Карцев В.Г.Избранные методы с-за и модифик. гетероциклов т.1 , 2003

			O
	Ac2O	R	N R'
	ДМФА
		O	N

2b

R = H, Hal, OAlk, NAlk2; R' = Alk, Ar

Мы установили, что реакция 2-имино-3-бензимидазолилкумаринов 4 с различными альдегидами, позволяет получать конденсированные пентаядерные таутомерные гетероциклы 5a, b c выходами 50–90% (схема 3).

Схема 3

				N
			R		N
	N		O	N	R'
			5a
R	N	O
	H	+ H
O	NH	R'		N
4			R		N
			O	N	R'
	R = H, Hal, OAlk, NAlk2; R' = Alk, Ar		5b

Интересно отметить, что в случае реакции 2-имино-3-бензимидазолилкума- ринов 4 с такими бинуклеофилами как о-фенилендиамин, о-аминофенол и о-ами- нотиофенол взаимодействие проходит затрагивая не только иминогруппу, но и бензопирановое кольцо кумарина с образованием 6-гетерил[1,3]бензимидазо- [1,2-a]хинолинов 6 с выходами 40–60% (схема 4).

Схема 4

	N	NH2		N
		XH
R	N		R	N
	H	ДМФА		H
O	NH			N N
4	R = H, Hal, OAlk, NAlk2; X = O, S, NH			6
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.				367

Расширяя данные исследования, мы изучили взаимодействие 3-замещенных кумаринов с C-нуклеофилами, идущее по положению 4 кумаринового цикла.

При взаимодействии 3-ацетилкумаринов 7 с кетонами в присутствии ацетата аммония из реакционной среды были выделены как пиридо[3,4-c]кумарины 8, так и продукты самоконденсации 3-ацетилкумаринов – 4-метил-2-(2-оксо-2H-хромен- 3-ил)-5H-хромено[3,4-c]пиридин-5-оны 9 (схема 5).

Схема 5

		O
R				R"			R
				R'			O
	O	O			N
			AcOH,
	7						O
			AcONH4
	+			R		+
							N
	O			O	O
R'	R"					R
							O O
				8			9

R = H, Hal, OAlk, NAlk2; R', R" = Alk

В литературе имеются данные о взаимодействии этих же реагентов [3], но приводящем к образованию мостиковых гетероциклических структур – метанобензоксазацинов 10a, b (схема 6).

				Схема 6
	O
R		O		OH
O	O	O		O
7	NH3
+			R	NH
	R	NH
O	AcONH4	O		O
		10a		10b

Мы изучили эту реакцию и расширили ее возможности на примере взаимодействия 3-цинаммоилкумаринов 11, алифатических кетонов и первичных аминов. Варьировались также условия проведения реакции. Во многих случаях удалось добиться высоких выходов (60–90%) соединений 12a, b (схема 7).

368	Устные доклады

Схема 7

	O				O
R	O R1			+	R3	+	R4NH2
O					R2
11
R1			O				R1		OH
				O					O
R	R	2	N	R4		R	R	2	N R4
	O
			R3				O		R3
	12a
							12b
	R = H, Hal, OAlk, NAlk ; R1					= Ar; R2, R3, R4 = Alk
					2

Данные ПМР спектроскопии указывают на то, что метанобензоксазоциноны в растворах диметилсульфоксида находятся в основном в енольных формах (от 70% до 100%). Продукты из реакционной среды выделяются в виде одного из нескольких возможных диастереомеров.

Cостав и строение полученных соединений подтверждены данными элементного анализа, а также анализом их ИК, УФ, ПМР и масс-спектров.

Литература

1.Силин А.В., Никитченко В.М., Горобец Н.Ю. и др., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.А., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-

Пресс, 2001, т. 1, с. 521.

2.O'Callahan C.N., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1980 1335.

3.O'Callahan C.N., McMurry T.B., J. Chem. Res. (M) 1989 2501.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

369

Синтез тиотиено[2,3-d]пиримидинов, конденсированных с шестичленными гетероциклами

Оганисян А.Ш., Оганисян Арт.Ш., Норавян А.С.

Институт тонкой органической химии НАН Республики Армения 375014, Ереван, пр. Азатутяна, 26

1. Синтез 2-тиотиено[2,3-d]пиримидинов

Один из классических методов синтеза производных тиено[2,3-d]пиримидинов основывается на использовании 2-амино-3-этоксикарбонилтиофенов 2, получаемых взаимодействием 2,2-диметилтетрагидропиран(тиопиран)-4-онов 1 [1] и 1,2,2- триметилпиперидон-4-она [2] с этиловым эфиром циануксусной кислоты и серой [3] (схема 1).

Схема 1

O				O	OEt
+ NC	O	+ S
	OEt		X	S	NH2
X
1				2
X = O, S, NMe

Взаимиодействием тиофенов 2 (Х = O, S) с изотиоцианатами RN=C=S мы получили соответствующие 2-N-тиоуреидопроизводные 3 (схема 2).

