7.6.2. Антибактеріальний імунітет

Бактерії належать до прокаріотів. Це – низькоорганізовані клітинні організми, які не мають типового ядра, їх геном представлений однією компактно укладеною кільцеподібнозамкненою хромосомою – нуклеоїдом. Через різницю з еукаріотами у будові поверхневих оболонок бактерії сприймаються імунною системою ссавців як більш чужерідні порівняно з грибами, найпростішими і гельмінтами. Тому імунна відповідь проти бактерій може бути дуже різною залежно від продукованих ними факторів патогенності та будови поверхневих оболонок. Але практично завжди протибактеріальний імунітет має комплексний характер, що обумовлено складністю антигенної мозаїки бактеріальних клітин.

Протибактеріальна імунна відповідь, як і противірусна, вмикає механізми неспецифічноїта специфічної резистентності, або вродженого та адаптивного (набутого) імунітету. До факторів неспецифічної резистентності відносять: знешкоджуючі речовини та властивості шкіри, слизових оболонок верхніх дихальних шляхів, шлунку, кишкового тракту, сечо-статевих шляхів; лізоцим; ендогенні пептидні антибіотики; комплемент, активований альтернативним, лектиновим або С-реактивним шляхами; фагоцитоз нейтрофілами та макрофагами (незалежний від антитіл); кілинг за участю нормальних кілерів (NK-клітин) тощо. Адаптивний імунітет (набутий) проти бактерій представлений такими механізмами, як імунне “подвійне” розпізнавання, синтез імуноглобулінів і всі реакції, опосередковані антитілами (аглютинація і опсонізація бактерій, преципітація їх розчинених фрагментів, нейтралізація токсинів), лізис і фагоцитоз за участю комплемента, активованого класичним шляхом, цитотоксична дія Т-лімфоцитів, кілинг інфікованих бактеріями власних клітин за допомогою К-клітин (АЗКЦТ), гіперчутливість повільного типу (бактеріальні алергії) тощо. Усі перелічені механізми детально розглянуто у розділі 6, але слід охарактеризувати деякі особливості протибактеріальної імунної відповіді, звертаючи увагу на відмінності увімкнення тих чи інших реакцій при позаклітинних і внутрішньоклітинних інфекціях, а також залежно від поверхневих структур бактерій.

Характер імунної відповіді суттєво залежить від типу пептидоглікану бактерій і наявності у них додаткових поверхневих структур – зовнішньої мембрани, капсули, джгутиків, фімбрій. Бактерії всіх систематичних груп мають цитоплазматичну мембрану і клітинну стінку (окрім мікоплазм), основою якої є пептидоглікан (муреїн). Грамнегативні бактерії мають тоненький шар пептидоглікану (порівняно з грампозитивними), але їх поверхня вкрита ще додатковою зовнішньою мембраною, до складу якої входять білки, ліпополісахариди (ЛПС), ліпопротеїди. Перш за все елімінація бактерій забезпечується руйнуванням їх поверхневих оболонок. У цьому беруть участь фактори вродженого імунітету, які неспецифічно реагують на загальні мікробні компоненти: лізоцим, комплемент, пропердин, лізосомальні ензими, фагоцити тощо. Грампозитивні бактерії за відсутністю зовнішньої мембрани легкодоступні для лізоциму, який викликає їх лізис шляхом гідролізу гліканових ланцюгів у складі муреїну. Ферменти лізосом також здатні руйнувати пептидоглікан бактерій. Бактерицидну дію разом з лізоцимом має лактоферин, що продукується поліморфноядерними гранулоцитами. Зв’язуючи залізо, лактоферин робить його недоступним для бактерій навіть у кислому середовищі. Зовнішня мембрана клітинної стінки грамнегативних бактерій захищає їх від лізоциму, але вона чутлива до літичної дії комплементу, катіонних ферментів і деяких цитотоксичних клітин. Так, відомо про здатність цитотоксичних Т-лімфоцитів і NK-клітин викликати лізис грамнегативних бактерій за рахунок простого контакту. Клітинна стінка мікобактерій завдяки ліпідному корд-фактору дуже стійка до різних екстремальних факторів і, зокрема, до дії ферментів. Їх руйнування може відбуватися за рахунок активації власних автолітичних ензимів.

