Карцев В.Г.Избранные методы с-за и модифик. гетероциклов т.1 , 2003

Схема 4

R

O O

R H O

1, 10 t

N X H

11

R = арил, гетарил; X = O, S

Установлено, что все ароматические илиденпроизводные 11 имеют Z-конфи- гурацию 11а, для фурфурилиденпроизводных обнаружена Z-s-транс-конфигура- ция 11b, в то время как тенилиденлактоны 11c имеют Z-s-цис-конфигурацию.

Ar		O			S
H	O	H	O	H	O
	O		O		O
N	X	N	X	N	X
H		H		H
11a		11b		11c

Тионная сера соединений 10 является хорошим нуклеофильным центром в реакции алкилирования алкилгалогенидами в присутствии основания (схема 5). При этом образуются 4-алкилтиопиридины 12.

Схема 5

	O			O
		O	RHal	O
N	S		KOH,	N S R
			ДМФА
H
10			R = Alk	12

Продукты типа 12 получены также электрохимически из 4-хлорпроизводного 7 и тиолов с хорошими выходами. Электрохимический метод синтеза позволяет получить S-арил и S-гетарилпроизводные 12 (R = Ar, гетарил) [7].

Реакции второго типа – реакции с раскрытием лактонного цикла – изучены на примере соединений 1, 11 и 12. Первичные амины при кипячении с 1 образуют

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

257

амиды 13 [8] (схема 6). Последние под действием уксусного ангидрида и хлорной кислоты циклизуются в лактамы 14 [9].

Схема 6

HO				R
	O			N
RNH2	NH	Ac2O, HClO4		O
1
	O R	NaOH
N			N	O
H			H
13			14

Илидены 11 при нагревании с гидразингидратом или первичными аминами образуют соответствующие гидразиды 15 и амиды 16 с хорошими выходами [10, 11] (схема 7).

					Схема 7
Ar		Ar		Ar
	O O		O O		N NH
	NH	11	NH		O
	O R		O NH2
N		N		N	O
H		H		H
16		15		17

Циклизация 15 под действием катализатора (минеральной кислоты) приводит к пиридазинонам 17 [10, 11]. Реакцией 12 с эквимолярным количеством щелочи получены соответствующие соли 18 (схема 8).

Схема 8

HO

O

MOH	OM
12

N S

R

18

M = Li, Na, K

258	Устные доклады

В ряду синтезированных соединений найдены вещества, обладающие рострегулирующей [4], антибактериальной [12], анельгетической и другими видами биологической активности.

Литература

1.Ross K.T., Walsh J.J., J. Org. Chem. 1992 57 (24) 6657.

2.Bruce W.F., Coover H.W., J. Am. Chem. Soc. 1944 66 (12) 2092.

3.Harris S.A., Stiller E.T., Folkers K., J. Am. Chem. Soc. 1939 61 (5) 1242.

4.Кайгородова E.A., Aрустамова И.С., Ненько Н.И. и др., А. с. СССР 1 565 453,

Бюлл. изобрет. 1990 (19) 25.

5.Кайгородова Е.А., Квак С.Н., Уграк Б.И. и др., ЖОрХ 1995 (12) 1860.

6.Арустамова И.С., Кайгородова Е.А., Кульневич В.Г., Уграк Б.И., ХГС 1993

(5) 633.

7.Кайгородова Е.А., Конюшкин Л.Д., Ниязымбетов М.Е. и др., Изв. РАН,

Сер. хим. 1994 (12) 2215.

8.Кайгородова Е.А., Арустамова И.С., Гончукова С.В. и др., в сб. Химия и технология фурановых соединений, под ред. Кульневича В.Г., Краснодар:

КПИ, 1990, с. 84.

9.Косулина Т.П., Кайгородова Е.А., Кульневич В.Г. и др., Хим.-фарм. журн.

1997 (4) 32.

10.Кайгородова Е.А., Михайличенко С.Н., в сб. Химия и технология фурановых соединений, под ред. Кульневича В.Г., Краснодар: КубГТУ, 1997, с. 37.

11.Кайгородова Е.А., Арустамова И.С., Квак С.Н., Кульневич В.Г., Изв. вузов,

Сер. хим. 1994 37 (3) 15.

12.Кайгородова E.A., Михайличенко С.Н., Василин В.К. и др., Хим.-фарм. журн.

