированные компоненты комплемента, связываясь с этими рецепторами, индуцируют секрецию воспалительных медиаторов, вызывающих тканевое повреждение. CR1 и CR3 принимают участие в процессе опсонизации бактерий. Кроме того, CR3 выступает в качестве молекулы адгезии, определяющей прилипание нейтрофилов к эндотелию и другим нейтрофилам. Адгезия активированных нейтрофилов к сосудистому эндотелию является одним из начальных этапов воспалительного процесса. Существует 3 основных класса Fc-рецепторов. FcRI обладает высокой аффинностью к мономерному lgG, обнаруживается преимущественно на нейтрофилах и других мононуклеарных клетках. FcII и FcIII рецепторы присутствуют на нейтрофилах и мононуклеарных клетках и связывают иммунные комплексы с более высокой аффинностью, чем мономерный lgG. FcII обнаруживаются также на В-лимфоцитах и тромбоцитах. FcIII присутствуют на нейтрофилах, макрофагах, тромбоцитах и Т-лимфоцитах.

Нейтрофилам придают важное значение в развитии тканевой деструкции при остром и хроническом воспалении. (H. L.Malech и J. I. Gallin, 1987). Развитие воспаления, независимо от причины и локализации, определяется способностью нейтрофилов образовывать широкий спектр биологически активных молекул, способных разрушать нормальные клетки и соединительную ткань. Нейтрофилы образуют не менее 50 субстанций, которые могут принимать участие в развитии воспаления и выступать в качестве медиаторов тканевого повреждения (R. I. Lehner и соавт. 1988). Роль этих веществ заключается в первую очередь в защите организма от патогенных воздействий. Однако, поскольку сами нейтрофилы не обладают внутренней способностью дифференцировать чужеродные и собственные клетки-мишени, а их специфическая активность зависит от действия других компонентов иммунной системы (антитела, комплемент, цитокины и др.), в случае ошибочного распознавания нормальных тканей как чужеродных активация нейтрофилов вызовет повреждение собственных клеток.

Основные секреторные продукты нейтрофилов:

Протеиназы Супероксидные анионы Окись азота Цитокины Антагонисты цитокинов

Растворимые цитокиновые рецепторы Н+ лактат Эйкозаноиды Катионные белки

Гликозидаза, липаза, сульфаты ФАТ

1.5. Макрофаги

Макрофагами являются тканевые фагоциты, происходящие из циркулирующих моноцитов. Эти клетки играют важную роль в развитии хронического воспаления, характерного для большинства аутоиммунных ревматических болезней, в первую очередь РА.

В процессе активации макрофаги секретируют очень большое количество субстанций, начиная от свободных радикалов (супероксидные анионы) и кончая веществами с высокой молекулярной массой (фибронектин). Некоторые из них секретируются макрофагами только под влиянием воспалительных стимулов, в то время как образование других не зависит от наличия воспаления.

Секреторные продукты мононуклеарных фагоцитов (по C. F. Nathan, 1987)

Цитокины и полипептиды:

ИЛ-1 α/β

ФНО-α ИЛ-8 ИФ-α

ИФ-γ(?)

тромбоцитарный фактор роста (?) ТФР-β β-эндорфин

Компоненты комплемента: классический путь: С2, С4, СЗ, С5

альтернативный путь: фактор В, фактор D, пропердин ингибиторы: С3b инактиватор, β1Н

Коагуляционные факторы:

внутренний путь: факторы IX, X, V и протромбин внешний путь: фактор VII

поверхностная активность: тканевый фактор, протромбиназа протромболитическая активность: ингибиторы активатора плазминогена, ингибитор плазмина

Биоактивные липиды:

продукты циклооксигеназы: ПГЕ2, ПГF2α, ПГI2, тромбоксан продукты липоксигеназы: лейкотриены В4, С, D, Е.

ФАТ

Протеиназы и их ингибиторы

Супероксидные анионы

Окись азота

Большинство макрофагальных медиаторов увеличивает интенсивность воспаления и вызывает разрушение патогенных микроорганизмов, но они, как и нейтрофилы, могут индуцировать повреждение нормальных тканей.

