7.6.5. Імунітет до гельмінтів

В організмі людини можуть паразитувати черви всіх трьох відомих класів –трематоди, цестоди і нематоди. Викликані ними захворювання суттєво розрізняються симптоматикою, що значно ускладнює їх діагностику. У нашому регіоні зустрічаються аскариди, гостриці, трихінели, ціп’яки, ехінококи, для яких (за виключенням трихінел) характерне тривале носійство без проявів гострої запальної реакції. У країнах з тропічним кліматом гельмінтози (шистосомоз, онхоцеркоз, слоновість тощо) відрізняються більш тяжким перебігом. Так, шистосоми викликають гранульоматоз, фіброз печінки, рак сечового міхура, клонорхи – рак жовчного протоку тощо.

У зв’язку зі спорідненістю антигенів гельмінтів з антигенами хазяїв повноцінна імунна відповідь не розвивається, і елімінація паразитів без проведення відповідного лікування видається неможливою. Імунітет, у ліпшому випадку, лише обмежує кількість червів в організмі. У процесі еволюції гельмінти виробили механізми пристосування для виживання в організмі хазяїна. Їх тіло вкрите щільною кутикулою, а іноді й антигенами хазяїна (антигенна мімікрія), що надійно захищає їх як від гуморальних, так і від клітинних факторів імунітету.

Особливістю імунної відповіді проти червів є підвищення рівня еозинофілів і розвиток гіперчутливості з утворенням IgE, що є скоріше наслідком глистної інвазії, ніж захисним механізмом. Клітини імунної системи реагують не на гельмінтів, а саме на продукти їх метаболізму та розпаду. Т-клітини розпізнають незвичайні антигени, виділяють фактори хемотаксису і IL-5, що активізує еозинофіли. Останні фагоцитують комплекси антиген-антитіло, модулюють реакції гіперчутливості, але у відношенні деяких червів здатні також здійснювати кілинг за допомогою IgG.

Т-лімфоцити активують не тільки еозинофіли. Відселекціоновані антигеном Th2 стимулюють бласттрансформацію В-лімфоцитів і синтез IgE , які зв’язуються з тучними клітинами і опосередковують алергічні реакції у шкірі, легенях, інших органах. Захисна роль IgE, можливо, полягає в тому, що, зв’язуючись з тучними клітинами кишечника, вони запобігають фіксації і проникненню червів.

Препарати, що використовуються при лікуванні гельмінтозів (пиперазин, декаріс, левамізол, гетразан, ниридазол), впливають на активність Т-клітин – очевидно, стимулюють їх. Це супроводжується запальними реакціями внаслідок атакування власних клітин і тканин, що мають подібні з гельмінтами антигени. Вакцинація людей для профілактики гельмінтозів практично не використовується через малу ефективність. Проте щеплення домашніх тварин та великої рогатої худоби показало гарні результати і застосовується вже давно. Дуже цікаві результати отримано щодо взаємодії протигельмінтної відповіді з іншими проявами імунітету. Так, відомо, що надлишок IgE блокує більшість тучних клітин і пригнічує алергію до пилку рослин. Нещодавно з’явилися дані про можливість виготовлення вакцин на основі трихінел для лікування раку.

7.7. Трансплантаційний імунітет

Одним з напрямків сучасної імунології та медицини є вчення про трансплантаційний імунітет, який виникає при трансплантаціях – пересадженні органів та тканин від донора до реципієнта. Саме цей вид імунітету визначає у більшості випадків ефективність та остаточний результат найскладніших хірургічних операцій. Необхідність у трансплантаціях виникає при травматичному ушкодженні органів або втраті ними життєво важливих функцій.

Спроби відновлювати втрачені органи шляхом хірургічного пересадження робилися ще у стародавні часи. Вже у Х віці до нашої ери індуські лікарі використовували шкіру хворого для відтворення пошкоджених частин обличчя – вуха, носа, губ. Але засновником трансплантології слід вважати французького хірурга Алексиса Карреля, який не тільки проаналізував світовий досвід у пересадженні тканин, але й сам створив технологію проведення трансплантаційних операцій. У 1905 р. йому вперше в історії медицини вдалося приживити собаці цілком відділену від тулуба кінцівку, що зробило автора відомим на весь світ. І хоча більшість наступних операцій з пересадження вже “чужих” органів закінчувалися невдачами через тканинну несумісність, Каррель у 1912 році був нагороджений Нобелівською премією за розроблений ним метод судинного шва та техніку культивування органів і тканин, що і досі використовуються у медицині.

