Карцев В.Г.Избранные методы с-за и модифик. гетероциклов т.1 , 2003

направлениях с образованием 1,5,7-, 3,5,7-триметил-2-тиоксопиридо[2,3-d]пири- мидинонов-4 и 5,7-диметил-2-метилтиопиридо[2,3-d]пиримидинона-4 [3].

При метилировании в спиртовом растворе с метилиодистым 5,7-диметил-2- тиоксопиридо[2,3-d]пиримидинона-4 образуется смесь продуктов метилирования в соотношениях 26 : 64 : 10. Эти результаты согласуются с принципом ЖМКО (для данной системы более "мягким" является S-центр). Осуществление реакции в апротонных диполярных растворителях (ДМФА) способствует увеличению доли продукта метилирования по более "жесткому" реакционному центру. Такая же тенденция наблюдается и при увеличении "жесткости" метилирующего агента.

O		O	O
	NH	N		NH
N N	S	N N S	N N	S
		H

Процесс метилирования аниона 5,7-диметил-2-аминопиридо[2,3-d]пиримиди- нона-4 в ДМФА сопровождается образованием N(1)-, N(2)-, N(3)- и О-метильных продуктов (10 : 30 : 60 и следовые количества, соответственно).

	O			O
		N			NH
N	N	NH2	N	N	NH
	O			OMe
		N			N
N	N	NH2	N	N	NH2

Метилирование 2-аминобензпиримидинона-4 в ДМФА и спирте приводит к образованию только 3-метил-2-аминобензпиримидинона-4.

O			O
	NH	MeX		N
N	NH2		N	NH2

При метилировании 6-нитро-2-аминобензпиримидинона-4 в среде ДМФА иодистым метилом образуется смесь изомеров по N(1)-, N(2)-, N(3)-реакционным центрам как при комнатной температуре, так и при нагревании. Реакция, в основном, протекает по наиболее "мягкому" центру N(3) полидентной системы (90%). Метилирование же этого соединения метилтозилатом дает, наряду с указанными изо-

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

447

мерами, и продукт О-метилирования; содержание его в смеси достигает 13%. Соотношение изомеров N(2) и N(3) примерно одинаковое, а при комнатной температуре N(2)-изомер превалирует. В отличие от 6-нитро-2-аминобензпиримиди- нона-4 его 6-бром аналог с обоими метилирующими агентами в аналогичных условиях образует, в основном, N(3)-изомер – 6-бром-3-метил-2-аминобензпири- мидинон-4, количество которого в большинстве случаев более 90%. При метилировании 6-метил-2-аминобензпиримидинона-4 иодистым метилом образуется равное количество N(2)- и N(3)-изомеров, а метилтозилатом – преобладает N(2)-изомер. Полученные результаты отчетливо показывает, что при переходе от 2-аминобенз- пиримидинона-4 к его производным, в данном случае к замещенным в 6-ом положении бензпиримидинового цикла электроноакцепторной нитрогруппой, электронодонорной метильной группой и атомом брома, обладающим +М и –I-эффектами, реакционная способность полидентных систем резко меняется.

При метилировании 3-метил-2-аминобензпиримидинона-4 в ДМФА образуются два соединения – 3-метил-2-метиламино- и 1,3-диметил-2-иминобензпиримиди- ноны-4.

Метилирование 6-замещенных (нитро-, бром-, метил-) 2-тиоксобензпирими- динонов-4 протекает по двум направлениям: S- и N(3)-центрам.

	O		O			O
X	NH	X		NH +	X	N
	N S		N	S		N S
	H					H

Такие результаты были получены при использовании как иодистого метила, так и метилтозилата в ДМФА. Введение как электронодонорных, так и электроноакцепторных заместителей заметно влияет на направление реакции. Так например, при переходе от 6-метил-2-тиоксобензпиримидинона-4 к его бромпроизводному содержание S-метилпродукта увеличивается.

Метилирование 6-бром-2-тиоксобензпиримидинона-4 иодистым метилом (при 20–25°С и 90–95°С) приводит к образованию исключительно 6-бром-2-метилтио- бензпиримидинона-4. При метилировании 6-нитро-2-тиоксобензпиримидинона-4 доля S-метилпродукта резко уменьшается и увеличивается количество N(3)-про- дукта, а в случае использования метилтозилата 6-нитро-2-метил-2-тиоксобензпири- мидинон-4 образуется с 61%-ным выходом. В реакции не участвуют атомы N(1) и О.

При метилировании 2-бутилтиобензпиримидинона-4 образуются продукты метилирования по N(3)-, N(1)- и O-центрам.

