3. Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами

Представители этой группы соединений, имеющие ароматический характер, содержат один или более атомов азота в цикле и известны под названием азолы и различаются по природе второго гетероатома: оксазол, тиазол, пиразол (1,2-диазол), имидазол (1,3-диазол) и др.

Введение второго гетероатома в пятичленный цикл с сопряженными двойными связями еще больше нарушает симметричное распределение электронной плотности в кольце, чем это наблюдалось в пятичленных гетероциклах с одним гетероатомом. Такой вывод можно сделать, например, из сравнения величин дипольных моментов пиррола (1,80 D) и имидазола (3,84D). Химическое поведение пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомами складывается из реакционной способности каждого атома с учетом его природы, места в молекуле (конкуренция мезомерного и индуктивного эффектов) и реакционной способности всей молекулы в целом, с учетом общей структуры молекулы. Для данных соединений характерны: усложнение таутомерных превращений, усилении способности к комплексообразованию, способность не только к электрофильному, но и к нуклеофильному замещению, повышенная тенденция к образованию межмолекулярных водородных связей и др. Многие производные их являются важными в физиологическом отношении соединениями и лекарственными препаратами.

1. Пиразол (1,2-диазол)

Введение второго атома азота в пиррол сильно стабилизирует молекулу, понижая электронную плотность в цикле, поэтомупиразол вступает в реакции электрофильного замещения намного труднее, чем пиррол. Ароматическая природа пиразола связана с наличием сопряженной 6-электронной системы, в которую входят три электрона от атомов углерода и три электрона от атомов азота и имеют равную принадлежность протона каждому из этих атомов.

Расположенные рядом два атома азота в силу своей электроотрицательности являются источником сильного отрицательного индуктивного эффекта. Соседние с атомами азота углеродные атомы вследствие этого несут некоторый избыток положительного заряда. Поэтому реакции электрофильного замещения в пиразоле идут в положении 4, как наиболее удаленном от атомов азота:

Пиразол является слабым основанием и слабой кислотой. Атом водорода при азоте довольно легко замещается на щелочные металлы, магний, серебро. Ряд производных пиразола применяются как лекарственные препараты, красители, люминесцентные вещества и др. Среди фармацевтических препаратов это: пирамидон, анальгин, антипирин и др.

2. Имидазол (1,3-диазол)

Имидазол – более сильное основание, чем пиразол, что проявляется в образовании межмолекулярных водородных связей, а, следовательно, и в более высокой температуре его кипения по сравнению с пиразолом. Оба атома азота в имидазоле (как и в пиразоле), эквивалентны и поэтому атом водорода легко мигрирует между ними. Имидазол образует соли как с сильными кислотами, так и со щелочными и щелочноземельными металлами.

Ароматическая 6-электронная система имидазола (как и пиразола), образована за счет трех электронов атомов углерода и трех электронов атомов азота. Однако следует отметить, что в 6-электронном сопряжении атомы азота участвуют неодинаково: один из атомов азота отдает в-электронную систему электрон (пиридиновый азот), а другой атом азота – два электрона (пиррольный азот).

Реакции электрофильного замещения в ряду имидазола могут протекать либо по атомам азота (алкилирование и ацилирование), либо по атомам углерода в положения 4 и 5 по месту наибольшей электронной плотности: нитрование, сульфирование, галогенирование. Например, замещенный 4,5-диметилимидазол не вступает в реакцию нитрования.

Ацилирование имидазола имеет большое биологическое значение: с помощью N-ацилимидазолов осуществляются реакции ферментативного переацилирования.