Схема 2

	O	OEt				O	OEt
		NH2		RCNS			H
X	S				X	S	N	R
								N
	2					3	S	H
	X = NMe
		O					O
			N R	KOH	X			N R
X	S	N	S			S	N	SK
	5	H				4

R = Ar, Alk; X = O, S, NMe

370	Устные доклады

Наличие электроноакцепторных заместителей в радикале R повышает выход конечных продуктов. При обработке тиоуреидов 3 водно-спиртовым раствором гидроксида калия происходит внутримолекулярная циклизация с образованием калиевых солей 4-оксо-2-тиотиено[2,3-d]пиримидинов 4, из которых при подкислении соляной кислотой выделяются искомые 2-тиотиенопиримидины 5.

Однако при кипячении тиофена 2 (X = N-CH3) с метил- и этилизотиоцианатами в бутаноле были получены не ожидаемые тиоуреидопроизводные 3, а трициклические соединения 5. Роль основания в реакционной среде выполняет атом азота пиперидинового кольца, что подтверждается взаимодействием тиофенов 2 (X = O, S) с метил- и этилизотиоцианатами в присутствии триэтиламина, также приводящем к соединениям 5. Отметим, что в тех же условиях (в присутствии триэтиламина) при взаимодействии тиофенов 2 с другими изотиоцианатами (R = Ar, Bn, Alk), благодаря пониженной нуклеофильности в них уреидного атома азота, образуются лишь тиоуреидопроизводные 3.

Для синтеза 3-амино-2-тиотиено[2,3-d]пиримидинов 9 были получены гидразиды 2-амино-3-карбоновых кислот 8 (схема 3). Поскольку известно, что эфиры 2 не подвергаются гидразинолизу, такие гидразиды удалось получить через соли карбоновых кислот 6 и тиенооксазины 7. Конденсация гидразидов 8 с ксантогенатом калия привела к N-аминотиенопиримидинам 9 [4].

Схема 3

	O	OEt		O	ONa					O
		NH2			NH2					O
X	S		X	S			X	S		N	O
	2			6				7		H
			O	NH2				O
				N
				H					N	NH2
				NH2
		X	S			X	S	N		S
			8				9	H

X = O, S, NMe

2. Синтез 4-тиотиено[2,3-d]пиримидинов

Для ввода тиогруппы в положение 4 пиримидинового кольца были испробованы несколько путей синтеза, которые обеспечивали хорошие выходы конечных продуктов. В первом из них исходными веществами служили 4-оксотиенопирими- дины 10, получаемые ацилированием аминотиофенов 2 с последующей циклизацией ацильных производных метанольным раствором аммиака. Некоторые 4-оксотиенопиримидины 10 были получены так же по реакции Ниментовского.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

371

Оксопиримидины 10 под действием P2S5 (cхема 4) были превращены в замещенные 4-тиопирано(пирано)[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидины 11. Однако, попытки синтезировать по этому методу соединения 11c не увенчались успехом.

Схема 4

					S
						NH
	O	X = O, S	X	S	N		R
	NH			11a, b
X	S N R				S
	10					N	NH2
		X = NMe	N	S	N		R
	R = H, Alk, Ar			11c

Второй использованный нами метод позволил получить целевые 4-тиотиено- пиримидины 11 независимо от природы гетероатома – X. Для этого взаимодействием оксопиримидинов 10 с хлорокисью фосфора были синтезированы 4-хлор- пиримидины 12, которые далее были превращены в соответствующие 4-тиотиено- пиримидины 11 (схема 5).

					Схема 5
	O		Cl		S
	NH		N		NH
X	S N R	X	S N R	X	S N R
	10		12		11

Ацилированием аминоцианотиофенов 13 хлорангидридами кислот были получены ацилпроизводные 14, взаимодействие которых с сероводородом привело к соединениям 11 (схема 6). Синтез последних был осуществлен также обработкой цианоиминоэфира 15 спиртовым раствором гидросульфида натрия, однако в этом случае выход конечных продуктов оказался ниже, чем в выше описанных методах.

372	Устные доклады

Схема 6

			N			N
			NH2			H
	X	S		X	S	N
						R"
		13			14	O
			N			S
			N			NH
	X	S		X
			OEt		S	N R
		15	R'		11
			Х = O, S, NMe;
			R, R', R" = Alk, Ar

3. Синтез 2,4-дитиотиено[2,3-d]пиримидинов

Описанные в литературе методы синтеза таких 2,4-дитиопроизводных немногочисленны [5, 6]. Один из них основан на изомеризации тиено[3,2-е]-1,3-тиазинов, который и был использован нами. Конденсацией тиофенов 13 с сероуглеродом получены соответствующие тиенотиазины 16 (схема 7). При кипячении последних в водном растворе щелочи в результате перегруппировки Димрота из реакционной среды нами были выделены искомые 2,4-дитиотиено[2,3-d]пиримидины 17.