Деякі компоненти клітинних стінок бактерій мають ад’ювантні властивості і здатні неспецифічно посилювати імунну відповідь, наприклад, диглікозид-дипептид (або диглікозид-трипептид), до складу якого входять: N-ацетилглюкозамін – N-ацетилмурамова кислота – L-ала-D-глу (-L-ліз). В експериментах було показано, що більш сильна імунна відповідь розвивається при сумісному введенні специфічного антигену і ад’ювантів, причому ад’юванти з різних бактерій здатні посилювати різні механізми імунної відповіді. Частково це забезпечується за рахунок виділення різних цитокінів під дією різних ад’ювантів. Слід відзначити, що надлишкове вивільнення цитокінів може призвести до пошкодження тканин і потенційно – до летального кінця.

Капсула, з одного боку, захищає бактерії від фагоцитозу і дії комплементу, з іншого – є мішенню для антитіл проти капсульних антигенів. Джгутики і фімбрії допомагають бактеріям розповсюджуватися у рідинах організму і адгезуватися на епітелії, але самі індукують синтез імуноглобулінів, а при зв’язуванні з антитілами сприяють утворенню сіткоподібних конгломератів, які легко фагоцитуються нейтрофілами і макрофагами.

Симбіоз між мікро- і макроорганізмами виник дуже давно, тому в ході еволюції ускладнювалися як механізми адаптації, так і механізми захисту: з одного боку – макроорганізма від бактерій, з іншого – бактерій від факторів імунної системи. Найбільш давні антигени бактерій – компоненти капсул, джгутиків, ліпополісахариди (ЛПС) зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій – здатні викликати Т-незалежну імунну відповідь. Тому вважають, що саме бактерії були головним стимулом для розвитку системи синтезу антитіл.

Існування і розмноження бактерій у міжклітинному просторі, крові, порожнинах тіла роблять їх доступними для імуноглобулінів, тому при позаклітинних інфекціях – стафілококовій, стрептококовій, пневмококовій, шигельозній, коліентериті – на перший план виступає гуморальний імунітет і власне антитіла, які нейтралізують бактерії і полегшують їх фагоцитування. Антитіла до антигенів капсул, фімбрій, ліпотейхоєвих кислот клітинної стінки грампозитивних бактерій блокують прикріплення мікробів до плазматичної мембрани клітин хазяїна. У захисті слизових оболонок центральна роль належить секреторним імуноглобулінам ізотипу А (sIgA), які блокують прикріплення бактерій до епітелію. Деякі антитіла пригнічують поглинання бактеріями поживних речовин із зовнішнього середовища. Зв’язуючись з капсульними антигенами, М-білком стрептококів, антитіла опсонізують бактерії для фагоцитозу макрофагами, причому опосередкований імуноглобулінами фагоцитоз відбувається у десятки-сотні разів ефективніше, ніж неімунний. Антитіла, зв’язуючи антиген, включають класичний механізм активації комплементу, що викликає елімінацію навіть тих бактерій, які виявилися стійкими до комплементу, активованого альтернативним шляхом.

Антитільний імунітет відіграє важливу роль також при інфекціях, патогенез яких пов’язаний з виділенням екзотоксинів (при дифтерії, холері, ботулізмі, правцеві, газовій анаеробній інфекції). При цьому розвивається антитоксичний імунітет, а антитіла, що синтезуються у відповідь на токсини, називають антитоксинами. Введення в організм ослаблених екзотоксинів – анатоксинів приводить до розвитку активного набутого імунітета і використовується з метою імунопрофілактики.

