(оценивается через 6 — 12 нед.) и переносимости. Максимальная доза не должна превышать 5мг/кг день.

5.Оценивать АД и уровень сывороточного креатинина (установить базовый уровень по данным не менее чем 2 определений до лечения) каждые 2 нед. в первые 3 мес. терапии, затем каждые 4 нед.

6.При увеличении уровня креатинина более чем на 30% уменьшить дозу препарата на 0.5-1.0 мг/кг/день в течение 1 мес.

7.При снижении уровня креатинина на 30% продолжить лечение препаратом. При сохранении 30% увеличения концентрации креатинина прекратить лечение. При снижении содержания креатинина на 10% по сравнению с базальным уровнем возобновить лечение.

8.По возможности следует избегать сочетания с препаратами, влияющими на концентрацию ЦсА в

крови.

Установлено, что наиболее низкая концентрация ЦсА в крови, при которой наблюдается терапевтический эффект препарата, составляет 100 нг/л, а нефротоксическая концентрация — 250 нг/л. Промежуток между этими концентрациями препарата в плазме крови определяется как "терапевтическое окно"; при этом оптимальное содержание ЦсА в плазме составляет около 200 нг/л. В то же время значительные индивидуальные колебания фармакологической чувствительности к ЦсА и его взаимодействие с различными лекарственными препаратами иногда затрудняют ведение больных. Среди препаратов, которые широко используются при лечении ревматических заболеваний, клинически значимые лекарственные взаимодействия могут наблюдаться при приеме ГК (особенно в высоких дозах), антагонистов кальция (дилтиазем, верапамил), метаклопрамида, эритромицина, назначение которых может приводить к увеличению концентрации ЦсА в крови. На фоне лечения ЦсА следует избегать приема препаратов, которые могут вызывать нарушение функции почек, таких, как гентамицин и некоторые другие антибиотики, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, триметоприм/сульфаметаксозол.

Клиническое применение

РА

В экспериментальных исследованиях было показано, что ЦсА подавляет развитие экспериментального коллагенового артрита (B. Henderson и соавт., 1984) и особенно эффективен при комбинации с МТ.

Эти экспериментальные данные были подтверждены в многочисленных контролируемых исследованиях, в которых было убедительно доказано, что ЦсА является весьма эффективным препаратом для лечения РА, не только вызывающим симптоматическое улучшение, но и оказывающим базисное противоревматическое действие (С. Б. Усова, 1993; M. Dougados и H. Torley, 1993; G. Wells и P. Tugwell, 1993). Примечательно, что клиническая эффективность ЦсА была продемонстрирована у больных с активным, длительно текущим РА, нередко рефракторным к другим базисным противоревматическим препаратам. Суммарный анализ полученных результатов позволил выявить положительное влияние ЦсА на следующие показатели, использующиеся для оценки эффективности лечения РА: выраженность боли, оцениваемая как по визуальной аналоговой шкале, так и по суставному индексу; функциональная способность суставов (индекс Lee и модифицированный опросник состояния здровья); воспалительная активность, в том числе уменьшение продолжительности утренней скованности и выраженности синовита, снижение концентрации острофазовых белков (при этом изменения СОЭ и титров РФ; уменьшение дозы ГК; замедление прогрессирования суставной деструкции по данным рентгенологического исследования. Результаты мета-анализа эффективности и токсичности ЦсА при РА свидетельствуют о том, что по динамике этих параметров ЦсА сопоставим с другими базисными противоревматическими препаратами (M. Dougados, и H. Torley, 1993). При оценке эффективности ЦсА необходимо иметь в виду гетерогенность РА в отношении как клинических проявлений, так и иммунопатологических механизмов, лежащих в основе развития болезни. Некоторые предварительные результаты говорят об особенно высокой эффективности препарата у больных с определенным спектром иммунологических нарушений, таких, как кожная анергия, низкое соотношение СD4+Т-лимфоцитов и CD8+ Т- лимфоцитов в периферической крови, увеличение уровня ЕК-клеток и снижение концентрации клеток, экспрессирующих ИЛ-2Р (D. E. Yocum и соавт., 1990; B. T. Walsh и соавт., 1992). Это свидетельствует о принципиальной возможности прогнозирования клинической эффективности ЦсА при РА. Результаты контролируемых исследований эффективности и токсичности ЦсА при РА были обобщены недавно H. Torley и D. Yocum (1994). Установлено, что развитие осложнений на фоне лечения не зависит от дозы ЦсА (если она не превышает 5.5 мг/кг/день), сочетанного приема НПВС и ГК, но нарастает при длительном использовании препарата (более 52 нед.) и у больных старше 65 лет. По данным R. B. M. Landewe и соавт. (1994), длительное лечение низкими дозами ЦсА больных РА не сопровождается более выраженным прогрессированием почечного фиброза, чем это наблюдается у больных, не леченных ЦсА, несмотря на биохимические признаки нарушений почечной функции.