							Схема 7
	N					NH
	NH2					S
X				X
	S				S	N	S
	13				16	H
			S
				NH
	X	S	N	S
		17	H
		Х = O, S, NMe
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.							373

Соединения 17 были получены также взаимодействием 2-аминоцианотио- фена 13 с ксантогенатом калия. Следует отметить, что, несмотря на одностадийность этой реакции, выход целевых продуктов значительно ниже.

Литература

1.Назаров И.Н., Торгов И.В., Терехова Л.Н., Изв. АН СССР, ОХН 1943 (1) 50.

2.Назаров И.Н., Макин С.М., ЖОХ 1957 (27) 94.

3.Норавян А.С., Мкртчян А.П., Джагацпанян И.А., Хим.-фарм. журн. 1977

(8) 20.

4.Оганисян А.Ш., Григорян Г.О., Аветисян Г.М., Норавян А.С., Арм. хим. журн.

1985 38 (11) 725.

5.Robba M., Lekomte J.M., Bull. Soc. Chim. Fr. 1975 (3–4) 587.

6.Kabbe H.J., Synthesis 1972 (5) 268.

374	Устные доклады

Синтез и некоторые превращения тиофенов Гевальда

Павлов П.Т.1, Шкляев Ю.В.2

1Пермский государственный университет им. А.М. Горького 614990, Пермь, ул. Генкеля, 4 2Институт технической химии Уральского отделения РАН 614990, Пермь, ул. Ленина, 13а

Тиофены Гевальда (ТГ) [1–5] – 2-амино-3-R-4-R'-5-R''-тиофены (R − электронноакцепторная группа) получили широкое распространение как удобные "строительные блоки" для синтеза конденсированных гетероциклов. Основные способы их получения заключаются или в трехкомпонентном синтезе из α-метиленкетонов, нитрилов и серы, или в предварительной конденсации кетона с R-ацетонитрилами, выделении метилиденового производного и последующего взаимодействия с серой.

Ранее не описанные ТГ 1 и 2 были получены нами по обоим путям, однако выделение продукта при трехкомпонентном синтезе представляет значительные трудности.

	Ph	Ph
Et		Ph
	O		O
S	OEt	S	OEt
	NH2		NH2
	1		2

Поскольку введение атома галогена в молекулу биологически активного соединения обычно значительно сказывается на величине, а иногда и на характере проявляемой активности, мы поставили задачу получить 2-бромпроизводные некоторых ТГ. Наиболее распространенным методом восстановительного дезаминирования арил- и гетариламинов является их диазотирование с последующим восстановлением спиртами [6, 7]. Мы превратили ТГ 3 в диазосоединение 4 (схема 1). Из испытанных нами этилового, пропилового и изопропилового спиртов наиболее подходящим для восстановления 4 оказался этанол, причем выход соединения 5 достигал 50%. Еще более удобным оказалось удаление диазогруппы под действием Н3РО2, получаемой in situ. В этом случае выход 5 достигал 65%.

								Схема 1
	O	OEt			O	OEt	O	OEt
		HNO	2			HPO2	H
H		NH2		H		N2
	S				S
							S
	3				4		5 (65%)
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.								375

Этим методом с выходами 50–65% была получена серия замещенных 2-Н-3- карбэтокситиофенов, содержащих в положениях 4 и 5 алкильные, фенильные и бензильные заместители. Бромирование дезаминированных ТГ проводили в CCl4, CHCl3 или диоксане. Установлено, что в CCl4 и CHCl3 в случае соединения 5 кроме бромирования во второе положение наблюдается до 40% замещения по тетраметиленовому звену. Они после стандартной обработки превращаются в непредельные соединения с неопределенным положением двойной связи, но преимущественно образуется структура, указанная на схеме 2.

Схема 2

O	OEt		O	OEt
H		H		KOH
			S	Br
S
5		Br

O	OEt		O	OEt
S	Br +	H	S	Br
	2 : 3		6

Чистый тетраметилентиофен 6 получается только при проведении реакции в диоксане при температуре ~10–15°С. Другие алкилсодержащие дезаминированные ТГ, в том числе этиловый эфир 2-этил-3-фенилтиенил-4-карбоновой кислоты, бромируются без замещения в алифатическом радикале, или, во всяком случае, они не выделяются из реакционной среды.

Бромированные и небромированные эфиры тиофенкарбоновых кислот легко омыляются спиртовой щелочью с образованием кислот, которые обладают обычными для данных соединений свойствами. Хлорангидриды кислот 8 дают амиды с аминами алифатического 9 и ароматического рядов 10, этерифицируются спиртами, дают азиды 11 при взаимодействии с NaN3 и вступают в реакции Фриделя– Крафтса с образованием кетонов 12 (схема 3).

376	Устные доклады