1998 (4) 25.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

259

Симметричные и несимметричные дибензокраунэфиры, их производные, изомеры и нециклические аналоги. Синтез, структура, свойства

Камалов Г.Л.1, Котляр С.А.1, Григораш Р.Я.1, Ткачук В.В.1, Чуприн Г.Н.1, Шишкин О.В.2, Конуп И.П.3, Конуп Л.А.3

1Физико-химический институт им. А.В. Богатского НАН Украины 65080, Одесса, Люстдорфская дорога, 86 2НПО "Институт монокристаллов" НАН Украины 61001, Харьков, проспект Ленина, 60

3Одесский национальный университет им. И.И. Мечникова 65001, Одесса, ул. Дворянская, 2

Краун-эфиры нашли широкое применение в экстракционных процессах, межфазном катализе, органическом синтезе, аналитической химии, биологии, медицине, и в настоящее время выпускаются такими фирмами как Merck, Fluka, Aldrich, Sigma, Across и др. Вследствие сравнительной легкости получения и широких возможностей для синтеза разнообразных производных, особое место в химии макрогетероциклов занимают дибензокраун-эфиры [1–3].

O	n
O	O	O	O
O	O	O	O
O	m		O
			n
A			B

O	O
O
	S	O
O	O	O
O	O
	n	O
		n
C		D

260	Устные доклады

Сопоставляя симметричные (n = m) и несимметричные (n ≠ m) дибензокраунэфиры A, можно видеть, что дифенилоксидные изомеры B представляют тот крайний случай последних, когда "мостик" между бензольными кольцами минимален – атом кислорода, а в бифенильных аналогах С бензольные циклы сближены максимально. В настоящем сообщении обсуждаются особенности синтеза, каталитических (интерфазные реакции) и противомикробных свойств дибензо- краун-эфиров (DBCE) типа А–D, обусловленные их составом и строением. Кроме того, в изучаемые "массивы" соединений, как правило, включались ациклические аналоги (в т.ч. поданды) объектов исследования, а также соответствующие по дентатности бензокраун-эфиры (BCE) и их производные. Особое внимание в данной работе уделено мало изученным ранее вопросам синтеза и структуры производных бифенильных (BPCE) и дифенилоксидных (DPOCE) краун-эфиров [4–6], а также сернистых аналогов последних D [7]. С помощью дитозилатного способа (схема 1) из 2,2'-дигидроксибифенила 1 мы получили BPCE (2–4). Обнаружено, что при синтезе BPCE (2) образуется продукт [2+2] циклизации – тетрафенил-28- краун-8 5, который выделен с выходом 3%.

Схема 1

OH				MOH	O	O
	+ TsO O O	n		диоксан
OH			OTs −TsOM		O	O n
1						2−4
	2 n = 1, M = Li; 3 n = 2, M = Na; 4 n = 3, M = K

Анализ молекулярных структур BPCE (2–5) (рис. 1) показывает, что диэдральные углы С(5)-С(6)-С(7)-С(8) (θ) в этом фрагменте отличаются незначительно, 2,2'-атомы кислорода цисоидны, а длины связей С(6)-С(7) близки к среднему значению (1.490 Å), что указывает на наличие сопряжения, невзирая на заметную непланарность этого фрагмента в целом.

На примере BP (6) (схема 2), отработаны условия синтеза (схема 3) 5,5'-ди- трет-бутил-, 5,5'-динитро-, 5,5'-диамино- и 5,5'-дибромпроизводных BPCE (2–4). Установлено, что при взаимодействии BP (6) с трет-бутанолом в 85%-ной H3PO4, образуется только 5-трет-бутилBP (7), а ди-трет-бутильное производное 8 удается получить лишь при использовании полифосфорной кислоты (ПФК). Соединение 9 получено действием на BP (6) конц. HNO3. Бромирование BP (6) NBS осуществлено длительным кипячением реагентов в СНCl3.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

261

BP14C4 (2), θ = 54.3°

BP17C5 (3), θ = 53.1°

BP20C6 (4), θ = 61.4°

TP28C8 (5), θ = 57.1°

Рис. 1. Молекулярные структуры бифенильных краун-эфиров 2–5

				Схема 2
OMe			OMe	NO2
	HNO3 (d = 1.51)
	AcOH
MeO		O2N	MeO
7	OMe		9
Н3PO4 t-BuOH
ПФК
OMe	MeO		OMe	Br
	6
	NBS
	CHCl3
MeO		Br	MeO
8			10
262			Устные доклады

В отличие от BP (6), при трет-бутилировании BPCE (2–4) в 85%-ной H3PO4, гладко и практически с количественным выходом образуются продукты дизамещения (схема 3), а бромирование N-бромсукцинимидом этих CE проходит в 5–30 раз быстрее, сравнительно с BP (6).

