метоклопрамида составляет 10 мг/кг) в сочетании с седативными средствами (диазепам 5-10 мг).

Другие осложнения

Алопеция чаще развивается на фоне приема высоких доз препарата, прерывание лечения ведет к нормализации роста волос. Олигоспермия или азоспермия у мужчин и олигоменорея или аменорея у женщин — почти обязательный побочный эффект лечения ЦФ. Имеются данные о том, что проведение пульс-терапии ЦФ во время менструации позволяет снизить риск стерилизации (D. T. Boumpas и соавт., 1993). Описаны развитие легочного фиброза и кардиотоксические эффекты.

В целом риск таких токсических реакций, как бесплодие, азоспермия, аменорея, возрастает с увеличением продолжительности лечения, дозы препарата и возраста больных. У мужчин, получивших ЦФ в суммарной дозе более 18 г, как правило, развивается необратимая азоспермия.

8.1.2 Хлорамбуцил (ХБ)

Хлорамбуцил, так же как и ЦФ, является бифункциональным (то есть имеет 2 хлорэтиловых радикала) алкилирующим агентом.

ХБ назначают перорально, поскольку из-за быстрого гидролиза при внутривенном введении препарат имеет низкую стабильность. При пероральном приеме ХБ очень быстро абсорбируется, концентрация его в плазме достигает пика через 1 ч, элиминируется он в течение 1,5 ч. Основным метаболитом ХБ является фенилуксусный иприт, обладающий высокой алкилирующей активностью.

Общепринятая терапевтическая доза ХБ составляет 0.1-0.2 мк/кг/день.

ХБ реже используется для лечения ревматических заболеваний, чем ЦФ, в первую очередь из-за потенциально онкогенного эффекта. В целом показания к назначению ХБ те же, что и для ЦФ (G. W. Cannon и J. R. Ward, 1989). Оба препарата, вероятно, обладают сходными клинической эффективностью и спектром побочных эффектов, за исключением геморрагического цистита. Поэтому ХБ может быть показан больным, эффективно леченным ЦФ, но у которых развился геморрагический цистит (A. S. Steinberg, 1993).

Вотдельных клинических наблюдениях обнаружена особая эффективность ХБ при рефракторном ДМ (P. A. Sinoway и J. P. Callen, 1993), болезни Бехчета (E. L. Matteson и J. D. O'Duffy, 1992), амилоидозе, болезни Стилла.

Побочные эффекты

По сравнению с ЦФ на фоне лечения ХБ чаще развиваются тромбоцитопения, необратимая супрессия костномозгового кроветворения и злокачественные новообразования (частота зависит от длительности приема

исуммарной дозы), особенно острый миелолейкоз (A. S. Steinberg, 1993).

8.2.Азатиоприн

Фармакологические свойства

Существует два основных пуриновых аналога — 6-меркаптопурин и азатиоприн (AÇ), однако в клинической практике в настоящее время используется только последний.

6-меркаптопурин является аналогом гипоксантина, в котором 6-ОН радикал заменен на тиоловую группу. В свою очередь AЗ представляет молекулу, отличающуюся от 6-меркаптопурина включением имидазольного кольца в S-положение. По сравнению с 6-меркаптопурином АЗ лучше абсорбируется при пероральном приеме и обладает большей длительностью действия. В организме человека AЗ метаболизируется в эритроцитах и печени с образованием биологически активных молекул (6-тиогуаниновой и 6-тиоинозиновой кислот) и экскретируется почками. В настоящее время в клинической практике используется главным образом

AÇ.

По механизму действия AÇ относится к классу веществ, получивших название "антиметаболиты". Он обладает способностью инкорпорировать как "ложное основание" в молекулу ДНК и, таким образом, нарушать репликацию ДНК. AÇ рассматривается как фаза-специфический препарат, поражающий клетки в определенной фазе роста, преимущественно в S-ôàçå. В более высоких дозах AÇ нарушает синтез РНК и белка в GI- и G2фазах. В отличие от алкилирующих агентов AÇ обладает не цитотоксической, а цитостатической активностью.

Механизм действия

AÇ вызывает периферическую Т- и В-лимфопению, в высоких дозах уменьшает уровень Т-хелперов, при длительном приеме снижает синтез антител. Однако, поскольку Т-супрессоры особенно чувствительны к действию AÇ, на фоне приема низких доз препарата синтез антител может несколько увеличиваться. Характерным действием AÇ является подавление активности ЕК-клеток и К-клеток, принимающих участие в развитии соответственно естественной и антителозависимой клеточной цитотоксичности.