Наряду с участием в воспалительных реакциях макрофаги функционируют как АПК. Как уже отмечалось, ключевым событием иммунного ответа является фагоцитоз и расщепление антигенов макрофагами и представление ("презентация") подвергнутых процессингу антигенных пептидов CD4+ Т-лимфоцитам. "Презентация" антигена — сложный процесс, включающий интернализацию и частичное переваривание "чужеродных" белков в лизосомах АПК с образованием комплексов, состоящих из α/β цепей молекул класса II ГКГ и образующихся в результате переваривания интернализованных белков, пептидных фрагментов, α и β- цепи ГКГ синтезируются независимо друг от друга в эндоплазматическом ретикулуме. При нейтральном рН (α/β цепи не могут образовать стабильный α/β димер и быстро связываются с инвариантной Ii -цепью. Этот процесс имеет важное физиологическое значение, так как предотвращает связывание α/β цепей с другими белками эндоплазматического ретикулума. Кроме того, инвариантная цепь выполняет роль "чаперона", направляющего перемещение α-Ii и β-Ii комплексов к более кислым везикулам (эндосомам) и сигнальной

молекулы, указывающей направление движения α/β цепям, но не Ii-α и Ii-β комплексам, к клеточной мембране. Из эндоплазматического ретикулума α/Ii и β/Ii комплексы мигрируют к первичным эндосомам. Путем слияния интрацитоплазматических пузырьков содержимое эндосом смешивается с содержимым лизосом, образуя вторичные эндосомы, содержащие α-Ii и α/β-Ii расщепленные пептиды и кислые гидролазы. В кислом микроокружении вторичных эндосом пептиды конкурируют с Ii цепью за связывание с α/β цепями ГКГ. Если аффинность пептида к α/β цепям выше, чем Ii цепей, он способен вытеснять Ii и формировать комплекс с α/β цепями ГКГ. Образование такого комплекса стабилизируется при повышении рН, после чего он начинает перемещаться по направлению к клеточной поверхности. Таким образом, кислое содержимое очень важно для образования α/β пептидного комплекса, особенно, если афинность процессированного пептиды низкая. В дальнейшем комплексы, состоящие из пептидов и α/β цепей, экспрессируются на мембране макрофагов, где распознаются СD4+Т-лимфоцитами.

1.6. Тромбоциты

Тромбоциты происходят из костномозговых мегакариоцитов и принимают участие в гемостазе, заживлении ран и других реакциях организма на повреждение. В процессе активации и агрегации на фоне воспаления тромбоциты секретируют большое количество разнообразных веществ, неполный перечень которых и установленные биологические эффекты представлены в таблице 1.2.

Таблица 1.2. Тромбоцитарные продукты воспалительных реакций (по F. H. Valone. 1993)

Класс	Медиатор	Биологическая активность
Липиды
Циклооксигеназные	Тромбоксан А2	Вазоконстрикция; агрегация; усиление прилипания
		нейтрофилов
	Тромбоксан В2	Более стабильный аналог
	ПГD2, Е2, F2	Модуляция сосудистой проницаемости, гемостаза
		и функции нейтрофилов
	ННТ	Хемотаксис
Липоксигеназные	12-НРЕТЕ	Вазокоистрикция; ингибиция ЦОГ; стимуляция
		синтеза лейкотриена В4 лейкоцитами
	12-НЕТЕ	Хемотаксис
Фосфолипиды	ФАТ	Агрегация. увеличение сосудистой проницаемости;
		активация нейтрофилов и моноцитов
Белки/пептиды
Плотные тельца	Серотонин	Вазоконстрикция; увеличение сосудистой
		проницаемости; фиброз
α-гранулы	Тромбоцитарный фактор	Хемотаксис; митогенез клеток соединительной
	роста	ткани; фактор, трансформирующий клетки
	Тромбоглобулин-β	Агрегация; хемотаксис; индукция синтеза
		гистамина базофилами
"Гранулярное" содержимое ИЛ-1-β		Пироген; тканевое воспаление; модуляция
		пролиферации фибробластов
	Катионный фактор	Стимуляция высвобождения гистамина тучными
	проницаемости	клетками; хемотаксис
	Эластаза	Нейтральная протеиназа
	Коллагеназа	Нейтральная протеиназа
	α1-антитрипсин	Ингибитор протеаз
	α2-макроглобулин	Ингибитор протеаз
	α2-антиплазмин	Ингибитор плазмина