O		O		OMe
	N		N	N
N	S	N	S	N S
	Bu		Bu	Bu

448	Устные доклады

Метилирование 6-нитро-2-метил(бутил)тиобензпиримидинона-4 с иодистым метилом и метилтозилатом приводит к образованию N(3)- и О-метилпродуктов.

	O		O			OMe
O2N	NH MeX	O2N	N	+	O2N	N
	N S		N S			N S
	R	R = Me, Bu	R			R

При метилировании 2-ацетиламинобензпиримидинона-4 в спиртовом растворе образуется исключительно 3-метил-2-ацетиламинобензпиримидинон-4. Проведение реакции в ДМФА меняет ее направление, приводя к продуктам метилирования по N(3)-, N(2)-, N(1)-, О-реакционным центрам.

Образование О-метилпродукта наблюдается также при метилировании 6-бром- 2-ацетиламинобензпиримидинона-4 в ДМФА, причем при нагревании его доля увеличивается.

Метилирование 6-метил(нитро)производных 2-ацетиламинобензпиримидино- на-4 приводит к образованию N(3)- и N(2)-метилпроизводных. В случае 6-нитро- 2-ацетиламинобензпиримидинона-4 в основном был обнаружен продукт N(3)-ме- тилирования, а в случае 6-метилпроизводного доля продукта метилирования по боковой цепи увеличивается.

Таким образом, на направление реакции метилирования 2-ацетиламинобенз- пиримидинона-4 существенное влияние оказывает электронный эффект заместителей. Электронодонорные заместители направляют метилирование по боковой цепи, тогда как электроноакцепторные увеличивают содержание продуктов N(3)- метилирования. С увеличением полярности растворителей и "жесткости" алкилирующего агента количество продуктов по более "жесткому" атому азота увеличивается.

При метилировании 6-нитро-, бром-, метилпроизводных 2-метоксикарбони- ламинобензпиримидинона-4 [4] с иодистым метилом и метилтозилатом в спирте и ДМФА образуется смесь N(3)-, N(2)- и N(1)-метилзамещенных; в случае бромпроизводного N(2)-метилизомер не обнаружен. В случае метилирования метилтозилатом содержание N(3)-метилпроизводного уменьшается и увеличивается доля N(1)- или N(2)-метилзамещенных. Эти данные согласуются с принципом ЖМКО.

	O			O		O
X	N		X	N	X	NH
	N	NH		N	NH	N	N
	O	R		O	R	O	R
			R = Me, OMe
Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.							449

Таким образом, на реакции алкилирования неконденсированных и конденсированных с тиофеновым, бензольным и пиридиновым ядрами пиримидинонов оказывает влияние ряд факторов: природа гетерокольца, заместителей в ароматическом цикле, природа гетероатома у С(2) и заместителей в них, эффект среды, температура, природа алкилирующего агента и др.

Литература

1.Юн Л.М., Янгибаев С., Шахидоятов Х.М. и др., ХГС 1986 (9) 1236.

2.Ходжаниязов Х.У., Ураков Б.А., Шахидоятов Х.М., Докл. АН 1996 (10).

3.Ходжаниязов Х.У., Ураков Б.А., Шахидоятов Х.М., Докл. АН 2000 (9) 35.

4.Защита растений 1990 (2) 36.

450	Устные доклады

Дизайн, синтез и фармакологические исследования производных дикарбоновых кислот

Черных В.П.

Национальный фармацевтический университет Украины 61002, Харьков, ул. Пушкинская, 53

Целенаправленный синтез высокоэффективных и малотоксичных лекарственных препаратов – важнейшее направление фармацевтической науки. Выпуск на рынок нового лекарственного средства требует проведения длительных комплексных исследований и значительных материальных затрат. Несмотря на огромный ассортимент используемых лекарств и трудности при создании новых препаратов, ведущие фармацевтические фирмы продолжают вести разработки оригинальных препаратов. Причины, которые побуждают заниматься данной проблемой, различны: резистентность возбудителей болезней, толерантность к известным лекарственным препаратам, ослабление иммунной системы человека, ухудшение экологической обстановки, рост вирусных заболеваний и т.д.

Ключевые этапы целенаправленного поиска и разработки новых лекарственных средств включают конструирование базовых структур и синтез библиотек биологически активных веществ (БАВ), изучение физико-химических свойств соединений, биологический скрининг, установление зависимости "структура– активность", отбор наиболее перспективных веществ, разработка АНД, углубленные клинические исследования и доведение БАВ до лекарственного препарата.