Поскольку, по данным литературы, СD4+Т-лимфоциты играют особенно важную роль на ранних этапах ревматоидного синовита, представляет интерес исследование возможности использования ЦсА при раннем PA. R. B. M. Landewe и соавт. (1994) провели 24-недельное двойное слепое .контролируемое исследование эффективности ЦсА (начальная доза 2.5 мг/кг/день, поддерживающая доза 3.6 мг/кг/день) и гидроксихлорохина

(начальная доза 300 мг/день, поддерживающая доза 100 мг/день) у 44 больных с ранним РА (продолжительность болезни меньше 2 лет). Установлено, что оба препарата обладают сходными эффективностью и нефротоксичностью. Интересно, что клинический эффект ЦсА не коррелировал с изменением СОЭ.

Имеются данные об эффективности ЦсА при синдроме Фелти, причем клиническое улучшение и нормализация числа нейтрофилов ассоциировались со снижением титров РФ и исчезновением антинейтрофильных антител (J. Camps и соавт., 1991).

Серия исследований посвящена изучению возможности комбинации ЦсА с другими базисными противоревматическими препаратами. Полученные результаты, хотя и носят предварительный характер, свидетельствуют о том, что сочетанное применение ЦсА с МТ и ЦсА с солями золота позволяет более эффективно контролировать патологический процесс при рефракторном PA (W. Bensen и соавт., 1994). По данным многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования (P. Tugwell и соавт., 1994), включение ЦсА в схему лечения больных РА, не полностью "отвечающих" на МТ, позволяет повысить эффективность лечения в отношении подавления признаков суставного воспаления без нарастания частоты токсических реакций. Имеются данные о синергической активности ЦсА и антималярийных препаратов при PA (R. B. M. Landewe и соавт., 1992).

Болезнь Бехчета

По данным K. Masuda и соавт. (1989), ЦсА в начальной дозе 5 мг/кг/день с последующим снижением до 2 мг/кг/день эфффективнее колхицина в отношении подавления прогрессирования увеита при болезни Бехчета. A. I. Binder и соавт. (1987) применили ЦсА для лечения увеита у 12 больных болезнью Бехчета. Во всех случаях зарегистрировано улучшение признаков воспаления глаз и системных проявлений, однако отмена препарата сопровождалась обострением болезни. У большинства пациентов развились побочные эффекты, однако это, вероятно, было связано с тем, что в исследовании использовались дозы препарата, более высокие (10 мг/кг/день), чем принято в настоящее время.

ПМ/ДМ

Обнадеживающие результаты получены при использовании ЦсА для лечения ДМ/ПМ. J. Heckman и соавт. (1989) применяли ЦсА (2.5-7.5 мг/кг/день) при рефракторном к ГК ювенильном ДМ и зарегистрировали хороший клинический эффект при отсутствии осложнений. K. Danko и соавт. (1991) использовали ЦсА в дозе 5 мг/кг/день для лечения 10 больных с рефракторным к ГК и цитостатикам дерматомиозитом. Определенный клинический эффект был зарегистрирован уже в течение первой недели лечения, уровень сывороточных ферментов нормализовался к 3-му месяцу. На фоне поддерживающей терапии ЦсА в дозе 2-3.5 мг/кг/день у большинства больных удалось отменить ГК или существенно снизить их дозу. Обращает на себя внимание отсутствие тяжелых побочных эффектов, которые потребовали бы отмены препарата. Имеется интересное наблюдение о достижении ремиссии на фоне сочетанной терапии IVIg и ЦсА (5мг/кг/день) у больных ПМ, рефракторных к предшествующей кортикостероидной и иммуносупрессивной терапии (C. K. Saadeh и соавт., 1993).