Схема 3

					Br
		O	O	t-BuOH	NBS		O	O
		O	O	H3PO4	CHCl3		O	O	n
				n
		11	HNO3 (d = 1.51)		Br		12
					2−4
				AcOH
O2N					H2N
		O	O	Pd/C, N2H4, H2O			O	O
		O	O	n			O	O	n
O	N	13		n = 1−3	H	N
2					2

Для синтеза дифенилоксидных (DPO) краун-эфиров (DPOCE, 14–16) из 2,2'-ди- гидроксиDPO, также был использован дитозилатный способ (см. схему 1). При получении соединений 14 и 15, выделены соответствующие 24- и 30-членные макроциклы (17 и 18). РСА анализ DPOCE (14–17) показал, что псевдодиэдральный угол между плоскостями бензольных циклов в DPO фрагменте близок к прямому и изменяется в пределах 83–88°.

Подобно производным BPCE (11–13), синтезированы (см. схему 3) 5,5'-ди- трет-бутил-, 5,5'-динитро- и 5,5'-дибромпроизводные DPOCE (14–16), условия получения которых оптимизированы на примере соответствующих реакций 2,2'-ди- метоксидифенилоксида 19. Различия в реакционной способности соединения 19 и DPOCE (14–16) в нитровании, трет-бутилировании и бромировании замечены не были.

O	O
O	O	O	O
O	O	O	O
O	O		O
			n
5		14 n = 1; 15 n = 2; 16 n = 3
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.			263

O n

O O

O O

O O

O

n

17 n = 1; 18 n = 2

Для сопоставления свойств BPCE и DPOCE с их макроциклическими и ациклическими аналогами, разработаны и усовершенствованы способы получения последних. При алкилировании подандов 20 в присутствии твердого поташа (схема 4) и СЕ (15C5, 18C6, DCH18К6) в качестве катализаторов межфазного переноса (PTC), исходные соединения [8] практически количественно превращаются в эфиры 21. Использование ДМСО (схема 4) и определенный порядок смешения реагентов позволяют увеличить выходы ''несимметричных'' СЕ (А, n ≠ m), сократить длительность процесса и упростить финишную очистку продуктов реакции [9].

Схема 4

	O	n		O	m	O	n
O		O	Cl			O	O
					Cl
OH		HO	MOH, ДМСО			O	O
	20
RCHBrCO2Et						O	m
	CE					A
K2CO3, C6H6
	O	n	1. NaOH/H2O			O	n
O		O				O	O
			2. H	+
O		O		CE		O	O
EtO2C R		R	CO2Et		HO2C	R	R CO2H
	21		M = Na, K; m, n = 0, 1−3

Оптимизированы условия восстановления гидразингидратом нитропроизводных BCE и DBCE в диоксане, в присутствии 5% Pd/C – соответствующие амины [10] получаются гладко и с выходами, близкими к количественным. Отметим, что аналогичным образом синтезированы диаминопроизводные BPCE и DPOCE (см.

264	Устные доклады

схему 3). В отличие от продуктов конденсации карбонильных производных BCE с аминами, соответствующие основания Шиффа (SB) аминоBCE изучены значительно меньше. Между тем, такие СЕ могут быть перспективными синтонами для получения, например, соответствующих N-арилметиленаминоBCE и других производных, а также для иммобилизации CE на поверхности различных носителей. Мы синтезировали более 30 ранее не описанных СЕ (22), взаимодействием соответствующих аминоBCE с разнообразными ароматическими и гетероароматическими альдегидами в водном этаноле, в присутствии уксусной кислоты. Максимальные выходы (70–93%) SB (22) достигнуты при практически полной конверсии исходных аминов.

Взаимодействием (аналогично схеме 1) соответствующих дитозилатов олигоэтиленгликолей и 2,2'-дигидроксидифенилсульфидов (DHDPS) получены серусодержащие DBCE (D) [7], сведения о которых в литературе нами не обнаружены. Выявлены наиболее рациональные подходы к синтезу подобного рода дифенилсульфидных СЕ (DPSCE).

R
R					N	Ar(Het)
S		O	O		O
O	O	O	O		O
		n		O	n
	D			22
R = H, Me, t-Bu; n = 1−3			n = 0, 1, 2

Показано, в частности, что 5,5'-диалкилпроизводные макроциклов D, в отличие от родственных DPОCE, целесообразнее получать не алкилированием незамещенных DPSCE, а из 5,5'-диалкил-DHDPS. Согласно данным РСА, макроциклы DPSCE имеют типичную для СЕ коронообразную конформацию, искаженную из-за наличия арилов. Псевдодиэдральный угол между бензольными кольцами составляет 55–62°, что заметно меньше, чем в молекулах DPOCE.