Практично при всіх бактеріальних інфекціях елімінація збудників починається з фагоцитозу. Завдяки деяким компонентам клітинної поверхні (хемоатрактантам) бактерії зумовлюють хемотаксис гранулоцитів і макрофагів у вогнище запалення. Хемотаксису сприяють також лектини та лектинзв’язуючі білки, які присутні і на поверхні бактерій, і на поверхні фагоцитів. Приваблення фагоцитів забезпечує і С3b-компонент комплементу. Поглинання бактерій фагоцитами відбувається шляхом ендоцитозу і утворення спочатку фагосоми, а потім фаголізосоми (після злиття з лізосомою). Бактерицидна дія фагоцитів обумовлена реакційноактивними радикалами кисню, азоту, токсичних галогенних оксидантів (гіпоіодитів і гіпохлоритів), які утворюються в результаті “окислювального вибуху”(див. розділ 6.3). Клітини Listeria monocytogenes гинуть під впливом оксидантних радикалів кисню навіть у неактивованих моноцитах і нейтрофілах. Останнім часом велике значення надається катіонним антибіотикоподібним білкам фагоцитів (ендогенні пептидні антибіотики). До них належать дефензини, що синтезуються макрофагами та гранулоцитами і становлять у цих клітинах майже 30 – 50% всіх лізосомальних білків. Вони починають діяти ще до підкислення вмісту фаголізосоми, викликаючи утворення іонних каналів у мембрані мікробної клітини. Дефензини знищують різні за походженням і структурою мікроорганізми – Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Cryptococcus neoformans і навіть віруси зі складною оболонкою, зокрема вірус простого герпесу. Антибіотичну активність у відношенні грамнегативних мікроорганізмів виявляють також ферменти фагоцитів, подібні до еластази – катепсин G і азуроцидин, але їх бактерицидна дія не пов’язана з ферментативною. Функціональна активність макрофагів в цілому значно посилюється цитокінами, які виділяються активованими Т-лімфоцитами (IF-, IL-2, GM-CSF та ін.). Таким чином, чутливість до фагоцитозу у бактерій різна: одні мікроби знищуються неактивованими моноцитами та нейтрофілами, інші гинуть тільки після активації фагоцитів (макрофагів) цитокінами, а деякі здатні запобігати фагоцитуванню завдяки капсулі або іншим пристосуванням. Такі бактерії не тільки виживають у макрофагах, але й розмножуються в них, що призводить до розвитку внутрішньоклітинної інфекції. До таких бактерій належать гонококи, хламідії, рикетсії, мікобактерії, легіонели, бруцели, туляремійні палички та ін.. Такі бактерії, як рикетсії, хламідії, інвазивні види шигел і сальмонел, а також збудник лепри здатні “оселятися” не тільки в імунних, а й в епітеліальних та інших клітинах. При інфекціях, викликаних внутрішньоклітинними паразитами, найбільше значення набуває клітинний імунітет і, зокрема, реакції лізису інфікованих власних клітин за участю комплементу та їх кілинг цитотоксичними Т-лімфоцитами, К- і NK-клітинами. Слід відзначити, що активація комплементу супроводжується виділенням фрагментів з прозапальною дією (С3а і С5а), цитотоксичні реакції також ведуть до утворення цитокінів, що провокують запальні реакції. Тому внутрішньоклітинні інфекції часто викликають важкі пошкодження тканин (при туберкульозі, лепрі) і можуть спровокувати ендотоксиновий шок. Частіше шок виникає внаслідок виділення ендотоксинів грамнегативних бактерій (в основному ЛПС), але може бути спричинений грампозитивною септицемією. Ознаками шоку є: лихоманка, колапс, внутрішньосудинне згортання крові, геморагічний некроз, що призводить до розвитку недостатності багатьох органів та систем і являє собою серйозну загрозу для життя. Патологічні стани при антибактеріальному імунітеті можуть бути викликані так званими суперантигенами, які вмикають імунну відповідь безпосередньо, без презентеції та процесингу, і не потребують специфічного розпізнавання рецепторами Т-клітин. Суперантигени виявлено у стафілококів, стрептококів, мікоплазм та інших мікробів.

Існують бактерії, які здатні витримувати всі види імунної атаки, навіть не переховуючись всередині клітин хазяїна. До таких належить збудник сифілісу – бліда трепонема. Можливо це пов’язано з явищем “антигенної мімікрії”, тому що серед антигенів цієї бактерії є молекули дуже подібні до мітохондриального кардіоліпіну. Тому трепонеми не розпізнаються імунною системою як “чужі”, а якщо антитіла і утворюються, то вони здатні вступати у перехресні імунні реакції з кардіоліпіном мітохондрій власних клітин, що веде до розвитку важких аутоімунних реакцій. Аутоімунітет виникає і при стрептококовій інфекції. Стрептококи мають на своїй поверхні специфічні антигени (М-протеїн). Антитіла, які синтезуються у відповідь на них, перехресно реагують з білками серцевого м’яза, хрящової тканини, викликаючи розвиток ревматизму. Імунні комплекси, утворені антигенами стрептококів і антитілами, можуть відкладатися у нирках, що призводить до виникнення гломерулонефриту.

Узагальнюючи, слід відзначити велику різноманітність реакцій імунної відповіді при розвитку бактеріальної інфекції, які мають в основному позитивний захисний характер, але іноді викликають побічні патологічні ефекти.