Высокая эффективность ЦсА при ПМ/ДМ может быть связана с несколькими обстоятельствами. Известно, что развитие патологического процесса при воспалительных миопатиях сопровождается выраженной инфильтрацией периферической мускулатуры как активированными СD4+Т-лимфоцитами, так и СD8+Т- лимфоцитами, экспрессирующими DR-антиген, а также ЕК-клетками. При этом в наибольшем количестве СD8+Т-лимфоциты располагаются вокруг миофибрилл, экспрессирующих антигены класса I ГКГ. В целом морфологическая характеристика мышечного инфильтрата в определенной степени напоминает картину, наблюдаемую при отторжении трансплантата. Таким образом, механизмы действия ЦсА при ИВМ, могут быть сходными с таковыми при подавлении реакций трансплантационного иммунитета. ЦсА обладает способностью подавлять миоцитолиз цитотоксическими лимфоцитами за счет ингибиции высвобождения цитотоксических субстанций: перфорина и сериновой эстеразы В (P. Cherin и соавт., 1993). Полагают, что эффект ЦсА реализуется на уровне ингибиции транскрипции генов, кодирующих синтез этих цитотоксических факторов.

ССД

Имеется несколько сообщений о лечении ЦсА больных ССД. В 1987 г. T. Appelboom и соавт. описали больную быстропрогрессирующей ССД с яркими системными проявлениями (перикардит, легочный фиброз, артрит), которые не контролировались ГК. Назначение ЦсА привело к быстрому улучшению и позволило контролировать заболевание в течение 1 года наблюдения. Позже H. Zacharie и соавт. (1990) исследовали эффективность ЦсА (начальная доза 3.5-7.5 мг/кг/день, поддерживающая доза 1.5-5.0 мг/кг/день) у 10 больных ССД. Отмечено определенное положительное влияние препарата на выраженность кожного синдрома, дигитальные язвы, однако в целом эффект лечения был незначителен. Другие авторы также обнаружили положительное влияние ЦсА только на кожные проявления заболевания. (C. Frances и соавт., 1988; M. L. Russel и соавт., 1988). В исследовании Н. Gisslinger и соавт. (1991) ЦсА в дозе 5 мг/кг/день был назначен 8 больным тяжелой ССД с последующей коррекцией дозы до уровня, поддерживающего концентрацию препарата в

пределах 300-500 нг/мл. Через 6-12 мес. лечения у 7 больных уменьшились кожные проявления, у 4 — увеличилось насыщение артериальной крови кислородом, у 4 — уменьшились признаки легочной гипертензии, у 3 — увеличилась амплитуда сокращения пищевода. Прогрессирование заболевания констатировано только в 1 случае. Побочные эффекты были выражены умеренно и носили обратимый характер; не отмечено отрицательного влияния лечения на состояние функции почек. По данным P. Clements и соавт. (1990), проводивших 48-недельное открытое исследование ЦсА при ССД, препарат достоверно подавлял выраженность кожного синдрома (снижал кожный счет более чем на 35%), однако не оказаывал существенного влияния на поражение легких и сердца. По мнению авторов, при назначении ЦсА больным ССД необходим очень тщательный их подбор (исключение пациентов с АГ), контроль даже минимальных изменений концентрации креатинина и использование вначале небольших доз, в пределах 2.5 мг/кг/день, с последующим медленным увеличением до оптимальных при удовлетворительной переносимости препарата. Кроме того, необходимо иметь в виду, что данные некоторых экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о потенциальной возможности негативного влияния ЦсА на сосудистую стенку. В опытах in vitro было показано, что ЦсА стимулирует синтез эндотелина в культуре эндотелиальных клеток (стр. ). Сообщается о развитии синдрома Рейно на фоне лечения ЦсА у больных с трансплантированной почкой.