Последние достижения медицинской химии: виртуальный скрининг, комбинаторный синтез, 3D-QSAR, высокопроизводительный скрининг на биологических объектах позволяют существенно интенсифицировать данный процесс, сокращая время поиска соединений – лидеров и соединений – кандидатов в лекарство.

Одним из научных направлений Национального фармацевтического университета является конструирование и синтез новых лекарственных препаратов вряду ациклических и гетероциклических производных дикарбоновых кислот. Введение остатков дикарбоновых кислот в молекулу приводит к существенному снижению токсичности и к изменениям выраженности биоэффектов, что подтверждено результатами изучения острой токсичности и фармакологического скрининга полученных систематических рядов [1–3].

Синтез гетероциклов, в состав которых входят дескрипторные центры с модифицированной карбоксильной группой, способной высвобождаться в процессе метаболизма, является одним из направлений конструирования БАВ. Конструирование библиотек таких соединений осуществлялось по трем направлениям:

–синтез производных дикарбоновых кислот линейного строения, в том числе и модификация структуры известных БАВ связыванием их с остатками дикарбоксильной природы;

–синтез соединений, у которых один из остатков дикарбоновой кислоты включен в структуру гетероциклической системы;

–построение конденсированных и мостиковых гетероциклических систем, в которых обе карбоксильные группы являются составной частью гетероцикла.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

451

Базовые структуры с фармакофорами дикарбоксильной природы, использованные для конструирования БАВ

[S, N, O]		[O, N, S]	X = (CH2)n, n = 0−4;
1.
[S, N, O]	X	[O, N, S]	CH=CH (цис, транс)
N		[O, N, S]	N		[O, N, S]
2.
[S, N, O]	X	[O, N, S]	[S, N, O]	X	N
N		[O, N, S]	N		[O, N, S]
3.	X			X	N
[S, N, O]		[O, N, S]	[S, N, O]

Для синтеза БАВ первой группы соединений мы использовали большой арсенал синтетических методов [4–8]. Следует отметить, что зачастую получить несимметричные производные дикарбоновых кислот известными методами не удавалось, или они получались с очень низкими выходами (менее 10–15%) [9–10]. В таких случаях были использованы N-замещенные имиды дикарбоновых кислот, что позволило синтезировать бифункциональные производные дикарбоновых кислот с выходами до 90% [11, 12].

Для последующего конструирования БАВ на основе базовых структур линейного строения был использован комплексный подход, заключающийся в совместном применении методов компьютерного прогнозирования и корреляционного анализа связи биологической активности с физико-химическими параметрами, такими как σ-константы, рК, характеристические частоты ИК спектров, потенциалы полуволны, коэффициенты распределения и т.п. [13–15]. Нами установлено, что сахароснижающий, диуретический и противовоспалительный эффекты возрастают симбатно увеличению кислотности БАВ, антигипоксическое и гипогликемическое действия коррелируют с потенциалами полуволны электрохимического восстановления, а влияние липофильного фактора веществ на проявление биоэффекта имеет в большинстве случаев параболический характер [16, 17].

Обнаруженные закономерности были использованы для интерпретации механизмов биологического действия. В частности, исследование электрохимического восстановления производных дикарбоновых кислот, содержащих тиадиазольный и тиазольный циклы, позволило высказать предположение о механизме их сахароснижающего действия [18].

452	Устные доклады

А. Зависимость логарифмов индексов гипогликемической активности lg Г, противовоспалительной активности lg П и диуретической активности lg Д от констант кислотности (РКа) и логарифмов коэффицинтов распределения в системе октанол–вода (lg Р)

H O

O N

I R S N N

O H O H

II	R	O	H		O	H
		S	N			N
		O		N
				H	O
		O	H		O	H
III	R	S
			N			N
		O	N
			H		O	N N

O

NH2

S O

S NH2 O

Б. Топологические фрагменты-признаки активности

O

NH NH

X X

S

N

S

MeO

Гипоглике-

0.82*

O

H

0.80

N

N

N

0.71−0.88

0.71

H

H

H

мическое

действие

рост числа

O

O

H

0.78

N

0.77

N N

H

H

O O

O

H

O

S

NH

CO2H

OH

S

N

N

0.71

0.70

O

N

Диуре-

H

0.8

0.7

0.88

тическое

действие

O

H

O

H

O

N N

S

N

N OH

N

O

H

H

0.75

0.84

H

0.7

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

453

Противо-	OH		Z Y
			CO2H
воспали-			X
тельное	0.63	0.71	0.65−0.88
действие			X = O, S, NH;

Z, Y = CH, N

ионогенные полярные группы

B. Препараты, разработанные на основе производных дикарбоновых кислот линейной структуры

O

H

O

S

N

NH2

"Глисульфазид" – сахароснижающее

N

действие

O

H

O

O

O

O− Na+

N

"Сукцифенат" – гемостатическое

действие

H

O

O

O

"Пероникс" – дезинфецирующее

HOO

( )n

OOH

действие

На основе результатов наших исследований создана база данных "структура– активность" и проведен отбор топологических фрагментов-признаков различного вида активности, дана их статистическая оценка [19].