На кінець другого тисячоліття виконано понад 50 тис. операцій з пересадження нирок, печінки, серця, легень, шкіри, кісткового мозку. Головною проблемою трансплантології завжди було і є відторгнення пересаджених органів внаслідок тканинної несумісності донора і реципієнта та імунної відповіді, що виникає. Найчастіше імунна атака спостерігається з боку реципієнта, але в деяких випадках, наприклад, при пересадженні кісткового мозку, – і з боку донорної тканини (реакція “трансплантат проти хазяїна”). Про важливість урахування феномена трансплантаційного імунітету свідчать дані про відторгнення пересаджених органів протягом 5 років після операції, навіть при постійному використанні імунодепресивної терапії: нирки відторгалися у 20% пацієнтів, печінка – у 60 %, серце – у 30 %, легені – у 70 %, кістковий мозок – у 20 %. Над з’ясуванням причини відторгнення органів після трансплантацій працювало багато вчених, але особливе значення для вирішення цієї проблеми мали роботи К. Ландштейнера (1901 – 1930 рр.) з вивчення антигенів груп крові АВО та відкриття імунологічної толерантності П. Медаваром (1953 р.) і М. Гашеком (1953 р.). Саме завдяки цим дослідженням стало зрозумілим, що на поверхні клітин кожного індивіда є унікальна мозаїка антигенів, яка є основою тканинної несумісності при пересадженнях. Кодуються названі антигени особливою групою генів МНС – головного комплексу гістосумісності (див. підрозділ 7.2). Існує понад 30 генних локусів гістосумісності, і вони суттєво розрізняються ступенем участі у відторгненні трансплантата. Для генів МНС характерне кодомінантне успадкування, а саме кожний індивід має два гаплотипи – по одному від кожного з батьків, тому на поверхні клітин є в наявності молекули МНС, успадковані як від матері, так і від батька.

Залежно від генетичних відмінностей донора і реципієнта у трансплантології розрізняють аутотрансплантати,ізотрансплантати,алотрансплантатитаксенотрансплантати. При аутотрансплантації здійснюється пересадження тканини з однієї частини тіла на іншу (наприклад, з тулуба на кінцівки). Ізотрансплантація можлива між генетично ідентичними організмами – однояйцевими близнюками або між тваринами однієї інбредної лінії. При ауто- та ізотрансплантаціях відторгення органів не відбувається через ідентичність антигенів.

На практиці для пересадження частіше використовуються алотрансплантати – органи від особин того виду, що і реципієнт, але які розрізняються з ним деякими алельними генами. У цьому випадку імунна система хворого розпізнає алоантигени донорського органа як чужерідні, і якщо не підключити імунодепресивну терапію, орган відторгається. Тому донорські органи підбираються дуже ретельно, за принципом найбільшої схожості антигенів гістосумісності. Для цього за допомогою моноспецифічних сироваток здійснюється типування донора і реципієнта не тільки за антигенами еритроцитів АВО, а й за складом антигенів МНС на В-лімфоцитах. Саме на цих клітинах крові найбільш повно відбита антигенна мозаїка індивіда і представлені антигени гістосумісності обох основних класів – МНС-І і МНС-ІІ. Але навіть при повній тотожності у складі МНС (вирогідність 1 : 7000) трансплантат може відторгнутися через наявність так званих “мінорних” антигенів. Мінорні антигени гістосумісності – це різні за структурою пептиди, які утворюються в процесі катаболізму власних білків у протеосомах або за рахунок внутрішньоклітинної інфекції (наприклад, вірусної), а потім експресуються на поверхню клітин у комплексі з молекулами МНС-І. Позитивні результати були отримані при пересадках між родичами, тому що у них частіше виявляється схожість мінорних антигенів.

В останні роки у зв’язку з розвитком напрямку клонування органів все більше привертає увагу ксенотрансплантація, коли донор і реципієнт належать до різних видів. Так, донорами органів для людини можуть бути мавпи, свині, можливо, й інші тварини. Однак існує дуже жорсткий міжвидовий трансплантаційний бар’єр, тому ксенотрансплантати без попередньої спеціальної обробки завжди швидко відторгаються або під впливом природніх IgM, або в результаті клітинної реакції. Але за допомогою генетичних маніпуляцій та клонування можна отримувати органи тварин із зниженою імуногенністю. Вже є спроби трансплантувати шкіру, кровоносні судини, серцеві клапани свиней людині.