СКВ

При исследовании эффективности ЦсА у экспериментальных моделей СКВ установлено, что лечение приводит к увеличению продолжительности жизни гибридных линий мышей NZB/NZW (FI) и MRL-lpr/lpr, у которых спонтанно развивающаяся аутоиммунная патология напоминает СКВ (D. I. Israel-Biet и соавт., 1983; M. G. Jones и соавт., 1985). Интересно, что у мышей NZB/NZW (FI) отмечена связь между подавлением выраженности гломерулонефрита и снижением уровня антител к ДНК, в то время как у мышей MRL-lpr/lpr увеличение продолжительности жизни не ассоциировалось со снижением титров этих антител (J. D. Mountz и соавт., 1987). M. Blank и соавт. (1992) исследовали эффективность ЦсА на другой модели волчанки у мышей, основанной на иммунизации моноклональными анти-ДНК антителами, экспрессирующими "патогенный" идиотип 16/6. В этой работе было установлено, что при назначении в ранний период после иммунизации ЦсА более эффективно подавляет практически все клинические и иммунологаческие проявления болезни, чем при назначении в более поздний период.

Результаты клинических исследований также свидетельствуют об уменьшении протеинурии у больных волчаночным нефритом на фоне лечения ЦсА (H. Favre и соавт., 1989). Кроме того, у 8 пациентов с очень хорошим клиническим эффектом наблюдалось снижение уровня антител к ДНК. Побочных эффектов, требующих отмены ЦсА, не отмечено. G. Feutren и соавт. (1987) выявили стероидсберегающий эффект ЦсА у 8 из 13 больных стероидрезистентной СКВ, у которых до назначения ЦсА были тяжелые проявления СКВ (цереброваскулит, легочная гипертензия, плевроперикардит). Однако иммунологические показатели активности болезни не улучшились. M. Tokuda и соавт. (1994) использовали ЦсА в начальной дозе Змг/кг/день у 11 больных СКВ. На фоне 20-недельной терапии выявлено достоверное снижение индекса активности СКВ (SLEDAI) у 80% больных, снижение титров АНФ у 8 больных и антител к ДНК у 5 больных, 10-летний опыт лечения ЦсА 21 больного СКВ суммирован R. Bambauer и соавт. (1992). Положительный клинический эффект зарегистрирован в 52% случаев, что, однако, по мнению авторов, не дает оснований судить о влиянии лечения на прогноз болезни. Имеется сообщение об успешных родах у 2 больных СКВ на фоне лечения ЦсА (M. M. Hussen и соавт., 1993). F. Dimmacco и соавт. (1994) обнаружили стероидсберегающее действие низких доз ЦсА у пациентов с СКВ при отсутствии побочных эффектов на фоне комбинированной терапии.

СШ.

В двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном с участием 20 больных в течение 6 мес., было установлено, что ЦсА в дозе 5 мг/кг/день не влияет на основные клинические и лабораторные проявления заболевания, но несколько замедляет прогрессирование гистопатологических проявлений в слюнных железах. При более длительном применении ЦсА в той же дозе в течение последующих 6 мес. было отмечено лишь некоторое уменьшение проявлений ксеростомии на фоне явного ухудшения гистологических изменений в малых слюнных железах (A. A. Drosos и соавт., 1986). Эти результаты свидетельствуют о низкой эффективности небольших доз ЦсА в отношении стоматологических проявлений СШ. В то же время имеются данные о благоприятном эффекте ЦсА в отношении офтальмологических проявлений болезни, особенно при назначении его в ранней стадии заболевания (P. M. Leuenberger и P. A. Miesher, 1992). Место ЦсА в лечении СШ, несомненно, требует дальнейшего уточнения, тем более, что при иммуноморфологическом исследовании пораженных органов выявляется выраженная лимфоидная инфильтрация преимущественно СD4+Т- лимфоцитами, экспрессирующими DR-активационный маркер.

Предварительные результаты указывают на возможность купирования ЦсА некоторых проявлений синдрома эозинофилии-миалгии, развитие которого связывают с приемом L-триптофана (D. J. Claw и соавт., 1991). На фоне приема препарата в дозе 5мг/кг/день в течение 11.2 нед. 8 больными у 3 из них отмечено уменьшение выраженности миалгий, а у 4— проявлений фасциита. При этом эффекта в отношении других проявлений синдрома — мышечной слабости, одышки, поражения ЦНС — не обнаружено.

Недавно появилось сообщение об успешном применении ЦсА (5ìã/êã/äåíü) в сочетании с ГК у 2 больных