Клиническое применение

Для исключения острой реакции гиперчувствительности к AÇ лечение следует начинать с пробной дозы 25-50 мг/день в течение первой недели. Затем дозу увеличивают на 0.5мг/кг/день каждые 4-8 нед. Оптимальная доза составляет 1-3 мг/кг/день. В начале лечения необходимо регулярно (каждые 2 нед.) выполнять общий анализ крови (с определением количества тромбоцитов), а при достижении стабильной дозы лабораторный контроль проводится один раз в 6-8 нед. Необходимо иметь в виду, что эффект AÇ начинает проявляться не ранее, чем через 5-12 мес. от начала терапии. Доза AÇ должна быть существенно снижена (на 50-75%) у больных, получающих аллопуринол или имеющих почечную недостаточность.

РА

Эффективность AЗ в дозе 1.25-3.0 мг/кг/день при РА подтверждена в серии контролируемых исследований, результаты которых обобщены в обзоре R. J. R. McKendry (1991). В целом клиническая эффективность AЗ при РА сопоставима с таковой ЦФ, парентерально вводимых препаратов золота, D- пеницилламина и антималярийных препаратов. Предполагается, что при РА AЗ следует назначать больным пожилого возраста с вариантом начала, напоминающим ревматическую полимиалгию (R. Luqmani и соавт., 1994), когда необходим стероидсберегающий эффект. Комбинированная терапия AЗ и преднизолоном предотвращает прогрессирование сосудистого процесса у больных РА с васкулитом (A. H. Herkens и соавт., 1991).

СКВ

При СКВ, по данным краткосрочных наблюдении (1-2 года), существенных различий по клинической эффективности между группами больных, получавших только ГК или ГК в сочетании с AÇ не наблюдается (B. H. Hahn и соавт., 1975; J. V. Donadio и соавт., 1972). Но при оценке результатов лечения через 5-15 лет обнаружено, что комбинированная терапия имеет определенные преимущества, заключающиеся в замедлении прогрессирования поражения почек, уменьшении количества обострений и возможности использования более низкой поддерживающей дозы ГК (E. M. Ginzler и соавт., 1980). Однако у больных, получающих АЗ, достоверно нарастает частота различных побочных эффектов, включающих инфекционные осложнения (особенно опоясывающий лишай), недостаточность яичников, лейкопению, повреждение печени, увеличение чувствительности к опухолям (J. H. Klippel, 1990).

ПМ/ДМ

При ПМ/ДМ на обычно используемую дозу AÇ (2-3 мг/кг/день) отвечают около трети больных, резистентных к ГК, а стероидсберегающее действие отмечается в половине случаев, что несколько хуже, чем при лечении МТ. Максимальный клинико-лабораторный эффект при лечении AÇ проявляется только через 6-9 мес. Поддерживающая доза препарата — 50 мг/день.

Результаты небольших контролируемых исследований свидетельствуют об эффективности A3 при псориатическом артрите, синдроме Рейтера, болезни Бехчета (R. J. R. McKendry, 1991; A. A. Calin, 1986; H. Yazici и соавт., 1990).

Побочные эффекты

Побочные эффекты, возникающие на фоне лечения AÇ суммированы в таблице 8.3.

Таблица 8.3. Побочные эффекты, возникающие на фоне длительного приема A3

	Частота, %	Тактика ведения больных
Цитопения (преимущественно нейтропения,	До 30	Снижение дозы или отмена, динамический
реже тромбоцитопения или и то и другое)		контроль анализов крови
Гепатотоксичность	Редко	Отмена
Инфекционные осложнения	1-3	Отмена
Желудочно-кишечные нарушения (тошнота,	До 16	Прием с пищей и дробными дозами
рвота, понос)
Панкреатит	Редко	Отмена
Стоматит	Редко	Снижение дозы
Облысение	Редко	Снижение дозы или отмена
Онкологические заболевания	Редко	Отмена

Побочные эффекты AÇ во многом зависят от дозы препарата. Наиболее часто отмечаются тошнота и рвота, выраженность которых можно снизить при приеме препарата с пищей и дробными дозами. Гепатотоксичность встречается не более чем у 1% больных и, вероятно, связана с развитием аллергической реакции на препарат. Тем не менее печеночные показатели рекомендуется контролировать не реже чем 1 раз в 3 мес. Лейкопения, развивающаяся в начале лечения, также, как полагают, связана с гиперчувствительностью к препарату. Однако в большинстве случаев развитие цитопении отражает подавление костномозгового