Трансплантація викликає активацію різних факторів імунітету залежно від природи трансплантату, ступеня його спорідненості з реципієнтом, реактивності останнього та багатьох інших чинників. Але розпізнавання трансплантаційних антигенів на поверхні донорських клітин завжди починається їх контактом з Т-клітинами реципієнта. Слід відзначити незвичайність ситуації: якщо при інших формах імунної відповіді Т-лімфоцити за допомогою ТСR (Т-клітинні рецептори) розпізнають “змінене своє” – комплекс чужерідних антигенів з власними МНС, то при трансплантаційному імунітеті Т-лімфоцити відокремлюють як “чуже” МНС-антигени донорських клітин. Хоча за просторовою структурою антигени МНС донора і реципієнта дуже схожі, у щілині пептидзв’язуючого центру молекули МНС трансплантата можуть міститися незвичайні для хазяїна компоненти клітинного метаболізму, в тому числі мінорні антигени МНС. Тому на клітини трансплантату реагує велика кількість Т-клітин (близько 10%).

Провідна роль Т-клітин у трансплантаційному імунітеті підтверджується тим фактом, що у безтимусних гризунів (з вродженим дефектом органа або після тимектомії) внаслідок відсутності дозрілих Т-клітин не відбувається відторгення пересадженого органа. І навпаки, після введення таким тваринам нормальних Т-клітин здатність руйнувати трансплантовані тканини відновлюється.

Серед Т-клітин найбільш активними у відношенні трансплантата є Т-хелпери (CD4), активацію яких здійснюють антигенпрезентуючі клітини як реципієнта (переважно макрофаги), так і донора (присутні у трансплантаті лейкоцити-пасажири – В-лімфоцити, дендритні клітини). У свою чергу, активовані Т-хелпери продукують цитокіни та мобілізують на кілинг цитотоксичні Т-лімфоцити (СD8). У відторгненні трансплантата беруть участь різні цитокіни, але найважливішу роль відіграють інтерлейкін-2 (IL-2), інтерферон- (IF-) і фактор некрозу пухлин (TNF-). IL-2 активує Т-кілери, IF- посилює експресію МНС на антигенпрезентуючих клітинах і сумісно з TNF- стимулює до фагоцитозу макрофаги. Останні викликають у трансплантованих органах запалення. В імунній відповіді проти трансплантату беруть участь й антитіла. За допомогою В-кілерів вони викликають руйнування пересаджених тканин, а звязуючи комплемент, призводять також до пошкодження ендотелію судин. Це є головною причиною відторгнення, оскільки у трансплантаті виникають геморагії, агрегація тромбоцитів, тромбоз судин і нарешті некроз органу.

За характером ефекторних механізмів розрізняють надгостре, гострета хронічне відторгнення.

Надгостре відторгнення відбувається дуже швидко, часто ще на операційному столі, коли реципієнт раніше вже був імунізований антигенами донора або подібними до них за структурою (вторинна імунна відповідь). Це може бути результатом попереднього переливання крові (гемотрансфузії), багатьох вагітностей, проведених раніше невдалих трансплантацій тощо. Антитіла, що присутні у крові реципієнта, негайно зв’язуються з антигенами переважно на стінках судин пересадженого органа, активують комплемент і систему коагуляції крові, внаслідок чого виникає тромбоз і вимикання органа з кровотоку. Щоб уникнути надгострого відторгнення перед трансплантацією аналізують кров донора і реципієнта за системою АВО, а також ставлять перехресну пробу на присутність у сироватці реципієнта цитотоксичних антидонорських антитіл.

Гостре відторгнення відбувається при відсутності лікарської імуносупресії і є прикладом нормальної первинної імунної відповіді на трансплантат. Розвивається протягом декількох діб або тижнів після пересадки, а іноді й через декілька місяців. Імунна відповідь при гострому відторгенні носить комплексний характер і включає активацію Т-хелперів, макрофагів, еозинофілів, цитотоксичну дію Т-лімфоцитів (CD8) і антитілозалежну цитотоксичніть К-клітин.

Хронічне відторгнення (відстрочене) розвивається поступово, через місяці і роки після пересадки в умовах імуносупресивної терапії. Так, період напівжиття трансплантованої нирки становить 7-8 років навіть при використанні циклоспорину А – ефективного імуносупресивного засобу. Причиною хронічного відторгнення є поступове накопичення мінорних антигенів, які є білковими продуктами чужерідних клітин трансплантату. У результаті утворюються антитіла і імунні комплекси, що пошкоджують ендотелій судин. Як захисна реакція у судинах трансплантату розвивається інтерстиціальний фіброз (дифузне утворення рубцевої тканини), що завершується облітерацією (закриття просвіту судин).