Ингибитор активатора-	Ингибитор активаторов плазминогена
плазминогена-I
Пептид, активирующий	Пролиферация фибробластов
соединительную ткань III
Фактор роста эндотелия	Пролиферация эндотелия
Эпидермальный фактор	Эпидермальная и эпителиальная пролиферация
роста

Наряду с перечисленными веществами тромбоциты вырабатывают еще ряд субстанций, тесно связанных с развитием воспалительных реакций. К ним относятся фибронектин, фибриноген, тромбоспондин, тромбоцитарный фактор 4, β-тромбоглобулин, фактор Виллебранда, факторы D и Н, присутствующие в α- гранулах, а также серотонин, аденозиндифосфат (АДФ) и ионы кальция, являющиеся содержимым плотных гранул. Например, тромбоцитарный фактор 4 и β-тромбоглобулин обладают свойствами хемоаттрактантов и активируют моноциты и нейтрофилы. Тромбоспондин (гликопротеин с молекулярной массой 450 kD) секретируется как тромбоцитами, так и ЭК в зоне воспаления и наряду с CD11/CD18 молекулами играет важную независимую роль в прилипании нейтрофилов к сосудистому эндотелию. АДФ обладает вазоконстрикторной способностью и активирует связывание интегрина gpIIb/IIIa и серотонина.

Активация тромбоцитов в процессе сосудистого повреждения определяется двумя основными механизмами: прилипанием к поврежденной поверхности сосудов и непосредственной активацией растворимыми факторами. Эти процессы регулируются разнообразными медиаторами как иммунной, так и неиммунной природы. Например, адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке индуцируется коллагеном, фибронектином, ламинином, витронектином, кристаллами уратов и др. Активация тромбоцитов в кровяном русле может быть связана с воздействием гемостатических факторов (тромбин, коллаген, метаболиты арахидоновой кислоты), вазопрессина, серотонина, а в процессе иммунных реакций с ФАТ, иммунными комплексами, субстанцией Р, компонентами комплемента. Тромбоциты экспрессируют два типа молекул адгезии. gpIIb/IIIa является представителем семейства интегринов β-З, которые связываются с фибронектином, витронектином, фактором Виллебранда. Р-селектин (GMP-140) — мембранный гликопротеин, локализующийся в α-гранулах тромбоцитов и тельцах Weibel-Palade ЭК, который в процессе клеточной активации (под влиянием тромбина) быстро транслоцируется на мембрану тромбоцитов и служит рецептором для нейтрофилов и моноцитов. Последнее имеет очень важное значение для привлечения нейтрофилов в зону тромбоза и воспаления (B. Cronstein и G. Weissman, 1993). Имеются многочисленные доказательства активации тромбоцитов при системных ревматических болезнях, таких, как РА, СКВ, ССД, системные васкулиты и др. (M. H. Ginsberg, 1986).

1.7. Эндотелиальные клетки

Сосудистый эндотелий является высокоспециализированным метаболически активным монослоем клеток, которые выстилают все сосуды организма человека. Ранее эндотелий рассматривался только как пассивный, хотя и селективный барьер между кровью и тканями. Однако в настоящее время стало очевидным, что ЭК, специфически реагируя на различные молекулярные сигналы, генерирующиеся как локально, так и дистантно, выполняют многообразные функции, в том числе селективные транспортные и барьерные, участвуют в метаболизме внеклеточного матрикса, биосинтезе разнообразных цитокинов, ангиогенeзе, регулируют процессы свертывания и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус и иммуновоспалительные реакции. (К. В. Саложин и соавт. 1992; B. A. Cronstein и G. Weissman, 1993). Основные типы биологически активных продуктов, которые обнаружены на мембране ЭК или синтезируются эндотелием, суммированы ниже (таблица

1.3.).

Таблица 1.3. Молекулы, синтезирующиеся и экспрессирующиеся сосудистым эндотелием

Факторы роста:	Антикоагулянтные белки:
тромбоцитарный	тканевый активатор плазминогена
трансформирующий β	антитромбин III
ФАТ	тромбомодулин
	белок S
Цитокины:	Вазоактивные пептиды:
ИЛ-1	эндотелиальный фактор релаксации/окись
ИЛ-6	азота
ИЛ-8	эндотелины
колониестимулирующие фактор(ы)	ПГI2