7.3.1. Т-незалежна імунна відповідь
Т-незалежна імунна відповідь еволюційно більш давня і не потребує участі T-хелперів. Вона виникає при введенні в організм так званих Т-незалежних антигенів. Т-незалежні антигени – це антигени найбільш давніх мікроорганізмів, які представлені ліпополісахаридами клітинної стінки, полісахаридами капсули, флагеліном джгутиків, у структурі яких багаторазово повторюються одні й ті ж, або близькі за структурою мономери. Подібні антигени можуть модифікуватися шляхом адсорбції їх епітопів на дендритних клітинах. Ці ж антигени здатні включати альтернативний шлях активації комплемента без участі антитіл, що дуже важливо на ранніх етапах інфекції, коли імуноглобуліни ще не виробилися.
При Т-незалежній імунній відповіді відбувається безпосереднє (без участі Т-хелперів) розпізнавання антигенів В-лімфоцитами за допомогою Ig-рецепторів, які в основному представлені мембранозв’язаними IgM (іноді IgD). На поверхні В-лімфоцита може бути експресовано близько 100 тис. таких рецепторів. Молекули Т-незалежних антигенів зв’язуються одразу багатьма своїми епітопами з цілою низкою розташованих рядом Ig-рецепторів В-лімфоцита. Завдяки утворенню такого агрегата всередину клітини передається потужний сигнал, який активує ядро В-лімфоцита до реплікації і наступного ділення клітини. Це супроводжується формуванням клону плазматичних клітин, що продукують антитіла (тільки IgM) проти даного антигену. Оскільки IgM низькоафінні і неміцно зв’язуються з антигеном, Т-незалежна імунна відповідь недостатньо ефективна і не завершується повною елімінацією антигену.
Слід відзначити, що цей процес, хоча обходиться без участі Т-хелперів, залежить від цитокінів, що виділяються макрофагами.
Розпізнавання Т-незалежних антигенів може здійснюватися не тільки безпосередньо В-лімфоцитами, а й іншими антигенпрезентуючими клітинами. Такими клітинами можуть бути макрофаги або ж дендритні клітини, які виводять на свою поверхню епітопи і при цьому нагадують обойму (пантронташ) антигенів. «Впізнавання» антигенів, розташованих на поверхні антигенпрезентуючих клітин, імуноглобуліновими рецепторами В-лімфоцитів, як і при безпосередньому розпізнаванні антигенів В-лімфоцитами, також супроводжується утворенням плазматичних клітин, що продукують антитіла.
Т-незалежна імунна відповідь має ряд особливостей, а саме:
може відбуватися без попереднього поглинання та процесингу антигена;
індукується завдяки одномоментному зв’язуванню багатьох однакових епітопів з цілою низкою Ig-рецепторів на поверхні В-лімфоцитів чи інших АПК;
синтезуються антитіла тільки одного класу (IgM), що звичайно не забезпечує повну елімінацію антигенів;
проліферативна активність В-лімфоцитів та біосинтетична активність плазмоцитів досить швидко знижуються;
не утворюються клітини імунологічної пам’яті.
7.3.2. Т-залежна імунна відповідь
Т-залежну імунну відповідь, як вже вказувалося, можна умовно поділити на два механізми, які пов’язані між собою, – це клітинна та гуморальна відповіді.
Т-залежна клітинна імунна відповідь викликається як екзогенними чужерідними антигенами (вірусами, бактеріями, грибами та найпростішими), так і ендогенними власними антигенами, а саме антигенами пухлин, клітин, що втратили свої функції або змінили антигенну специфічність тощо. Окрім цього, клітинний імунітет реалізується при відторгненні трансплантатів, реакціях гіперчутливості повільного типу (РГПТ) у відповідь на антигени опікових, некротизованих, а іноді й апоптичних тканин.
При клітинній імунній відповіді розпізнаються епітопи антигенів, які експресовані на поверхні інфікованих або уражених клітин у комплексі з антигенами МНС-І. На цих клітинах-мішенях ТCR-рецептори Т-лімфоцитів (зокрема Th1) шляхом подвійного розпізнавання знаходять „змінене своє” – комплекс “МНС-І + епітоп антигену”, завдяки чому між клітиною-мішенню та T-лімфоцитом відбувається міжклітинний контакт (рис. 7.3). При цьому епітоп антигену виступає у ролі своєрідного містка між МНС-І та TCR. Крім того, у розпізнаванні антигену бере участь корецепторна молекула CD4, розташована на поверхні Th1 поблизу TCR. Антигенпрезентуючі клітини (особливо макрофаги) виділяють цитокіни, що стимулюють розмноження Т-лімфоцитів з утворенням клону специфічних Т-ефекторів (Т-кілерів, або ЦТЛ - цитотоксичних Т-лімфоцитів). Наприклад, якщо внутрішньоклітинною інфекцією уражені макрофаги, то це призводить до вироблення ними IL-1, який сприяє утворенню Т-хелперів 1. Th1, у свою чергу, виробляють IL-2, IL-3, IF-γ та інші інтерлейкіни. Це викликає диференціацію Т-лімфоцитів з утворенням субпопуляцій Т-кілерів і Т-клітин пам’яті (рис. 7.3). Т-кілери, власне, і здійснюють лізис клітин-мішеней.
Т-ефектор, як і Т-хелпери, знаходить “свою” клітину-мішень також за допомогою TCR. Але, окрім зв’язування TCR з комплексом “МНС-І + епітоп”, відбувається також взаємодія додаткових корецепторних молекул. Так, експресована на поверхні Т-ефектора молекула CD8 (поряд з TCR) зв’язується з доменом α-3 молекули МНС-І. Це веде до активації Т-клітини і перетворення її в активну кілерну клітину – ЦТЛ. Т-кілери, подібно до К і NK, утворюють в мембрані клітини-мішені перфоринову пору. Через неї всередину клітини потрапляє вода, що викликає цитоліз (лізис клітини). Крім того, ЦТЛ можуть впорскувати у клітину-мішень гранзими – протеолітичні ферменти гранул (лізосом). Це спричиняє активацію внутришньоклітинних каспаз, які, у свою чергу, здатні вмикати апоптоз у клітині.
Аналізуючи вищевикладене, підкреслимо головні риси клітинної Т-залежної відповіді:
вмикається у відповідь на “клітинні” антигени (ракових, мутантних, клітин, уражених внутрішньоклітинними паразитами та ін.);
антиген розпізнається у комплексі з МНС-1 на будь-яких уражених клітинах, а не тільки на АПК;
розпізнавання антигену Т-хелперами і Т-кілерами відбувається за допомогою TCR та корецепторних молекул – відповідно CD4 i CD8;
проліферація Тh1 і Т-кілерів стимулюється цитокінами: IL-1, 2, 3, IF-γ;
атака клітин-мішеней Т-кілерами може завершуватися лізисом або апоптозом.
Рис. 7.3. Кооперативна взаємодія імунокомпетентних клітин