Нами было установлено, что:

–высокую гипогликемическую активность проявляют гетерилсодержащие вещества с двумя или тремя гетероатомами, один из которых является серой; проявлению активности способствует и рост числа карбамидных групп в молекуле;

–диуретическая активность производных дикарбоновых кислот определяется природой фармакофора, который имеет в своей структуре кислотные группировки: высокая диуретическая активность свойственна амидным и гидразидным производным, активным "диуретическим" фармакофором является бензотиадиазиновый цикл с окисленным атомом серы;

–противовоспалительную активность обнаруживают соединения, которые содер-

жат в своей структуре ионогенные полярные группы, способные к комплексообразованию.

Выявленные признаки были использованы для направленного поиска БАВ. С помощью компьютерного прогнозирования активности для соединений этой группы была предсказана гемостатическая активность. Выполнив работу в этом направлении, мы обнаружили эффективные гемостатики, один из которых (cукцифенат) предложен в качестве гемостатического препарата [20].

454	Устные доклады

Дескрипторный анализ структуры БАВ, изучение закономерностей связи биологических эффектов и физико-химических свойств позволили определить условия проявления биологического действия в ряду производных дикарбоновых кислот линейной природы. По результатам комплексных исследований выявлен ряд веществ, превосходящих по своей активности препараты сравнения, некоторые из них предложены в качестве оригинальных лекарственных средств.

Вторым направлением синтеза БАВ стало получение соединений, у которых одна карбоксильная группа фрагмента дикарбоновой кислоты включена в структуру гетероциклической системы.

В результате взаимодействия таких о-аминных реагентов как о-фенилендиа- мин, антраниловая кислота и о-аминобензолсульфамид с ангидридами и N-заме- щенными имидами дикарбоновых кислот были получены соответствующие производные бензимидазол-, хиназолон-, бензотиадиазиндиоксидкарбоновых кислот, обладающие различными видами биологического действия [21–24]. Так, производные бензимидазола, проявляя высокую гипотоническую активность, значительно менее токсичны дибазола. Бензотиадиазины проявляют диуретическое действие, превосходящее в эксперименте гипотиазид и диакарб.

Гидразид антраниловой кислоты в аналогичных превращениях образует соответствующие циклические продукты с выраженным противовоспалительным, желчегонным и антивирусным действием. Интересно, что в процессе синтеза этих структур было выявлено образование трициклических соединений, которые проявляют высокую реакционную способность и позволяют получать различные производные, труднодоступные по другим синтетическим схемам.

Среди гетероциклов, получаемых на основе малоновой кислоты, наше внимание привлекли производные кумарина, которые имеют широкое распространение в природе и представляют собой важную группу БАВ. При изучении реакционной способности 3-замещенных 2-иминокумаринов обнаружена их способность к рециклизации под действием нуклеофильных реагентов с образованием как амидразонов кумарин-3-карбоновых кислот, так и 3-гетерилкумаринов с ядрами оксадиазола, триазола, тиадиазола и др. [25–28].

Особый интерес вызывают конденсированные и мостиковые гетероциклы, относящиеся к третьей группе базовых структур. Они были получены трехкомпонентной конденсацией 3-замещенных кумаринов с кетонами и аммиаком. В зависимости от условий реакции образуются либо бензопиранопиридины, либо метанобензоксазоцины.

Наряду с традиционными методами органического синтеза нами были разработаны методы механохимического синтеза БАВ [29, 30]. В сравнении с жидкофазными процессами, механохимический метод имеет ряд преимуществ: исключается использование растворителей на стадии синтеза, сокращается время проведения реакции и, как правило, повышается выход и чистота целевых продуктов. Кроме того, представляется возможность проведения многостадийных процессов без выделения интермедиатов. Данный метод синтеза органических соединений может служить основой для экономичных экологически чистых и малоотходных технологий производства. Нами он положен в основу механохимической технологии получения оригинального гемостатика [31].

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

455

Результаты фармакологического скрининга синтезированных соединений

456	Устные доклады