Трансплантаційний імунітет при пересадженні тих чи інших органів має свої особливості. Так, при пересадженні кісткового мозку досить часто розвивається відторгенення, якщо не використовується потужна імуносупресивна терапія, але не менш небезпечні ускладненя виникають при розвитку реакції “трансплантат проти хазяїна” (РТПХ). Ця реакція спостерігається у випадку, коли кістковий мозок реципієнта не виконує свою кровотворну функцію, а у донорському алотрансплантаті є активовані Т-клітини, які починають атакувати тканини хазяїна. РТПХ супроводжується важкими ушкодженнями шкіри та кишечника. З метою запобігання РТПХ донорський кістковий мозок звільнюють від зрілих Т-клітин, а для уникнення відторгнення використовують імуносупресивні засоби.

При пересадженні нирок відторгення може бути надгострим, гострим та хронічним, але його можно уникнути, якщо перед пересадкою реципієнту влити кров донора, що призводить до синтезу блокуючих антитіл до антигенів МНС-ІІ.

Трансплантація печінки не супроводжується вираженими реакціями відторгнення і навіть може індукувати стан імунологічної толерантності.

Пересадка шкіри практично завжди завершується відторгненням на 8-10-й день, коли трансплантат ще повністю не прижився. Відторгнення відбувається виключно за рахунок активованих Т-клітин. Але, незважаючи на це, хворим з великою опіковою поверхнею трансплантацію шкіри проводять з метою запобігання інфікування ран. За період часу до відторгнення на раневій поверхні вже починається відновлення і епітелізація власної шкіри.

Ендокринні органи добре приживлюються, якщо з них перед пересадкою видалити імунокомпетентні клітини, що несуть антигени МНС-ІІ. Ще краще приживаються органи, які не мають кровопостачання – роговиця ока та хрящі.

З метою пригнічення трансплантаційного імунітету у кліниці використовують імуносупресивну терапію, яка складається з різних прийомів та засобів. У післяопераційному періоді використовують потужні цитотоксичні препарати (циклоспорин А, такролімус, рапаміцин, азатіоприм), які пригнічують ділення лімфоцитів, а також протизапальні препарати стероїдів. Для нейтралізації Т-лімфоцитів реципієнту вводять антилімфоцитарну сироватку (АЛС) або моноклональні антитіла до CD4-антигенів. Для елімінації Т-лімфоцитів у важких випадках роблять дренаж грудної протоки та тимектомію (видалення тимуса). При гострому відторгненні для знищення лімфоцитів використовують локальне або тотальне рентгенівське опромінювання. В останні роки розробляються принципово нові препарати для специфічної імуносупресії, які являють собою комплекси специфічних донорських антигенів з летальними радіоактивними ізотопами чи токсичними агентами. Обробка крові реципієнта цими препаратами “in vitro” призведе до “самогубства” такі Т- і В-лімфоцити, що з ними зв’яжуться.

В останні роки великого значення вчені-медики та імунологи надають ембріональним стовбурним клітинам (ЕСК), завдяки чому розвивається новий напрямок трансплантології, в основі якого лежить пересадження важким хворим ЕСК. Ці клітини починають формуватися ще в ембріогенезі у зародковій печінці, а у кінці плодного періоду мігрують у кістковий мозок і перетворюються там на кістковомозкові стовбурні клітини (КСК). Там вони зберігаються протягом всього життя як “зерна”, з яких розвиваються клітини різних паростків кровотворення. Спочатку ЕСК практично “голі” щодо їх антигенної мозаїки, але згодом, під впливом певних хімічних сигналів, починається їх проліферація і диференціація, в результаті чого на їх поверхню експресуються молекули, які визначають належність клітин до певної тканини. В ембріогенезі з ЕСК можуть утворюватись клітини всіх тканин і органів, а після народження, коли вже всі органи сформовані, стовбурні клітини у кістковому мозку зберігаються для відновлення клітин крові. Якщо ввести ЕСК у пошкоджений орган, то вони не відторгаються, а починають диференціювання за програмою даного органа, відновлюючи його функції. При введенні ЕСК у підшлункову залозу можна нормалізувати її ендокринну функцію щодо вироблення інсуліну і лікувати цукровий діабет. Ін’єкції ЕСК у головний мозок сприяють поліпшенню стану при хворобі Альцгеймера. Показана можливість лікування за допомогою ЕСК раку, СНІДу, хвороби Паркінсона, тяжких генетично успадкованих захворювань - міастенії, міопатії та ін.. У 2002 р. на Україні було зареєстровано заявку на відкриття, авторами якого є вітчізняні вчені-медики Олександр Кухарчук і співавтори, які не тільки розробили метод отримання ЕСК різного ступеня зрілості, але й успішно використовують його для лікування важкохворих.