Разработаны методы синтеза комплексов алифатических и циклоалифатических СЕ, BCE и DBCE с галогенхроматами KCrO3Hal и дипероксогалогенхроматами KCrO5Hal (Hal = F, Cl, Br). Обнаружена высокая эффективность и селектив-

ность окисления спиртов комплексами СЕ КCrO3Hal и СЕ КСrO5Hal до альдегидов (кетонов) [11]. Например, комплекс DCH18C6КCrO3F количественно окисляет бензиловый спирт (BAlc) до бензальдегида (BAld) в 8 раз быстрее реагента Кори – хлорохромата пиридиния. Полученные результаты позволили разработать метод окисления спиртов взвесью КСrO3Hal в дихлорметане [12], используя СЕ как PTC. Среди незамещенных BPCE максимальную активность проявляет 17-членный макроцикл: BP17C5 > BP20C6 > BP14C4; в ряду DPOCE конверсия BAlc растет с уменьшением размера цикла: [1.4]DB15C5 > [1.5]DB18C6 > [1.6]DB21C7. Как правило, введение двух трет-бутильных групп (DTB) в BPCE и DPOCE приводит к заметному увеличению активности. Повышенную активность проявляют также

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

265

окта- и декадентатные "димеры" (5, 17 и 18). Вместе с тем, однозначно выраженное влияние дентатности СЕ на обсуждаемые свойства не обнаружено. При всей условности липофильности, как параметра (дескриптора) оценки каталитических

свойств CE в системе "твердое тело жидкость", для большинства изученных CE (более 30 соединений) отмечается явный рост активности по мере увеличения их липофильности: в "массиве" сопоставленных CE можно выделить два "семейства" CE, в каждом из которых отмечается достаточно тесная связь (r >0.90) между конверсией BAlc и липофильностью CE. Однако, выявить какой-либо единый структурно-топологический признак (фактор), определяющий активность CE в каждом из "семейств" не удается.

Ряды каталитической активности исследованных СЕ в N-алкилировании бензимидазола, индола и карбазола бензилбромидом и О-алкилировании фенола эфирами α-бромкарбоновых кислот в присутствии взвесей карбонатов либо гидроксида натрия (калия) в бензоле имеют практически одинаковый характер: [1.5]DB18C6 ≈ BP17C5 ≈ [2.4]DB18C6 > [3.4]DB21C7 ≈ DB15C5 ≈ DCH18C6 ≈ 15C5 ≈ 18C6 >> [3.3]DB18C6. Примечательно, что активность "несимметричных" [1.5]DB18C6 и [2.4]DB18C6 заметно выше таковой "симметричного" изомера [3.3]DB18C6 [6]. Эти результаты позволяют предложить общий способ алкилирования замещенных 1,3-бензимидазолов, индолов, карбазолов и 1,3-нафтимидазола 4(CF3, OCF3)-замещенными бензилбромидами, используя CE как PTC. В аналогичных условиях можно гладко алкилировать 1,3-бензимидазолы и эфирами α-бром- карбоновых кислот.

Все исследованные CE и их ациклические аналоги (более 180 соединений) не оказывают действие на рост грамотрицательных микроорганизмов (Е.coli К-12 и Аgrobacterium tumefaciens), в то время как некоторые BPCE, DPОCE, а также "несимметричные" DBCE [6] подавляют рост простых периодических культур следующих грамположительных микроорганизмов: Micrococcus lysodeicticus,

Staphylococcus aureus P-209, Bacillus subtilis BKMB-428 и Streptococcus lactis.

Обнаружено, что в ряду BPCE (2–4), DPОCE (14–16) и их производных минимальная подавляющая концентрация (МПК) CE падает с увеличением его дентатности и введением DTB-групп. Сопоставляя противомикробных свойства (на примере Micrococcus lysodeicticus) обсуждаемых CE с их каталитической активностью в интерфазном окислении BAlc, в анализируемом массиве данных можно выделить четыре "семейства", внутри которых обнаруживается тесная (r >0.92) связь между величинами МПК и конверсией BAlc. Однако признаки структурного подобия CE, составляющих эти "семейства", отмечаются далеко не всегда. Сопоставление противомикробных свойств тех же CE с их липофильностью приводит к картине, качественно подобной той, что наблюдается в случае межфазного катализа CE окисления BAlc взвесью КСrO3Сl. А именно, весь "масссив" CE можно разделить на два "семейства" с тесной симбатной связью (r >0.94) между МПК и ClogP. Однако, заметно отличается от предыдущего "состав" CE, образующих эти "семейства". На основании изложенного, можно с большой осторожностью предположить, что характер (специфика) взаимодействия изученных CE с поверхностью мембраны клетки микроорганизма либо твердого КСrO3Сl, является одним из доминирующих факторов, определяющих противомикробные и каталитические (интерфазный катализ) свойства обсуждаемых CE.

266	Устные доклады