40.Robertson C. R., Rice J. R., Alien N. B.: Treatment of erosive osteoarthritis with hydroxychloroquine. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-167.

41.Rudnick R. D., Greshman G. E., Rothfield N. F.: The efficacy of antimalarias in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol., 1975; 2: 323-330.

42.Rynes R.: Antimalarial drugs. In: Textbook of rheumatology. Ed.: W. N. Kelley, E. D. Harris, S. Ruddy, C.

B.Sledge. W. B. Saunders company. Philadelphia, London, Toronto. 1993: 731-742.

43.Salmeron S., Lipsky P. E.: Immunosupressive properties of antimalarias. Amer. J. Med., 1983; 75 (suppl): 19-22.

44.Seideman P., Albertioni R., Beck 0., et al.: Chloroquine reduced the bioavaliability of metotraxate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37: 830-833.

45.Sperber К., Quraishi H., Kalb Ò. Í., et al.: Selective regulation of cytokine secretion by hydroxychloroquine: inhibition of interleukin I alpha (IL-I alpha) and interleukin 6 in human monocyte and

Tcell. J. Rheumatol., 1993; 20: 803-808.

46.Walace D. J.: Does hydroxychloroquine sulphate prevent clot formation in systemic lupus erythematosus? Arthritis Rheum. 1987; 30: 1435-1436.

47.Wallace D. J., Linker-Israeli M., Metzger A. L., Stecher V. J.: The relevance of antimalarial therapy with regard thrombosis, hypercholesterinemla and cytokines in SLE. Lupus 1993; 2 (suppl.): S-13-S-15.

48.Williams H. J., Egger M. J., Singer J. Z., et al.: Comparison of hydroxychloroquine and placebo in the treatment of the arthropathy of mild systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 1994; 21: 1457-1462.

49.Yousef W., Yan A., Russel A.: Palindromic rheumatism: a response to chloroquine. J. Rheumatol., 1991; 18: 1.

50.Zamora J., Beck W.: Chloroquine enhancement of anticancer drug cytotoxicity in multiple drug resistent human leukemic cells. Biochim. Pharmacol. 1986; 35: 4303.

ГЛАВА 8 ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Цитотоксические препараты отличаются от других лекарственных средств способностью вызывать необратимое повреждение клеток. Несмотря на то что цитотоксики, как правило, обладают и иммуносупрессивной активностью, термин "цитотоксик" не является синонимом термина "иммунодепрессант". Иммуносупрессивной активностью обладает целый ряд фармакологических препаратов (например, ГК), не являющихся цитотоксиками.

Цитотоксические препараты имеют общие механизмы действия на иммуновоспалительные процессы, связанные с элиминацией или подавлением функциональной активности сенсибилизированных и несенсибилизированных лимфоцидных клеток (A. S. Fauci и R. Young, 1993).

Для лечения ревматических заболеваний используются цитотоксические препараты 3 основных классов: алкилирующие агенты (циклофосфамид, хлорамбуцил), пуриновые аналоги (азатиоприн) и антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат). Как уже отмечалось, последний в низких дозах не обладает явной цитотоксической активностью; его характеристика представлена в главе 6.

8.1. Алкилирующие агенты

ЦФ и ХБ являются производными азотистого иприта (nitroge mustard). Нативные молекулы этих веществ не обладают какой-либо биологической активностью; образование активных метаболитов происходит в печени за счет окисления в гладком эндоплазматическом ретикулуме. Активные формы обоих препаратов имеют 2 полифункциональные хлорэтиловые группы, образующие реактивные ионы, посредством которых вещества связываются с сульфгидрильными, амино-, фосфатными, гидроксильными и карбоксильными группами различных молекул. Эта реакция определяет способность алкилирующих агентов вызывать перекрестное связывание ДНК, РНК и некоторых белков. Например, перекрестное связывание двух цепей молекулы ДНК происходит между близлежащими парами гуаниновых оснований, что приводит к нарушению репликации и трансляции ДНК и гибели клетки.

8.1.1. Циклофосфамид

Фармакологические свойства

ЦФ хорошо адсорбируется в ЖКТ, обладает минимальной белково-связывающей способностью. Активные и неактивные метаболиты ЦФ элиминируются почками. Период полувыведения препарата составляет около 7 ч, пик концентрации в сыворотке достигается в течение 1 ч после введения. Нарушение функции почек может привести к нарастанию иммуносупрессивной и токсической активности препарата.

Механизм действия

Активные метаболиты ЦФ дают общий эффект на все быстро делящиеся клетки, особенно находящиеся